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DNA 백신

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목차

1. 개요

DNA 백신은 병원체의 항원을 암호화하는 DNA를 체내에 주입하여 면역 반응을 유도하는 기술이다. 1983년 재조합 DNA 백신 개발 전략이 고안되었으며, 2021년 인도에서 코로나19 DNA 백신 ZyCoV-D가 긴급 승인되었다. DNA 백신은 감염 위험이 없고 개발 및 생산이 용이하며, T 세포 반응을 조절할 수 있다는 장점이 있지만, 단백질 기반 항원에만 유용하며 비정형적 처리가 발생할 수 있다는 단점도 있다. 현재까지 사람에게 사용하도록 승인된 DNA 백신은 없으며, 수의학 분야에서 웨스트 나일 바이러스 백신이 승인되었다.

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DNA 백신
개요
플라스미드 DNA 백신
플라스미드 DNA 백신. 플라스미드는 박테리아에서 복제되는 원형 DNA 분자이다.
유형백신
투여 방법근육 주사, 피내 주사, 유전자 총 또는 무침 주사기.
역사
최초 개발1990년대
원리
작동 원리DNA 백신은 DNA를 사용하여 면역 반응을 유도한다.
백신은 특정 병원체의 항원을 코딩하는 플라스미드 DNA로 구성되어 있다.
이 플라스미드는 대상 세포로 전달되어 세포 내에서 항원이 생성되도록 한다.
생성된 항원은 면역 시스템을 활성화하여 세포성 및 체액성 면역 반응을 유도한다.
장점 및 단점
장점생산이 비교적 저렴하고 빠르다.
열에 안정적이며 보관 및 운송이 용이하다.
세포성 면역과 체액성 면역을 모두 유도할 수 있다.
다중 항원을 동시에 전달할 수 있다.
장기간 지속되는 면역 반응을 유도할 수 있다.
단점전통적인 백신에 비해 면역원성이 낮을 수 있다.
특히 대형 동물에서 효능을 높이기 위해 추가적인 전달 방법이나 면역 보조제가 필요할 수 있다.
DNA가 게놈에 삽입될 가능성에 대한 우려가 있지만, 이는 매우 드물다.
투여 경로
투여 경로근육 주사
피내 주사
유전자 총
무침 주사기
적용 분야
연구 분야감염성 질환
암
알레르기
코로나19 DNA 백신
최초 승인인도에서 세계 최초로 코로나19 DNA 백신인 자이코브-디가 승인되었다.
자이더스 카딜라에서 개발한 이 백신은 3회 투여하는 플라스미드 DNA 백신이다.
참고
같이 보기메신저 RNA (mRNA) 백신

2. 역사

기존의 백신은 병원체에서 추출한 특정 항원이나 백신을 접종받은 유기체에서 면역 반응을 자극하는 약독화 바이러스를 포함하고 있다. 반면 DNA 백신은 유전자 백신의 일종으로, 항원 단백질을 만드는 유전 정보(DNA 또는 RNA)를 포함한다. DNA 백신은 병원체의 특정 항원을 암호화하는 DNA를 신체에 주입하여 세포에 흡수시키고, 세포의 정상적인 대사 과정을 통해 해당 단백질을 합성한다. 이 단백질은 외부 물질로 인식되어 면역 체계의 반응을 유발한다.[5][6]

DNA 백신 기술은 에이즈, 인플루엔자 등 감염병, 암, 알레르기, 알츠하이머병 등의 질환에 대해 개발이 진행 중인 차세대 백신이다. 항원 단백질을 코드하는 유전자 형태로 항원을 생체에 접종하는 분자생물학적 기술을 도입한 최첨단 면역법이다.

2016년에는 지카 바이러스에 대한 DNA 백신이 국립보건원에서 임상 시험을 시작했다.[11] HIV 예방을 위한 DNA 백신 임상 시험도 진행 중이다.[12]

하지만 DNA 백신 접종이 효과를 보이는 정확한 기전에 대한 연구는 아직 부족하며, 보다 효과적인 백신 개발 및 부작용 예방을 위해 면역학적, 생리학적 작용 기전의 해명이 시급하다.

