종양바이러스

3. 종양 유발 메커니즘

종양바이러스는 다양한 형태로 존재하며, 암을 유발하는 방식은 크게 직접적인 방식과 간접적인 방식으로 나눌 수 있다.^[11]

직접적인 방식은 바이러스가 숙주 세포에 암 유전자를 삽입하거나, 숙주 세포 내에 이미 존재하는 원종양유전자를 강화하는 것이다.^[11] 예를 들어, vFLIP와 vCyclin은 숙주의 mir17-92 클러스터를 유도하여 TGF-β 신호 전달 경로를 간접적으로 방해한다.^[12] 이 경우 모든 종양 세포에는 적어도 하나의 바이러스 사본이 존재하며, 암을 유발하는 단백질이나 RNA를 발현한다. 이러한 종양에서는 외래 바이러스 항원이 발현되기 때문에, AIDS나 장기 이식 환자와 같이 면역력이 저하된 사람에게서 암 발생 위험이 더 높다.

4. DNA 종양 바이러스

DNA 종양바이러스는 일반적으로 두 가지 종양 억제 단백질, 즉 p53와 망막모세포종 단백질(Rb)을 손상시킨다. 바이러스가 DNA를 복제할 때 p53이 감염된 세포에서 세포 주기 정지 또는 세포 사멸을 유발할 수 있기 때문에, 바이러스가 p53을 비활성화하는 것은 진화적으로 유리하다.^[13] Rb 단백질은 중요한 세포 주기 체크포인트를 포함하여 여러 필수 세포 기능을 조절하므로, 바이러스는 규칙적인 세포 기능을 방해하기 위해 Rb 단백질을 표적으로 삼는다.^[14]

아데노바이러스, 원숭이 바이러스 40(SV40), 인간 유두종 바이러스(HPV)는 광범위하게 연구된 세 가지 DNA 종양바이러스이다. 아데노바이러스는 설치류 모델에서 종양을 유발할 수 있지만, 인간에게는 암을 유발하지 않는다. SV40은 폴리오마바이러스의 일종으로 설치류 모델에서는 종양을 유발할 수 있지만, 인간에게는 종양을 유발하지 않는다. HPV는 자궁경부암 및 두경부암을 포함한 다른 암을 유발하는 것으로 나타났다. 이 세 가지 바이러스는 DNA 종양바이러스의 전형을 형성하며, 작용 기전이 유사하다.

DNA 종양 바이러스는 p53 및 Rb를 비활성화하여 세포를 변형시킨다.

• '''IARC 발암성 위험 평가'''에 따른 DNA 종양 바이러스

그 외에, B형 간염 바이러스(HBV)는 간세포암,^[36] 엡스타인-바 바이러스(EBV 또는 HHV-4)는 4가지 유형의 암, 인간 거대세포바이러스(CMV 또는 HHV-5)는 점액표피양 암종 및 기타 악성 종양,^[34] 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스(KSHV 또는 HHV-8)는 카포시 육종,^[35] 메르켈 세포 폴리오마바이러스는 메르켈 세포 암종의 발달과 관련이 있다.

4. 1. 바이러스 DNA 통합

4. 2. G1/S 검문소

4. 3. p53 비활성화

4. 4. Rb 비활성화

4. 5. 변이

5. RNA 종양 바이러스

1960년대에는 RNA 바이러스의 복제 과정이 다른 단일 가닥 RNA와 유사하다고 여겨졌다. 단일 가닥 RNA 복제는 RNA 의존적 RNA 합성을 포함하며, 이는 바이러스 코딩 효소가 부분적인 이중 가닥 RNA를 생성한다는 의미였다. 그러나 레트로바이러스 세포에서 이중 가닥 RNA가 발견되지 않으면서 이러한 믿음은 틀린 것으로 밝혀졌다. 1964년 하워드 테민은 프로바이러스 가설을 제안했지만, 곧 레트로바이러스 유전자 내에서 역전사가 발견되었다.

모든 종양 바이러스가 DNA 바이러스인 것은 아니다. C형 간염 바이러스와 인간 T 림프구 친화 바이러스(HTLV-1) 및 루스 육종 바이러스(RSV)와 같은 특정 레트로바이러스를 포함한 일부 RNA 바이러스도 종양을 유발할 수 있다. 레트로바이러스는 ''gag'', ''pol'', ''env''의 세 가지 주요 코딩 도메인을 가지며, 이를 통해 바이러스 입자를 구성하고, 역전사 및 통합 효소 정보를 저장하며, 외피 단백질을 생성한다.

