ATP 결합 카세트 수송체
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1. 개요
ATP 결합 카세트(ABC) 수송체는 ATP의 가수분해 에너지를 사용하여 다양한 기질을 세포막을 가로질러 수송하는 단백질이다. 원핵생물에서는 영양소 섭취를 돕고, 진핵생물에서는 독소와 약물을 세포 밖으로 배출하는 기능을 한다. ABC 수송체는 막관통 도메인(TMD)과 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)으로 구성되며, ATP 결합 및 가수분해를 통해 기질 수송을 조절한다. 이러한 수송체는 다제 내성(MDR) 발달에 중요한 역할을 하며, 다양한 질병과 생리학적 기능에 관여한다. ABC 수송체는 ABCA, ABCB, ABCC, ABCD, ABCE/ABCF, ABCG 하위 패밀리로 분류되며, 종에 따라 다양한 하위 계열로 나뉜다.
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2. 기능
ABC 수송체는 ATP 결합 및 가수분해 에너지를 이용하여 다양한 기질을 세포막을 가로질러 수송하며, 크게 세 가지 주요 기능 범주로 나뉜다. 원핵생물에서 '''수입체'''는 이온, 아미노산, 펩타이드, 당 등 대부분 친수성인 영양소를 세포 내로 섭취하도록 매개한다. ABC 수송체의 막 관통 영역은 친수성 기질이 세포막을 가로지를 수 있도록 통로를 제공한다.[4] 진핵생물은 수입체를 가지고 있지 않다.
원핵생물과 진핵생물 모두에 존재하는 '''수출체''' 또는 '''유출체'''는 독소와 약물을 세포 밖으로 배출하는 펌프 역할을 한다. 그람 음성 세균에서 수출체는 세포질에서 주변세포질로 지질과 일부 다당류를 수송하기도 한다.[4]
세 번째 하위 그룹은 수송체로 기능하지 않고 번역 및 DNA 복구 과정에 관여한다.[4]
ABC 수송체는 생체막을 통해 지질, 당, 비타민, 기타 대사에 관여하는 물질, 외래 약물, 이온, 펩타이드, 단백질 등을 수송한다. 수송 방향은 세포 안에서 밖으로, 밖에서 안으로, 세포 소기관의 안팎 간 등 다양하다.
의학적으로 중요한 ABC 수송체로는 세균이나 암세포의 다제내성의 원인이 되는 것과, 유전병인 낭성 섬유증의 원인이 되는 CFTR(염소이온 채널) 등이 있다. 사람 염색체에는 48종의 ABC 수송체 유전자가 있으며, 이들의 이상은 다양한 질환을 일으켜 사람의 건강 유지에 중요한 역할을 한다.[100]
ABC 수송체는 다제내성 (multi-drug resistance; MDR) 에서 중요한 역할을 한다. 다제내성은 현재 투여되고 있는 약물뿐만 아니라 다른 약물에 대해서도 내성이 생기는 현상이다. 이는 ABC 수송체의 증가로 세포 내 약물 배출이 늘어나는 것이 한 원인이다. 예를 들어 사람 등의 동물에 있는 ABCB1 (Pgp[101])는 항암제를 세포 밖으로 배출한다. Pgp는 MDR1이라고도 불리며, ABC 수송체 중에서 가장 자세히 연구되고 있다. Pgp는, 넓은 범위의 지용성 약물·이물질 및 불필요한 물질을 기질로 하여 세포 밖으로 배출하는 ABC 수송체에 포함된다. 이들에 의한 약물 등의 세포 밖 배출은 "약물 대사의 제3상"이라고 불리기도 한다. 이러한 ABC 수송체의 유전자는 약물 대사 효소와 마찬가지로 약물에 의해 발현 유도되는 것도 있으며, 약물의 상호 작용의 원인이 되기도 한다.