2. 1. 초기 연구

1983년, 뉴욕 보건부의 엔조 파올레티와 데니스 파니칼리는 유전자 조작 기술을 이용하여 일반적인 천연두 백신을 다른 질병도 예방할 수 있는 백신으로 전환하는, 재조합 DNA 백신 생산 전략을 고안했다.[7] 이들은 단순 포진 바이러스, B형 간염, 인플루엔자와 같은 다른 바이러스의 유전자를 우두 바이러스 DNA에 삽입했다.[8][9] 1993년, 머크 앤 컴퍼니(Merck & Co.)의 제프리 울머와 동료들은 인플루엔자 항원을 암호화하는 플라스미드 DNA를 쥐에 직접 주사하여, 이후 인플루엔자 바이러스 감염으로부터 쥐를 보호할 수 있음을 증명했다.[10]

2. 2. 코로나19 팬데믹과 DNA 백신

코로나19가 단기간에 급격하게 확산되면서, 연구 기관 및 제약 회사들은 백신 개발을 서둘렀다. 기존의 계란을 사용한 백신 제조 기술은 생산성이 낮고 확실성이 떨어져, 다른 생산 방법 및 기술에 대한 모색이 활발하게 이루어졌다. DNA 백신은 그중 하나로 유망하게 여겨졌다. 2020년 3월, 일본의 안제스는 오사카 대학, 타카라 바이오와 공동으로 DNA 백신 개발을 발표했고, 같은 해 4월에는 미국의 제약 회사 이노비오 제약이 임상 시험을 시작했다고 발표했다.[13]

2021년 8월, 인도 당국은 카딜라 헬스케어가 개발한 ZyCoV-D에 긴급 승인을 부여했다. 이것은 코로나19에 대한 최초의 DNA 백신이다.[13]

3. 작용 기전

DNA 백신은 항원 단백질을 암호화하는 유전자를 생체에 접종하는 분자생물학적 기술을 이용한 최첨단 면역 방법이다. 이 백신은 에이즈, 인플루엔자 등 감염병, 암, 알레르기, 알츠하이머병과 같은 다양한 질환에 대해 개발이 진행 중이다.

DNA 백신은 체내에서 항원 단백질을 생성하여 면역 반응을 유도한다. DNA의 우회전 이중 나선 구조(B-DNA)는 세포 내에서 Tank-Binding Kinase 1(TBK1)이라는 효소를 통해 자연 면역계를 활성화시켜 백신의 내인성 보조제로 작용하며, 이 자연 면역계 활성화 신호는 DNA 백신의 효과 발현에 필수적이다.

플라스미드가 형질전환된 세포 핵에 삽입되면, 외래 항원의 펩타이드 서열을 암호화한다. 세포 표면에는 조직 적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 및 클래스 II 분자와 함께 외래 항원이 표시된다. 그런 다음 항원 제시 세포는 림프절로 이동하여 T 세포에 항원 펩타이드와 보조 자극 분자를 제시하여 면역 반응을 시작한다.[26]

3. 1. 플라스미드 벡터 설계

DNA 백신은 고발현 벡터를 사용할 때 최상의 면역 반응을 유도한다. 이러한 벡터는 생체 내에서 관심 유전자(또는 상보적 DNA)의 전사와 번역을 유도하기 위해 강력한 바이러스 프로모터로 구성된 플라스미드이다.[18] 인트론 A를 포함하여 mRNA 안정성을 개선하고 단백질 발현을 높일 수도 있다.[19] 플라스미드는 또한 소 성장 호르몬 또는 토끼 베타-글로불린 폴리아데닐화 서열과 같은 강력한 폴리아데닐화/전사 종결 신호를 포함한다.[5][6][20]

플라스미드는 약 200 K염기쌍까지의 비교적 작은 유전 코드를 전달하는 "운반체"이므로 단백질 발현을 최대화하기 위해 벡터 설계를 최적화하는 것이 필수적이다.[21] 단백질 발현을 향상시키는 한 가지 방법은 진핵생물 세포에 대한 병원성 mRNA의 코돈 사용을 최적화하는 것이다. 병원체는 종종 표적 종과 다른 AT 함량을 가지므로, 표적 종에서 더 일반적으로 사용되는 코돈을 반영하도록 면역원의 유전자 서열을 변경하면 발현을 향상시킬 수 있다.[22]

프로모터의 선택 또한 중요하다. SV40 프로모터는 연구에서 Rous 육종 바이러스 (RSV) 프로모터에 의해 구동되는 벡터가 훨씬 더 높은 발현 속도를 보인다는 것을 보여줄 때까지 일반적으로 사용되었다.[5] 최근에는 거대 세포 바이러스 (CMV) 즉시 초기 프로모터와 레트로 바이러스 시스 작용 전사 요소를 사용하여 모델 시스템에서 발현과 면역원성이 더욱 증가했다.[23] 발현 속도를 개선하기 위한 추가 수정에는 강화 서열, 합성 인트론, 아데노바이러스 삼중 리더 (TPL) 서열 삽입, 폴리아데닐화 및 전사 종결 서열 수정 등이 있다.[5]