5. 1. 바이러스의 특징

5. 2. 레트로바이러스의 숙주 세포 진입

6. 종양 바이러스의 분류

종양바이러스는 DNA 바이러스와 RNA 바이러스로 나눌 수 있다. 아데노바이러스와 같은 DNA 바이러스나, C형 간염 바이러스와 같은 RNA 바이러스가 암을 유발할 수 있다.

엡스타인-바 바이러스나 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV)같은 경우는 숙주 세포의 DNA와 떨어져서 원형 에피솜이나 플라스미드의 형태로 복제할 때 종양을 일으킨다. 폴리오마바이러스나 유두종바이러스같은 경우는 우연히 바이러스의 유전자가 숙주 세포의 유전체에 삽입된 경우에 암을 발생한다.^[78]

종양바이러스에 있는 암유전자가 숙주세포로 삽입되거나, 숙주세포의 원종양유전자 활성을 증가시킬 때 종양이 발생한다.^[80] C형 간염 바이러스에 의해 발생하는 간암처럼 간접적인 방식으로 수십년에 걸쳐 만성 염증을 일으켜 암을 유발하기도 한다.^[81] 후천면역결핍증후군 등 면역력이 저하된 경우 종양바이러스에 의해 암이 발생할 확률이 높아진다.^[79]

로베르트 코흐의 코흐의 가설은 바이러스성 질환에는 적용하기 어렵다. 브래드포드 힐 기준과 같은 다른 척도는 암 바이러스학에 더 관련이 있지만 인과 관계를 결정하는 데에도 몇 가지 제한이 있다.^[9][10]

IARC 발암성 위험 평가에 따르면, 발암성이 있거나(Type 1), 발암 가능성이 있거나(Type 2A), 발암성이 의심되는(Type 2B) 바이러스는 다음과 같다.

6. 1. DNA 바이러스

• 아데노바이러스: 설치류 모델에서 종양을 유발할 수 있지만, 인간에게는 암을 유발하지 않는다.
• 원숭이 바이러스 40(SV40): 폴리오마바이러스의 일종으로, 설치류 모델에서는 종양을 유발할 수 있지만, 인간에게는 종양을 유발하지 않는다.^[16]
• B형 간염 바이러스(HBV): 간세포암과 관련이 있다.^[36]
• 엡스타인-바 바이러스(EBV 또는 HHV-4): 4가지 유형의 암과 관련이 있다.
• 인간 거대세포바이러스(CMV 또는 HHV-5): 점액표피양 암종 및 기타 악성 종양과 관련이 있을 수 있다.^[34]
• 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스(KSHV 또는 HHV-8): 피부암의 일종인 카포시 육종과 관련이 있다.^[35]
• 메르켈 세포 폴리오마바이러스: 폴리오마 바이러스 —는 메르켈 세포 암종의 발달과 관련이 있다.

6. 1. 1. 인간 유두종바이러스 (HPV)

6. 2. RNA 바이러스

6. 3. 개요 표

2002년 전 세계적으로 바이러스에 기인한 새로운 암 발생률 추정.^[7] NA는 정보를 사용할 수 없음을 나타낸다. 인간 암과 다른 바이러스의 연관성은 지속적으로 연구되고 있다.

7. 인체 암 관련 주요 바이러스

사람에게 암을 유발하는 주요 바이러스는 사람 유두종 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 인간 T 림프 영양성 바이러스, 카포시 육종 연관 헤르페스바이러스(KSHV), 메르켈 세포 다발성 바이러스이다.^[42] 바이러스가 유발하는 종양의 방식은 '급성 변환'과 '느린 변환' 두 가지로 나눌 수 있다. 급성 변환 바이러스는 바이러스 종양 유전자(v-onc)라는 과활성 종양 유전자를 가지고 있으며, 감염된 세포는 v-onc가 발현되는 즉시 변환된다. 반면, 느린 변환 바이러스는 바이러스 게놈이 숙주 게놈의 원종양 유전자 근처에 삽입된다. 바이러스 프로모터 등은 원종양 유전자의 과발현을 유발하여 통제되지 않은 세포 증식을 유도한다. 바이러스 게놈 삽입은 원종양 유전자에 특이적이지 않고 해당 원종양 유전자 근처에 삽입될 확률이 낮기 때문에, 느린 변환 바이러스는 종양 잠복기가 매우 길다.