2. 1. 원핵생물 ABC 수송체
세균의 ABC 수송체는 세포 생존, 독성, 병원성에 필수적이다.[1][4] 예를 들어, 철분 ABC 흡수 시스템은 독성의 중요한 이펙터이다.[11] 병원체는 엔테로바틴과 같은 시데로포어를 사용하여 고친화성 철 결합 단백질 또는 적혈구와 복합체를 이루는 철분을 획득한다. 이러한 시데로포어는 세균에 의해 분비되어 철분을 철-시데로포어 복합체로 재흡수하는 고친화성 철 킬레이트 분자이다. ''Agrobacterium tumefaciens''의 chvE-gguAB 유전자는 독성과 관련된 글루코스와 갈락토스 수송체를 암호화한다.[12][13] 수송체는 세포 생존에 매우 중요하며, 세포에서 발생하는 원치 않는 변화에 대응하는 단백질 시스템으로 기능한다. 예를 들어, 삼투압 강도의 잠재적인 치명적인 증가는 용질의 흡수를 매개하는 삼투압 감지 ABC 수송체의 활성화에 의해 균형을 이룬다.[14] 일부 세균 ABC 단백질은 수송 기능 외에도 여러 생리적 과정의 조절에도 관여한다.[4]세균 유출 시스템에서 세포 밖으로 배출해야 하는 특정 물질에는 세균 세포의 표면 구성 요소(예: 캡슐 다당류, 지질다당류, 테이코산), 세균 병원성에 관여하는 단백질(예: 용혈소, 헴 결합 단백질, 알칼리성 프로테아제), 헴, 가수분해 효소, S-층 단백질, 경쟁 인자, 독소, 항생제, 박테리오신, 펩타이드 항생제, 약물 및 시데로포어가 포함된다.[15] 또한 세포 외 다당류 생합성[16] 및 시토크롬 생성이 포함된 생합성 경로에서도 중요한 역할을 한다.[17]
2. 2. 진핵생물 ABC 수송체
대부분의 진핵생물 ABC 수송체는 유출 단백질이지만, 일부는 기질 수송에 직접 관여하지 않는다. 낭성 섬유증 막횡단 조절 인자(CFTR)와 설포닐우레아 수용체(SUR)에서 ATP 가수분해는 ABC 단백질 자체 또는 다른 단백질이 운반하는 이온 채널의 열리고 닫히는 것을 조절하는 것과 관련이 있다.[5]인간 ABC 수송체는 ABC 유전자의 다형성으로 인해 발생하는 여러 질병과 드물게 단일 ABC 단백질의 기능 완전 손실로 인해 발생한다.[18] 이러한 질병에는 멘델 질환과 낭성 섬유증, 부신백질이영양증, 스타가르트병, 탕헤르병, 면역 결핍증, 진행성 가족성 간내 담즙정체, 두빈-존슨 증후군, 가성황색종, 국소 선종성 과형성으로 인한 영아의 지속적인 고인슐린혈증 저혈당증, X-연관 철아구성증 및 빈혈, 연령 관련 황반 변성, 가족성 저지단백혈증, 망막 색소 변성증, 원추 간상 세포 이영양증 등이 있다.[5] 인간 ABCB(MDR/TAP) 계열은 다양한 구조적으로 관련 없는 약물에 대한 다제 내성(MDR)을 담당한다. ABCB1 또는 MDR1 P-당단백질은 지질 수송이 주요 기능인 다른 생물학적 과정에도 관여한다. 부신에서 스테로이드 알도스테론의 분비를 매개하는 것으로 밝혀졌으며, 그 억제는 수상돌기 면역 세포의 이동을 차단하고,[19] 지질 혈소판 활성 인자(PAF)의 외부 수송과 관련이 있을 수 있다. 또한 ABCB1이 코르티솔과 덱사메타손의 수송을 매개하지만 ABCB1 형질전환 세포에서 프로게스테론은 수송하지 않는 것으로 보고되었다. MDR1은 또한 콜레스테롤, 포스파티딜콜린(PC)의 단쇄 및 장쇄 유사체, 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 스핑고미엘린(SM) 및 글루코실세라마이드(GlcCer)를 수송할 수 있다. MDR1 수송체를 통한 다양한 내인성 지질의 다중 특이적 수송은 지질, 특히 PS 및 PE와 같이 일반적으로 내부 원형질막 리플릿에서 우세한 종의 층간 분포에 영향을 미칠 수 있다.[18]
최근에는 ABC 수송체가 태반 내에 존재하여 이종 생물질에 대한 발달 중인 태아를 보호하는 역할을 할 수 있음을 보여주었다.[20] P-당단백질(P-gp) 및 유방암 내성 단백질(BCRP)의 ABC 수송체 태반 발현이 만삭 태반에 비해 미숙아에서 증가하며, P-gp 발현은 융모양막염이 있는 미숙아 임신에서 더욱 증가한다는 증거가 있다.[21]
3. 구조