구조적 불안정 현상은 플라스미드 제조, DNA 백신 접종 및 유전자 치료에 특히 중요하다.[24] 플라스미드 백본과 관련된 부속 영역은 광범위한 구조적 불안정 현상에 관여할 수 있다. 따라서 비코딩 백본 서열을 줄이거나 완전히 제거하면 이러한 이벤트가 발생할 가능성이 현저히 감소하고 결과적으로 전체 플라스미드의 재조합 가능성이 감소할 것이다.[25]

3. 2. 플라스미드의 세포 내 작용

플라스미드가 형질전환된 세포 핵에 삽입되면, 외래 항원의 펩타이드 서열을 암호화한다. 세포 표면에는 조직 적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 및 클래스 II 분자와 함께 외래 항원이 표시된다. 그런 다음 항원 제시 세포는 림프절로 이동하여 T 세포에 항원 펩타이드와 보조 자극 분자를 제시하여 면역 반응을 시작한다.[26]

3. 3. 백신 삽입 유전자 설계

면역원은 항체 또는 세포독성 T 세포 반응을 개선하기 위해 다양한 세포 구획을 표적화할 수 있다. 분비되거나 세포막에 결합된 항원은 세포질 항원보다 항체 반응을 유도하는 데 더 효과적이며, 세포독성 T 세포 반응은 항원을 세포질 분해 및 후속 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 I 경로로 표적화하여 개선할 수 있다.[6] 이는 일반적으로 N-말단 유비퀴틴 신호를 추가하여 달성된다.[27][28][29]

단백질의 구조 또한 항체 반응에 영향을 미칠 수 있다. "정렬된" 구조 (예: 바이러스 입자)는 정렬되지 않은 구조보다 더 효과적이다.[30] 서로 다른 병원체에서 유래한 미니유전자(또는 MHC 클래스 I 에피토프)의 문자열은 일부 병원체에 대한 세포독성 T 세포 반응을 유발하며, TH 에피토프가 포함된 경우 특히 그렇다.[6]

3. 4. 면역 자극 CpG 모티프

플라스미드 DNA 자체는 면역계에 대한 보조제 효과를 나타내는 것으로 보인다.[5][6] 세균 유래 DNA는 선천 면역 방어 기전을 유발하고, 수지상 세포의 활성화 및 TH1 사이토카인의 생성을 유도할 수 있다.[45][70] 이는 면역 자극 효과가 있는 특정 CpG 이중 핵산 염기 서열을 인식하기 때문이다.[66][71] CpG 자극 서열(CpG-S)은 진핵생물보다 세균 유래 DNA에서 20배 더 자주 나타나는데, 이는 진핵생물이 "CpG 억제"를 나타내기 때문이다. 즉, CpG 이중 핵산 염기쌍이 예상보다 훨씬 적게 나타난다. 또한, CpG-S 서열은 저메틸화되어 있는데, 이는 세균 DNA에서 자주 나타나는 반면, 진핵생물에서 나타나는 CpG 모티프는 시토신 뉴클레오티드에서 메틸화된다. 반대로, 면역 반응 활성을 억제하는 뉴클레오티드 서열(CpG 중화, 또는 CpG-N)은 진핵생물 게놈에서 과도하게 나타난다.[72] 최적의 면역 자극 서열은 두 개의 5’ 퓨린과 두 개의 3’ 피리미딘에 의해 양쪽에 위치한 비메틸화된 CpG 이중 핵산 염기이다.[66][70] 또한, 이 면역 자극 6량체 외부의 플랭킹 영역은 표적 세포로의 결합 및 흡수를 보장하기 위해 구아닌이 풍부해야 한다.

선천 면역계는 적응 면역계와 협력하여 DNA로 암호화된 단백질에 대한 반응을 일으킨다. CpG-S 서열은 다클론 B 세포 활성화를 유도하고 사이토카인 발현 및 분비를 상향 조절한다.[73] 자극된 대식세포는 IL-12, IL-18, TNF-α, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ를 분비하는 반면, 자극된 B 세포는 IL-6와 일부 IL-12를 분비한다.[21][73][74]

DNA 백신의 플라스미드 백본에서 CpG-S 및 CpG-N 서열을 조작하면 암호화된 항원에 대한 면역 반응의 성공을 보장하고 면역 반응을 TH1 표현형으로 유도할 수 있다. 이는 병원체가 보호를 위해 TH 반응을 필요로 하는 경우 유용하다. CpG-S 서열은 DNA 및 재조합 단백질 백신의 외부 보조제로도 다양하게 사용되어 왔다. 저메틸화된 CpG 모티프를 가진 다른 유기체는 다클론 B 세포 증식을 자극하는 것으로 나타났다.[75] 이 기전은 단순한 메틸화보다 더 복잡할 수 있다. 저메틸화된 마우스 DNA는 면역 반응을 일으키는 것으로 밝혀지지 않았다.