B형 간염과 C형 간염을 포함한 간염 바이러스는 만성 바이러스 감염을 유발하며, B형 간염 환자의 0.47%(특히 아시아, 북미에서는 덜함)와 C형 간염 보균자의 1.4%에서 연간 간암으로 이어진다. 만성 바이러스성 간염 감염이나 알코올 중독으로 인한 간경변은 간암 발생과 관련이 있으며, 간경변과 바이러스성 간염의 조합은 간암 발생의 가장 높은 위험을 나타낸다.

암 연구 발전을 통해 암을 예방하기 위한 백신이 개발되었다. B형 간염 백신은 원인 바이러스 감염을 예방함으로써 간세포 암종을 예방하는 최초의 백신이다. 2006년, 미국 식품의약국은 사람 유두종 바이러스 백신인 가다실을 승인했다. 이 백신은 4가지 HPV 유형에 대해 보호하며, 이 유형들은 함께 자궁 경부암의 70%와 생식기 사마귀의 90%를 유발한다. 2007년 3월, 미국 질병통제예방센터(CDC) 예방접종 자문위원회(ACIP)는 공식적으로 11~12세 여성에게 백신 접종을 권장했으며, 9세에서 26세 사이의 여성도 예방 접종 대상이 될 수 있음을 나타냈다.

IARC 발암성 위험 평가에 따른 인체 암 관련 주요 바이러스는 다음과 같다.

8. 역사

종양 바이러스 발견의 역사는 암의 역사 연구 및 바이러스학의 역사와 얽혀 있다. 인간 암에 대한 가장 오래된 기록은 바빌로니아의 함무라비 법전(기원전 1754년경)이지만, 과학적 종양학은 19세기에 들어서야 복합 현미경과 무색 렌즈를 통해 종양을 현미경 수준에서 연구하면서 등장했다. 19세기 미생물학은 박테리아, 효모, 곰팡이, 원생동물이 암 발달에 관련되어 있다는 증거를 축적했다. 1926년에는 선충이 쥐에게 위암을 유발할 수 있다는 것을 문서화한 공로로 노벨상이 수여되었다. 그러나 바이러스가 19세기 말 드미트리 이바노프스키와 마르티뉘스 베이예링크에 의해 처음 발견되면서, 암이 감염성 기원을 가질 수 있다는 인식은 훨씬 나중에야 나타났다.^[43]

로베르트 코흐가 ''탄저균''이 탄저병을 유발할 가능성을 확립하기 위해 개발한 코흐의 가설은 바이러스성 질환에는 적용할 수 없다. 바이러스는 순수 배양에서 분리될 수 없기 때문이다. 엄격한 분리 기술조차도 유사한 밀도 특성을 가진 오염 바이러스를 배제할 수 없으며, 바이러스는 세포에서 배양해야 한다. 또한 무증상 바이러스 감염 및 보균은 대부분의 종양 바이러스에서 흔하며, 이는 코흐의 세 번째 원칙을 위반한다. Relman과 Fredericks는 코흐의 가설을 바이러스 유발 암에 적용하는 어려움을 설명했다.^[9] 인간 바이러스에 대한 숙주 제한으로 인해 암 바이러스가 의심되는 바이러스를 실험적으로 전파하는 것은 비윤리적이다. 브래드포드 힐 기준^[10]과 같은 다른 척도는 암 바이러스학에 더 관련이 있지만, 인과 관계를 결정하는 데에는 여전히 제한이 있다.

사람에게 암을 유발하는 주요 바이러스는 사람 유두종 바이러스, B형 간염 및 C형 간염 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 인간 T 림프 영양성 바이러스, 카포시 육종 연관 헤르페스 바이러스(KSHV) 및 메르켈 세포 다발성 바이러스이다. 실험 및 역학 데이터는 바이러스의 인과 관계를 시사하며, 이는 담배 사용에 이어 인간 암 발생의 두 번째로 중요한 위험 요소로 여겨진다.^[42]

8. 1. 비인간 종양 바이러스의 역사

8. 2. 인간 종양 바이러스의 역사

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