ABC 수송체는 4개의 핵심 도메인, 즉 2개의 막관통(T) 도메인과 2개의 세포질(A) 도메인으로 구성된다.[22] 막관통 도메인은 막 안팎으로 전환되며, 이 전환은 ATP 가수분해에 의해 일어난다. ATP는 A 서브유닛에 결합하여 가수분해되면서 전환을 일으키지만, 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 4개의 도메인은 4개의 개별 폴리펩타이드로 존재하거나, 1개 또는 2개의 다중 도메인 폴리펩타이드로 존재할 수 있다.[10] 하나의 도메인이면 전체 도메인, 2개의 다중 도메인이면 반쪽 도메인이라고 불린다.[9]
T 도메인은 보통 10개의 막 관통 알파 나선으로 구성되어, 수송 물질이 세포막을 통과하게 한다. T 도메인의 구조는 각 ABC 단백질의 특이성을 결정한다. 안쪽을 향하는 구조에서는 A 도메인의 결합 부위가 주변 수용액에 열려, 친수성 분자가 인 지질 이중층 내부에서 직접 결합 부위에 들어갈 수 있다. 또한, 단백질 틈새는 막 이중층의 소수성 코어에서도 접근 가능하여, 소수성 분자도 결합 부위에 들어갈 수 있다. ATP에 의해 바깥쪽을 향하는 구조로 전환되면, 분자는 결합 부위에서 해제되어 외표피 층이나 세포외 매질로 빠져나갈 수 있다.[10]
모든 ABC 수송체는 ''막관통 도메인(TMD)''과 ''뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)''의 두 가지 도메인을 가진다. TMD는 막 횡단 도메인(MSD) 또는 막 통합(IM) 도메인이라고도 하며, 막 이중층에 내장된 알파 나선으로 구성된다. TMD는 다양한 기질을 인식하고 입체 구조 변화를 통해 기질을 막 횡단 수송한다. TMD의 서열과 구조는 다양하며, 이는 수송될 수 있는 기질의 다양성을 반영한다. 반면, NBD (ATP 결합 카세트(ABC) 도메인)은 세포질에 위치하며 매우 보존된 서열을 갖는다. NBD는 ATP 결합 부위이다.[23]
대부분의 수출체에서 N-말단 막관통 도메인과 C-말단 ABC 도메인은 TMD-NBD-TMD-NBD로 배열된 단일 폴리펩타이드 사슬로 융합된다. ''대장균'' 용혈소 수출체 HlyB가 그 예이다. 수입체는 NBD-TMD-NBD-TMD와 같이 반전된 구조를 가지며, ABC 도메인이 N-말단이고 TMD가 C-말단이다. 마크로라이드 내성에 관여하는 ''대장균'' MacB 단백질이 그 예이다.[4][5]
ABC 수송체의 구조는 최소 2개의 TMD와 2개의 NBD로 구성된다. 4개의 개별 폴리펩타이드 사슬(2개의 TMD와 2개의 NBD 서브유닛 포함)이 결합하여 ''전체 수송체''를 형성할 수 있으며, 이는 비타민 B12 흡수에 관여하는 ''대장균'' BtuCD[24][25] 수입체에서 볼 수 있다. 대부분의 수출체는 2개의 ''반쪽 수송체''(NBD에 융합된 TMD의 이량체)로 구성된다(예: ''황색포도상구균''의 다약제 수출체 Sav1866[26]). 전체 수송체가 기능을 위해 필요한 경우가 많다. 일부 ABC 수송체는 조절 기능에 기여하는 추가 요소를 가지기도 한다. 특히 수입체는 주위 공간에서 기질과 특이적으로 결합하는 고친화성 ''결합 단백질(BP)''을 가지며, 이는 기질을 ABC 수송체에 전달한다. 수출체는 결합 단백질이 없지만, 막 관통 나선과 ABC 도메인을 연결하는 ''세포내 도메인(ICD)''을 가지며, 이는 TMD와 NBD 간의 통신을 담당하는 것으로 여겨진다.[23]
BtuCD와 HI1470/1은 대형 (Type II) ABC 수송체로 분류된다. 비타민 B12 수송체의 막횡단 소단위체인 BtuCD는 10개의 TM 나선을 포함하며, 기능적 단위는 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)과 막횡단 도메인(TMD) 각각 2개로 구성된다. TMD와 NBD는 두 TM 나선 사이의 세포질 루프와 ABC의 Q 루프를 통해 서로 상호 작용한다. 뉴클레오티드가 없을 경우, 두 ABC 도메인은 접혀 있고 이량체 인터페이스는 열려 있다. 결합 단백질이 있는 경우(BtuCDF)와 없는 경우(BtuCD)의 구조를 비교하면, BtuCD는 주위 공간을 향하는 개구부를 가지고 있는 반면, BtuCDF에서는 바깥쪽을 향하는 형태가 막의 양쪽 모두에서 닫혀 있다. BtuCD와 BtuCD 상동체인 HI1470/1의 구조는 ABC 수송체의 두 가지 다른 형태적 상태를 나타낸다. BtuCD의 예측된 이동 경로는 주위 공간으로 열려 있고 막의 세포질 측에서는 닫혀 있는 반면, HI1470/1의 경로는 반대 방향을 향하고 세포질로만 열려 있다. 구조의 차이는 한 TM 소단위체가 다른 소단위체에 비해 9° 비틀린 것이다.