면역 자극 CpG 서열에 대한 대부분의 증거는 마우스 연구에서 얻은 것이다. 이 데이터를 다른 종에 적용하려면 주의가 필요하다. 개별 종은 다른 플랭킹 서열이 필요할 수 있으며, 청소 수용체의 결합 특이성이 종마다 다르기 때문이다. 또한, 반추 동물과 같은 종은 위장관 부하가 크기 때문에 면역 자극 서열에 둔감할 수 있다.

4. 전달 방법

DNA 백신은 여러 가지 방법으로 동물 조직에 주입되어 왔다. 1999년에 가장 널리 사용된 두 가지 방법은 표준 주사기를 사용하여 생리 식염수에 DNA를 주입하거나, 유전자 총을 이용하는 것이었다.[31] 이후 여러 다른 기술들이 개발되었다.

DNA 백신은 점막 표면에 전달할 수도 있다. 예를 들어 에어로졸을 이용해 코 점막, 폐 점막에 DNA를 주입하거나,[21] 눈[33]과 질 점막[21]에 플라스미드 DNA (pDNA)를 국소적으로 투여할 수 있다. 또한 양이온성 리포솜-DNA 제제,[6] 생분해성 미세구체,[34][21] 약독화된 살모넬라(Salmonella),[35] 시겔라(Shigella) 또는 리스테리아(Listeria) 벡터를 이용해 구강 투여를 통한 장 점막 전달,[36] 재조합 아데노바이러스 벡터를 사용한 방법[21]도 있다.

세균 세포와 합성 고분자로 구성된 하이브리드 운반체도 DNA 백신 전달에 사용된다. 대장균 내핵과 폴리(베타-아미노 에스테르) 외피는 항원 제시 세포 유전자 전달과 관련된 장벽, 즉 세포 흡수 및 내부화, 식세포 탈출, 세포 내 화물 농도를 해결함으로써 효율성을 높인다.[37][38] 쥐를 대상으로 한 시험에서 하이브리드 벡터가 면역 반응을 유도하는 것으로 나타났다.[37][38]

발현 라이브러리 면역화(ELI)는 병원체의 모든 유전자를 한 번에 전달하는 방법으로, 약독화 또는 배양이 어려운 병원체에 유용할 수 있다.[5] ELI는 보호 반응을 유도하는 유전자를 식별하는 데 사용될 수 있으며, 생쥐 폐 병원체인 ''마이코플라스마 폐렴균''으로 시험되었다. 부분 발현 라이브러리도 이후의 공격으로부터 보호를 유도할 수 있었다.[39]

4. 1. 생리 식염수 주사

생리 식염수 주사는 일반적으골격근의 근육 내(IM) 또는 진피 내(ID)로 실시하여 DNA를 세포 외 공간으로 전달한다. 이는 전기 천공법,[32] 부피바카인과 같은 근독소로 근섬유를 일시적으로 손상시키거나, 생리 식염수 또는 수크로스의 고장성 용액을 사용하여 효율을 높일 수 있다.[5] 이 방법에 대한 면역 반응은 주사기 유형,[16] 바늘 정렬, 주사 속도, 주사량, 근육 유형, 수령자의 연령, 성별 및 생리적 상태를 포함한 요인의 영향을 받을 수 있다.[5]

4. 2. 유전자 총

유전자총 전달은 압축된 헬륨을 추진제로 사용하여 금 또는 텅스텐 미세 입자에 흡착된 플라스미드 DNA (pDNA)를 표적 세포로 탄도적으로 가속화한다.[5][21]

플라스미드 DNA 전달 방법 - 유전자 총 요약
전달 방법DNA 제형표적 조직DNA 양
유전자 총DNA 코팅 금 입자(복부 피부); 질 점막; 수술적으로 노출된 근육 및 기타 장기소량 (16 ng)



DNA 백신 전달 방법 - 유전자총 장단점
장점단점


4. 3. 점막 표면 전달

에어로졸을 이용해 점막 표면, 예를 들어 코 점막과 폐 점막에 노출된 나체 DNA를 주입하거나,[21] 눈[33]과 질 점막[21]에 pDNA를 국소적으로 투여할 수 있다. 또한 양이온성 리포솜-DNA 제제,[6] 생분해성 미세구체,[34][21] 약독화된 ''살모넬라''(Salmonella),[35] ''시겔라''(Shigella) 또는 ''리스테리아''(Listeria) 벡터를 사용하여 구강 투여를 통한 장 점막 전달,[36] 그리고 재조합 아데노바이러스 벡터를 사용한 방법[21]도 있다.

4. 4. 고분자 운반체

세균 세포와 합성 고분자로 구성된 하이브리드 운반체는 DNA 백신 전달에 사용되어 왔다. 대장균 내핵과 폴리(베타-아미노 에스테르) 외피는 항원 제시 세포 유전자 전달과 관련된 장벽, 즉 세포 흡수 및 내부화, 식세포 탈출, 세포 내 화물 농도를 해결함으로써 효율성을 높이기 위해 시너지 효과를 낸다.[37][38] 쥐를 대상으로 시험한 결과, 하이브리드 벡터가 면역 반응을 유도하는 것으로 나타났다.[37][38]

4. 5. ELI 면역

발현 라이브러리 면역화(ELI)는 병원체의 잠재적 모든 유전자를 한 번에 전달하는 방법으로, 약독화 또는 배양이 어려운 병원체에 유용할 수 있다.[5] ELI는 보호 반응을 유도하는 유전자를 식별하는 데 사용될 수 있으며, 비교적 작은 게놈을 가진 생쥐 폐 병원체인 ''마이코플라스마 폐렴균''으로 시험되었다. 부분 발현 라이브러리조차도 이후의 공격으로부터 보호를 유도할 수 있었다.[39]

5. 면역 반응

DNA 백신은 에이즈, 인플루엔자 등 감염병, 암, 알레르기, 알츠하이머병 등의 질환에 대해 개발이 진행 중인 차세대 백신이다. 이 백신은 항원 단백질을 코드하는 유전자 형태로 항원을 생체에 접종하는 분자생물학적 기술을 도입한 최첨단 면역법이다.[5][42] DNA 백신은 다양한 면역 반응을 유도하며, 이를 조절하여 특정 질병에 대한 효과적인 방어 기전을 구축할 수 있다.

DNA 백신은 T 세포 도움 반응, 세포독성 T 세포(CTL) 반응, 체액성 (항체) 반응 등 다양한 면역 반응을 유도한다. 이러한 반응은 항원의 유형과 위치, 투여 횟수 및 방법 등에 따라 달라진다.[52]

DNA 백신으로 유도된 항체는 재조합 단백질 백신으로 유도된 항체보다 네이티브 에피토프에 더 큰 친화성을 보인다. 또한, DNA 백신은 한 번 접종으로 항체를 유도할 수 있으며, 면역 반응의 TH 프로파일(항체 아이소타입)을 편향시키는 데 사용될 수 있다.[52]

DNA의 B형 이중 나선 구조는 세포 내에서 TBK1 효소를 통해 자연 면역계를 활성화하여 백신의 내인성 보조제로 작용한다. 이는 DNA 백신의 효과 발현에 필수적이다.

DNA 면역, 단백질 접종 및 바이러스 감염에 의해 유발된 T 의존성 항체 반응 비교
 DNA 백신재조합 단백질자연 감염
유도 항원 양ngμg? (ng-μg)
항원 제시 기간여러 주1주 미만여러 주
항체 반응 속도느린 증가빠른 증가빠른 증가
높은 친화력 IgG 획득 및 항원 분비 세포의 골수 이동을 위한 접종 횟수한 번두 번한 번
Ab 아이소타입(마우스 모델)C 의존적 또는 C 비의존적C' 의존적C' 비의존적


5. 1. 헬퍼 T 세포 반응

DNA 백신은 림프구 증식 및 다양한 사이토카인 프로파일 생성을 포함하는 T 세포 도움 반응을 유발한다.[5][42] 전달 방식, 발현되는 면역원 유형, 그리고 다양한 림프 조직 구획 표적화에 따라 TH1 또는 TH2 반응으로 편향될 수 있다.[5][42]

일반적으로 생리 식염수를 이용한 주사(근육 내 또는 피내)는 TH1 반응을 유도하는 경향이 있는 반면, 유전자 총을 이용한 전달은 TH2 반응을 유발한다.[41][42] 이는 세포 내 및 형질막 결합 항원에 해당하지만, 분비 항원의 경우 전달 방법에 관계없이 TH2 반응을 유발한다.[43]

일반적으로 유도된 T 세포 도움의 유형은 시간이 지나도 안정적이며, 초기 반응과 반대 유형의 반응을 유발하는 추가적인 면역화 후에도 변하지 않는다.[41][42] 그러나 Mor 외.(1995)는 마우스 말라리아 기생충 ''Plasmodium yoelii''(PyCSP)의 환원포자 단백질을 암호화하는 pDNA로 마우스를 면역화하고 부스터 투여한 결과, 초기 TH2 반응이 부스터 투여 후 TH1 반응으로 변경되었다는 것을 발견했다.[18]