3. 1. 막관통 도메인 (TMD)
대부분의 ABC 수송체는 단량체당 6개의 α-나선으로 구성되어 총 12개의 α-나선으로 이루어진 막관통 도메인(TMD)을 가진다. 그러나 일부 수송체는 헬릭스의 수가 다를 수 있다(6개에서 11개 사이). TMD는 막 횡단 도메인(MSD) 또는 막 통합(IM) 도메인이라고도 하며, 막 이중층에 내장된 알파 나선으로 구성된다. TMD는 다양한 기질을 인식하고 막을 가로질러 기질을 수송하기 위해 입체 구조 변화를 겪는다. TMD의 서열과 구조는 수송될 수 있는 기질의 화학적 다양성을 반영하며 가변적이다.[23]TM 도메인은 ''I형 ABC 수입체'', ''II형 ABC 수입체'', ''ABC 수출체'' 폴드의 세 가지 유형으로 분류된다. 수입체 폴드의 분류는 서열의 자세한 특징 분석을 기반으로 한다.[23]
- I형 ABC 수입체 폴드: 몰리브덴산염 수송체의 ModB TM 서브유닛에서 처음 관찰되었다.[27] MalFGK2의 MalF 및 MalG TM 서브유닛[28] 및 Met 수송체 MetI[29]에서도 발견된다. MetI 수송체에서는 5개의 막관통 헬릭스가 이 폴드를 구성하는 최소 집합이며, ModB와 MalG에는 추가적인 헬릭스가 존재한다. 일반적인 구조는 전위 경로를 따라가는 TM2-5 헬릭스의 "상하" 토폴로지이며, 다른 TM 헬릭스와 접촉하는 외부, 막을 향한 표면을 감싸는 TM1 헬릭스이다.
- II형 ABC 수입체 폴드: BtuCD의 20개 TM 헬릭스 도메인[24] 및 ''Haemophilus influenzae''의 상동성 수송체인 Hi1471[30]에서 관찰된다. BtuCD에서 헬릭스의 패킹은 복잡하다. TM2 헬릭스는 다른 헬릭스에 의해 가까이 둘러싸여 서브유닛의 중앙을 관통하도록 배치된다. 한편, TM5 및 TM10 헬릭스는 TMD 인터페이스에 배치된다.
- ABC 수출체 폴드: Sav1866 구조에서 처음 관찰되었다. 12개의 TM 헬릭스, 즉 단량체당 6개를 포함한다.[23] ABC 수출체의 막 spanning 영역은 한 서브유닛의 헬릭스 TM1 및 TM2와 다른 서브유닛의 TM3-6으로 구성된 두 개의 "날개"로 배열되며, 도메인 교환 배열을 이룬다. 헬릭스 TM1-3은 막 평면의 축을 중심으로 약 2배 회전하여 TM4-6과 관련되어 있다.[23]
BtuCD와 HI1470/1은 대형 (Type II) ABC 수송체로 분류된다. 비타민 B12 수송체의 막횡단 소단위체인 BtuCD는 10개의 TM 나선을 포함하며, 기능적 단위는 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)과 막횡단 도메인(TMD) 각각 2개로 구성된다. TMD와 NBD는 두 TM 나선 사이의 세포질 루프와 ABC의 Q 루프를 통해 서로 상호 작용한다. 뉴클레오티드가 없을 경우, 두 ABC 도메인은 접혀 있고 이량체 인터페이스는 열려 있다. 결합 단백질이 있는 경우(BtuCDF)와 없는 경우(BtuCD)의 구조를 비교하면, BtuCD는 주위 공간을 향하는 개구부를 가지고 있는 반면, BtuCDF에서는 바깥쪽을 향하는 형태가 막의 양쪽 모두에서 닫혀 있다. BtuCD와 BtuCD 상동체인 HI1470/1의 구조는 ABC 수송체의 두 가지 다른 형태적 상태를 나타낸다. BtuCD의 예측된 이동 경로는 주위 공간으로 열려 있고 막의 세포질 측에서는 닫혀 있는 반면, HI1470/1의 경로는 반대 방향을 향하고 세포질로만 열려 있다. 구조의 차이는 한 TM 소단위체가 다른 소단위체에 비해 9° 비틀린 것이다.