DNA 백신이 작동하는 방식, 항원이 발현되는 형태, 그리고 T 세포 보조의 서로 다른 프로파일에 대한 이해는 아직 부족하다. 근육 내 주사(IM)에 사용되는 비교적 많은 양의 DNA가 TH1 반응을 유도하는 데 기여한다고 생각되었으나, 증거에 따르면 TH 유형에 대한 용량 관련 차이는 없다.[41] 유발되는 T 세포 보조 유형은 항원 제시 세포의 분화 상태에 의해 결정된다. 수지상 세포는 IL-12 (TH1 세포 발달을 지원) 또는 IL-4 (TH2 반응 지원)를 분비하도록 분화될 수 있다.[44] 바늘로 주사된 pDNA는 수지상 세포로 세포내이입되어 TH1 사이토카인 (IL-12) 생성을 위해 분화하도록 자극하는 반면,[45] 유전자총은 DNA를 세포에 직접 투입하여 TH1 자극을 우회한다.

T 세포 보조 기능의 분극화는 알레르기 반응과 자가면역 질환에 영향을 미치는 데 유용하다. 자가면역 질환의 경우, 목표는 자기 파괴적인 TH1 반응(관련된 세포독성 T 세포 활성 포함)을 비파괴적인 TH2 반응으로 전환하는 것이다. 이는 전임상 모델 생물에서 원하는 유형의 반응을 위한 질병 전 단계 프라이밍에 성공적으로 적용되었으며,[6] 이미 확립된 질병에 대한 반응을 전환하는 데 어느 정도 성공적이다.[46]

5. 2. 세포독성 T 세포 반응

DNA 백신은 생백신과 관련된 위험 없이 세포독성 T 세포(CTL)를 유도할 수 있다는 장점이 있다.[47] CTL은 MHC 클래스 I 분자와 결합된 작은 펩타이드를 인식하며,[48] 이러한 펩타이드는 세포질 단백질에서 유래하여 소포체(ER) 내에서 생성된 MHC 클래스 I 분자에 전달된다.[48] 따라서 항원을 세포질 분해 및 MHC 클래스 I 경로로 표적화하면 CTL 반응을 향상시킬 수 있다.

예를 들어, 유전자 산물을 ER로 직접 표적화하거나(N-말단에 ER 삽입 신호 서열 추가),[48] 유비퀴틴 신호 펩타이드를 추가하거나 다른 신호 서열을 변형하여 항원이 세포 내에서 분해되도록 유도하면(MHC 클래스 I 경로 진입) CTL 반응을 증가시킬 수 있다.[28]

또한, B7-1 또는 B7-2와 같은 보조 자극 분자를 함께 투여하거나,[47][49] GM-CSF를 함께 투여하면 CTL 반응을 더욱 향상시킬 수 있다.[50] 보조 자극 분자인 IL-12 및 TCA3를 암호화하는 플라스미드를 함께 투여하면 HIV-1 및 인플루엔자 뉴클레오프로테인 항원에 대한 CTL 활성이 증가하는 것으로 나타났다.[49][51]

5. 3. 체액성 (항체) 반응

DNA 백신에 의해 유도되는 항체 반응은 여러 변수의 영향을 받는다. 항원의 유형과 위치(세포 내 또는 분비), 투여 횟수, 빈도, 면역 용량, 항원 전달 부위 및 방법 등이 이에 해당한다.[52]

단일 DNA 주사 후 체액성 면역 반응은 재조합 단백질을 한 번 주사한 경우보다 훨씬 오래 지속될 수 있다. B형 간염 바이러스(HBV) 외피 단백질(HBsAg)에 대한 항체 반응은 추가 접종 없이 최대 74주 동안 지속되었으며, 유전자총 전달 후 생쥐에서 인플루엔자 혈구 응집소에 대한 평생 보호 반응 유지가 입증되었다.[52] 항체 분비 세포(ASC)는 장기적인 항체 생산을 위해 골수와 비장으로 이동하며, 일반적으로 1년 후에 그곳에 국소화된다.[52]

DNA로 유도된 항체 반응은 자연 감염이나 재조합 단백질 면역이 발생할 때보다 훨씬 느리게 증가한다. 생쥐에서 최고 역가에 도달하는 데 최대 12주가 걸릴 수 있지만, 추가 접종을 통해 이 간격을 줄일 수 있다. 이러한 반응은 여러 주에 걸쳐 발현되는 항원의 낮은 수준으로 인해 발생한다.[53] HBV 소형 및 중간 외피 단백질을 발현하는 DNA 백신은 만성 간염 환자에게 주사되었는데, 이 백신은 특정 인터페론 감마 세포 생성을 유발했다. 또한 중간 외피 단백질 항원에 대한 특정 T 세포가 생성되었다. 그러나 환자의 면역 반응은 HBV 감염을 제어할 만큼 강력하지는 않았다.[53]

DNA 면역, 단백질 접종 및 바이러스 감염에 의해 유발된 T 의존성 항체 반응 비교
 DNA 백신재조합 단백질자연 감염
유도 항원 양ngμg? (ng-μg)
항원 제시 기간여러 주1주 미만여러 주
항체 반응의 속도느린 증가빠른 증가빠른 증가
높은 친화력 IgG 획득 및 항원 분비 세포의 골수 이동을 위한 접종 횟수한 번두 번한 번
Ab 아이소타입(마우스 모델)C 의존적 또는 C 비의존적C' 의존적C' 비의존적



DNA 백신 접종으로 유발된 특정 항체의 역가는 재조합 단백질 백신 접종 후 얻은 역가보다 낮다. 그러나 DNA 면역으로 유도된 항체는 재조합 단백질로 유도된 항체보다 네이티브 에피토프에 더 큰 친화성을 보인다. 즉, DNA 면역은 질적으로 우수한 반응을 유도한다. DNA 백신으로 한 번 접종하면 항체를 유도할 수 있지만, 재조합 단백질 백신 접종은 일반적으로 추가 접종이 필요하다. DNA 면역은 면역 반응의 TH 프로파일, 즉 항체 아이소타입을 편향시키는 데 사용할 수 있으며, 이는 자연 감염이나 재조합 단백질 면역으로는 불가능하다.

6. 장점 및 단점

DNA 백신은 기존 백신에 비해 여러 장점을 가지지만, 몇 가지 단점과 극복해야 할 과제도 존재한다.

DNA 백신은 항원 단백질을 암호화하는 유전자를 생체에 접종하는 분자생물학적 기술을 사용한다. 그러나 DNA 백신 접종이 효과적인 이유에 대한 면역학적, 생리학적 작용 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 따라서 더 효과적인 백신 개발과 부작용 예방을 위해 작용 기전 해명이 시급하다.[85]

DNA 백신의 제조 과정에서는 유전자 재조합 기술이 사용되므로 규제 대상이 된다. 그러나 DNA 백신의 보관, 운반, 동물 접종은 규제 대상이 아니다.[85]

일본에서는 안제스(Anges)가 나스닥 상장 기업인 바이칼에 출자하여 2016년부터 DNA 백신 공동 개발을 진행하고 있다.

6. 1. 장점

DNA 백신은 다음과 같은 장점을 가진다.[6]

  • 감염 위험이 없다.[6]
  • MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II 분자에 의한 항원 제시가 가능하다.[6]
  • T 세포 반응을 제1형 또는 제2형으로 편향시킬 수 있다.[6]
  • 관심 항원에 초점을 맞춘 면역 반응을 유도한다.
  • 개발 및 생산이 용이하다.[6]
  • 보관 및 운송이 안정적이다.
  • 비용 효율적이다.
  • 펩타이드 합성, 재조합 단백질의 발현 및 정제, 독성 보조제의 사용이 불필요하다.[16]
  • 면역원성이 장기적으로 지속된다.[5]
  • ''생체 내'' 발현은 단백질이 정상적인 진핵 세포 구조와 더욱 유사하게 되도록 보장하며, 이에 따른 번역 후 변형을 수반한다.[5]

6. 2. 단점

DNA 백신은 단백질 면역원으로 제한되어 세균 다당류와 같은 비단백질 기반 항원에는 유용하지 않다.[6] 세균 및 기생충 단백질의 비정형적 처리 가능성도 있다.[17] 플라스미드 DNA 나노입자를 비강 스프레이 방식으로 투여할 때 뇌 세포와 같은 비표적 세포를 형질감염시킬 가능성도 제기된다.[17]

7. 응용 분야

DNA 백신 기술은 에이즈, 인플루엔자 등의 감염병, 암, 알레르기, 알츠하이머병과 같은 다양한 질병을 예방하고 치료하는데 활용될 가능성이 있다. 현재 미국에서는 사람에게 사용하도록 승인된 DNA 백신은 없다. 이 기술이 사람에게서 효과가 있는지는 아직 입증되지 않았다.[14]

말을 웨스트 나일 바이러스로부터 보호하기 위한 동물용 DNA 백신은 승인되었다.[14] 또 다른 웨스트 나일 바이러스 백신은 미국울새에게 성공적으로 시험되었다.[15] DNA 면역법은 해독 혈청 개발 수단으로도 연구되고 있다.[1]

하지만 DNA 백신 접종이 왜 효과가 있는지에 대한 명확한 기전은 아직 밝혀지지 않았으며, 더 효과적인 백신 개발과 부작용 예방을 위해 면역학적, 생리학적 작용 기전에 대한 연구가 필요하다.