모든 ABC 수송체의 공통적인 특징은 ''막관통 도메인(TMD)''과 ''뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)'', 두 개의 별개의 도메인으로 구성된다는 것이다.
3. 2. 뉴클레오티드 결합 도메인 (NBD)
ABC 도메인은 RecA 유사 모터 ATPase와 유사한 ''촉매 코어 도메인''과 ABC 수송체에 고유한 작고 구조적으로 다양한 ''α-나선형 서브도메인''으로 구성된다.[4][15][23] 더 큰 도메인은 일반적으로 두 개의 β-시트와 여섯 개의 α-나선으로 구성되며, 여기에는 촉매 ''워커 A 모티프''(GXXGXGKS/T, 여기서 X는 임의의 아미노산) 또는 ''P-루프''와 ''워커 B 모티프''(ΦΦΦΦD, 여기서 Φ는 소수성 잔기)가 위치한다. 나선형 도메인은 세 개 또는 네 개의 나선과 ''ABC 시그니처 모티프'' (LSGGQ 모티프, 링커 펩타이드 또는 C 모티프라고도 함)로 구성된다.[4][15][23]ABC 도메인에는 TMD와 ABC를 연결하는 ''Q 루프'' (리드 또는 γ-인산염 스위치라고도 함)라는 유연한 루프에 존재하는 글루타민 잔기가 있다. Q 루프는 뉴클레오티드 가수분해와 TMD의 구조적 변화의 결합에서 NBD와 TMD의 상호 작용에 관여하는 것으로 추정된다. ''H 모티프'' 또는 스위치 영역에는 ATP와 ABC 도메인의 상호 작용에도 중요한 고도로 보존된 히스티딘 잔기가 포함되어 있다.[4][15][23] ATP 결합 카세트라는 이름은 ATP 샌드위치 형성 및 ATP 가수분해 시 이 단백질 부류의 폴드 또는 모티프의 진단적 배열에서 파생되었다.
각각의 NBD에는 Walker A 모티프와 Walker B 모티프 외에, ABC 수송체에 특유한 시그니처 모티프(C 모티프)가 고도로 보존되어 있으며, 이들이 묶여서 '''ATP 결합 카세트'''라고 불린다.
3. 3. ATP 결합 및 가수분해
ABC 수송체의 두 ABC 도메인의 이량체 형성은 ATP 결합을 필요로 한다.[31] 일반적으로 ATP가 결합된 상태는 ABC 도메인 간의 가장 넓은 인터페이스와 관련이 있는 반면, 뉴클레오티드가 없는 수송체의 구조는 ABC 도메인 간에 더 큰 간격을 보인다.[23]분리된 NBD의 ATP 결합 상태의 구조는 HisP,[32] GlcV,[33] MJ1267,[34] ''E. coli'' MalK(E.c.MalK),[35] ''T. litoralis'' MalK(TlMalK)와 같은 수입체와 TAP,[37] HlyB,[38] MJ0796,[39][40] Sav1866,[26] 및 MsbA와 같은 수출체에 대해 보고되었다.[41] 이 수송체에서 ATP는 ABC 도메인에 결합된다. 두 분자의 ATP는 이량체의 인터페이스에 위치하며, 한 서브유닛의 워커 A 모티프와 다른 서브유닛의 LSGGQ 모티프 사이에 끼여 있다.[23] 이는 Rad50에서 처음 관찰되었으며[42], ''Methanococcus jannaschii''의 LolD 수송체의 NBD 서브유닛인 MJ0796의 구조[40]와 맥아당 수송체의 E.c.MalK에서 보고되었다.[35] 이러한 구조는 또한 ATP가 촉매작용 동안 P-루프와 LSGGQ 모티프의 잔기와 가깝게 접촉한다는 생화학적 연구 결과와 일치했다.[43]
뉴클레오티드 결합은 활성 부위의 정전기적 및/또는 구조적 무결성을 보장하고 활성 NBD 이량체 형성에 기여하는 데 필요하다.[44] ATP 결합은 다음과 같은 상호 작용에 의해 안정화된다.
- 워커 A 모티프 앞의 보존된 방향족 잔기와 ATP의 아데노신 고리의 고리 쌓기 상호 작용[45][46]
- 워커 A 모티프의 보존된 라이신 잔기와 ATP의 β- 및 γ-인산의 산소 원자 사이의 수소 결합 및 이 인산과 워커 A 모티프의 일부 잔기의 Mg2+ 이온과의 배위[33][37]
- LSGGQ 모티프의 세린의 측쇄 및 글리신 잔기의 주쇄 아미드 그룹과의 γ-인산 배위[47]
ATP 결합과 이량체화를 긴밀하게 연결하는 것으로 보이는 잔기는 H-루프의 보존된 히스티딘이다. 이 히스티딘은 워커 A 모티프와 워커 B 모티프 뒤에 오는 보존된 서열인 D 루프에서 이량체 인터페이스를 가로지르는 잔기와 접촉한다.[35][40][42][48]
ATP의 효소적 가수분해는 인산의 적절한 결합과 공격하는 물에 대한 γ-인산의 위치 지정이 필요하다.[23] 뉴클레오티드 결합 부위에서 ATP의 β- 및 γ-인산의 산소 원자는 워커 A 모티프의 잔기에 의해 안정화되고[49][50] Mg2+와 배위된다.[23] 이 Mg2+ 이온은 또한 공격하는 H2O를 통해 워커 B 모티프의 말단 아스파르트산 잔기와 배위된다.[33][34][39] 워커 B 모티프에 인접한 글루탐산 잔기,[31][40][46] Q-루프의 글루타민,[30][36][40] 또는 ATP의 γ-인산과 수소 결합을 형성하는 스위치 영역의 히스티딘일 수 있는 일반적인 염기는 공격하는 H2O를 촉진하여 ATP 가수분해 속도를 촉매하는 것으로 밝혀졌다.[35][36][40][48] ATP 가수분해의 정확한 분자 메커니즘은 여전히 논란의 여지가 있다.[4]
4. 수송 메커니즘
ABC 수송체는 능동 수송체로, 아데노신 삼인산(ATP)의 결합 및 가수분해 에너지를 이용하여 다양한 기질을 세포막을 가로질러 이동시킨다. 이러한 수송 메커니즘을 설명하기 위해 "교대 접근 모델"과 "ATP 스위치 모델"이라는 두 가지 주요 모델이 제시되었다.
교대 접근 모델에 따르면, ABC 수송체의 기질 결합 부위는 세포 안쪽과 바깥쪽을 향하는 두 가지 구조 사이를 번갈아 가며 전환된다. 기질에 대한 결합 친화도는 구조에 따라 달라지는데, 수입체의 경우 바깥쪽을 향하는 구조에서, 수출체의 경우 안쪽을 향하는 구조에서 더 높다. 이러한 친화도의 차이가 수송 방향을 결정한다.[23]
ATP 스위치 모델은 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)의 구조 변화를 중심으로 설명한다. NBD는 두 가지 주요 구조를 가지는데, 두 개의 ATP 분자가 결합하여 닫힌 이합체를 형성하는 구조와 ATP 가수분해 후 열린 이합체로 분리되는 구조이다. 이러한 구조 변화는 막관통 도메인(TMD)의 구조 변화를 유도하여 기질을 이동시킨다.[52]
일반적인 수송 메커니즘은 다음과 같이 요약할 수 있다.
1. 수송 주기는 막관통 도메인(TMD)의 고친화성 부위에 기질이 결합하면서 시작된다.
2. 기질 결합은 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)의 구조 변화를 유도하고, ATP 결합을 강화한다.
3. 두 개의 ATP 분자가 NBD에 협력적으로 결합하여 닫힌 이합체를 형성한다.
4. 닫힌 NBD 이합체는 TMD의 구조 변화를 유도하여, 기질이 결합된 부위가 반대 방향으로 열리게 한다.