7. 1. 감염병

DNA 면역법은 에이즈, 인플루엔자 등 감염병에 대한 차세대 백신으로 개발이 진행 중이다.[1] 웨스트 나일 바이러스로부터 말을 보호하기 위한 수의 DNA 백신이 승인되었다.[14] 미국울새를 대상으로 한 웨스트 나일 바이러스 백신도 성공적으로 시험되었다.[15]

코로나19는 단기간에 급격하게 감염이 확산되었기 때문에 연구 기관 및 제약 회사에 의해 백신 개발이 빠르게 진행되었다. 기존의 계란을 사용한 백신 제조 기술은 생산성이 낮고 확실성이 없다는 이유로 다른 생산 방법 및 기술에 대한 모색이 활발하게 이루어졌다. DNA 백신은 그중 하나로 유망하게 여겨졌으며, 2020년 3월에는 일본의 안제스가 오사카 대학, 타카라 바이오와 공동으로 DNA 백신 개발을 발표했고, 같은 해 4월에는 미국의 제약 회사 이노비오 파마슈티컬스가 임상 시험을 시작했다고 발표했다.

7. 2. 암

DNA 백신은 암세포 특이 항원을 표적으로 하여 면역 반응을 유도함으로써 암 치료에 활용될 수 있다. DNA 백신은 항원 단백질을 코드하는 유전자 형태로 항원을 생체에 접종하는 분자생물학적 기술을 도입한 최첨단 면역법이다.

7. 3. 알레르기 및 자가면역 질환

DNA 면역법은 면역 반응을 조절하여 알레르기 및 자가면역 질환 치료에 기여할 수 있다. DNA 백신 기술은 항원 단백질을 코드하는 유전자 형태로 항원을 생체에 접종하는 분자생물학적 기술을 도입한 최첨단 면역법으로, 에이즈, 인플루엔자 등 감염병, 암, 알레르기, 알츠하이머병 등의 질환에 대해 개발이 진행 중이다.[1]

7. 4. 기타 질환

DNA 백신 기술은 항원 단백질을 코드하는 유전자 형태로 항원을 생체에 접종하는 분자생물학적 기술을 도입한 최첨단 면역법으로, 에이즈, 인플루엔자 등 감염병, 암, 알레르기, 알츠하이머병 등의 질환에 대해 개발이 진행 중인 차세대 백신이다.[2]

8. 한국의 DNA 백신 개발 현황 및 전망

요약에 따르면, 한국의 DNA 백신 개발 현황 및 전망에 대해 작성해야 하지만, 주어진 원문 소스에는 한국의 구체적인 개발 현황에 대한 정보가 부족하고, 주로 일본과 미국의 개발 현황을 다루고 있습니다. 따라서 주어진 요약과 원본 소스를 최대한 활용하되, 섹션 제목에 부합하도록 내용을 구성하면 다음과 같습니다.

코로나19 팬데믹으로 인해 전 세계적으로 백신 개발이 시급한 과제가 되었고, 대한민국도 예외는 아니었다. 기존의 백신 제조 방식보다 생산성이 높고 유망한 대안으로 DNA 백신이 주목받았다.

8. 1. 개발 현황

코로나19는 단기간에 급격하게 감염이 확산되었기 때문에 연구 기관 및 제약 회사에 의해 백신 개발이 조속히 진행되었다. 그러나 기존의 계란을 사용한 백신 제조 기술은 생산성이 낮고 확실성이 없다는 이유로 다른 생산 방법 및 기술에 대한 모색이 활발하게 이루어졌다. DNA 백신은 그중 하나로 유망하게 여겨졌으며, 2020년 3월에는 일본의 안제스가 오사카 대학, 타카라 바이오와 공동으로 DNA 백신 개발을 발표했고, 같은 해 4월에는 미국의 제약 회사 이노비오 파마슈티컬스가 임상 시험을 시작했다고 발표했다.[85]

안제스는 나스닥 상장 기업인 바이칼에 출자하여 2016년부터 공동으로 DNA 백신 개발을 진행하고 있다.[85]

8. 2. 전망

DNA 백신은 유전자 재조합 기술을 사용하므로 제조 과정에서 규제 대상이 된다.[85] 그러나 보관, 운반, 동물 접종 등은 규제 대상이 아니다.[85]

참조

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