5. TMD에 대한 기질의 친화도가 감소하면서 기질이 방출된다.
6. ATP가 가수분해되고, 무기 인산(Pi)과 아데노신 이인산(ADP)이 순차적으로 방출되면서 수송체는 초기 상태로 돌아간다.
기질 결합, 뉴클레오티드 결합 및 가수분해, 구조 변화의 순서, 그리고 각 도메인 간의 상호작용에 대해서는 여전히 논쟁이 진행 중이다.[4][15][18][23][41][44][51][52][53][54][55]
최근 연구에서는 ATP 가수분해보다 ATP 결합이 수송의 주요 에너지 투입, 즉 "동력 스트로크"를 제공한다는 증거가 제시되고 있다.[57] ATP 결합이 NBD 이량체화를 유발하기 때문에, 이량체 형성이 "동력 스트로크"를 나타낼 수 있다는 것이다.[52]
ATP 결합이 실제로 수송 주기의 동력 스트로크임을 뒷받침하는 증거는 다음과 같다.
- ATP 결합은 TMD의 기질 결합 특성을 변화시킨다.[58]
- ATP 결합은 TMD에서 상당한 구조적 변화를 유도한다. 분광, 프로테아제 접근성 및 가교결합 연구는 NBD에 대한 ATP 결합이 다약제 내성 연관 단백질-1(MRP1),[59] HisPMQ,[60] LmrA,[61] 및 Pgp[62]에서 구조 변화를 유도한다는 것을 보여주었다.
- ATP 결합은 NBD 닫힌 이합체 형성을 유도한다.[52]
4. 1. ABC 수입체
ABC 수입체는 대부분 세균 내에서 영양분 등의 흡수를 매개하며, 고친화성 용질 결합 단백질(BP)에 의존한다. 그람 음성 세균에서 이 단백질은 주변 세포질 공간에 존재하고, 그람 양성 세균에서는 지질단백질 형태로 세포막 바깥에 결합하거나 수송체 자체에 융합되어 있다.[4]
몰리브덴 수송체(ModBC-A)는 ''Archaeoglobus fulgidus''에서 최초로 X선 결정 구조가 밝혀진 ABC 수입체이다.[27] 이 외에도 ''E. coli''의 BtuCD,[24] 말토스 수송체(MalFGK2-E),[28] ''Haemophilus influenzae''의 HI1470/1[30] 등의 구조가 밝혀지면서, 막 횡단 도메인(TMD)과 ABC 도메인의 상호작용, 그리고 두 가지 다른 방향으로 열리는 구조적 특징이 규명되었다.[54]
ABC 수입체의 수송 메커니즘은 "교대 접근 모델"을 따른다. 휴지 상태에서 수송체는 안쪽을 향하며, 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD) 이량체는 열려 있지만 세포질 쪽은 막혀 있다. 기질 결합 단백질이 주변세포질 쪽으로 도킹하면 ATP가 결합하여 NBD 이량체가 닫히고, 수송체는 바깥쪽을 향하는 형태로 전환된다. 이때 TMD가 재배열되어 기질을 받고, ATP 가수분해 후 NBD 이량체가 열리면서 기질이 세포질로 방출된다. ADP와 Pi 방출 후 수송체는 다시 휴지 상태로 돌아간다. ATP 스위치 모델과의 차이점은, 휴지 상태가 바깥쪽을 향하지 않고, ATP와 결합 단백질 없이는 NBD가 이량체를 형성하지 않는다는 것이다.[4][15][23][52][54]
4. 1. 1. 대형 ABC 수입체
BtuCD와 HI1470/1은 대형 (Type II) ABC 수송체로 분류된다. 비타민 B12 수송체의 막횡단 소단위체인 BtuCD는 10개의 TM 나선을 포함하며, 기능적 단위는 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)과 막횡단 도메인(TMD) 각각 2개로 구성된다.[97] TMD와 NBD는 두 TM 나선 사이의 세포질 루프와 ABC의 Q 루프를 통해 서로 상호 작용한다. 뉴클레오티드가 없을 경우, 두 ABC 도메인은 접혀 있고 이량체 인터페이스는 열려 있다.[97] 결합 단백질이 있는 경우(BtuCDF)와 없는 경우(BtuCD)의 구조를 비교하면, BtuCD는 주위 공간을 향하는 개구부를 가지고 있는 반면, BtuCDF에서는 바깥쪽을 향하는 형태가 막의 양쪽 모두에서 닫혀 있다.[97] BtuCD와 BtuCD 상동체인 HI1470/1의 구조는 ABC 수송체의 두 가지 다른 형태적 상태를 나타낸다. BtuCD의 예측된 이동 경로는 주위 공간으로 열려 있고 막의 세포질 측에서는 닫혀 있는 반면, HI1470/1의 경로는 반대 방향을 향하고 세포질로만 열려 있다. 구조의 차이는 한 TM 소단위체가 다른 소단위체에 비해 9° 비틀린 것이다.[97]4. 1. 2. 소형 ABC 수입체
ModBC-A 및 MalFGK2-E의 구조는 결합 단백질과 복합체를 이루며, 소형 (Type I) ABC 수송체에 해당한다.[54] ModBC-A와 MalFGK2-E의 TMD는 서브 유닛당 6개의 나선만 가지고 있다. ModBC-A의 동종이량체는 TM 서브 유닛(ModB)이 세포질에 접근 가능한 공동을 가진 역 V자 모양으로 정렬된 형태를 보인다. 반면에 ABC 서브 유닛(ModC)은 열린, 뉴클레오티드가 없는 형태로 배열되어 있으며, 여기서 한 서브 유닛의 P-루프는 다른 서브 유닛의 LSGGQ 모티프를 향하지만 분리되어 있다. 결합 단백질 ModA는 두 개의 로브 사이의 틈새에 기질이 결합된 닫힌 형태를 보이며, ModB의 세포외 루프에 부착되어 기질이 수송체의 닫힌 입구 바로 위에 위치한다.[54]MalFGK2-E 구조는 ATP 가수분해를 위한 촉매 전이 상태를 닮았다.[54] 이 구조는 한 서브 유닛의 워커 A와 B 모티프와 다른 서브 유닛의 LSGGQ 모티프 사이에 두 개의 ATP 분자가 끼워져 있는 닫힌 형태이다. 맥아당 결합 단백질(MBP 또는 MalE)은 TM 서브 유닛(MalF 및 MalG)의 주변 세포질 쪽에 도킹되어 있으며, MalF와 MalG의 인터페이스에서 크고 폐쇄된 공동을 찾을 수 있다. TM 나선의 배열은 세포질을 향해 닫혀 있지만 바깥쪽을 향해 열린 형태를 보인다. 이 구조는 MBP가 결합 시 수송체의 ATPase 활성을 자극할 수 있다는 가능성을 제시한다.[54]
4. 1. 3. 수입체의 수송 메커니즘
수입체의 수송 메커니즘은 교대 접근 모델을 따른다. 휴지 상태의 수입체는 안쪽을 향하고 있으며, 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD) 이량체 인터페이스는 막횡단 도메인(TMD)에 의해 열려 있지만 세포질 쪽은 막혀 있다. 닫힌 상태의 기질이 결합된 단백질이 막횡단 도메인의 주변세포질 쪽으로 도킹하면, ATP가 결합하고 NBD 이량체가 닫힌다. 이는 수송체의 휴지 상태를 바깥쪽을 향하는 형태로 전환시키며, 여기서 TMD는 결합 단백질로부터 기질을 받기 위해 재배열된다. ATP 가수분해 후, NBD 이량체가 열리고 기질이 세포질로 방출된다. ADP와 Pi의 방출은 수송체를 다시 휴지 상태로 되돌린다. 이 메커니즘이 ATP 스위치 모델과 다른 점은, 휴지 상태(뉴클레오티드가 없는 상태)에서의 형태가 바깥쪽을 향하는 형태가 아니라는 것이다. 그러나 ATP와 결합 단백질이 수송체에 결합하지 않으면 NBD가 이량체를 형성하지 않는다는 핵심은 동일하다.[4][15][23][52][54]
4. 2. ABC 수출체
원핵생물 ABC 수출체는 진핵생물에도 밀접한 상동체를 가지며, 단백질(예: 독소, 가수분해 효소, S-층 단백질, 란티바이오틱스, 박테리오신, 경쟁 인자) 또는 약물 유출과 관련하여 연구된다.[1][64][4] ABC 수송체는 세포 밖으로 약물을 배출하여 세포의 항생제 및 항암제 저항에 기여하기 때문에 광범위하게 연구되었다.[1][64][4] 암세포에서 P-당단백질(P-gp/ABCB1), 다약제 내성 관련 단백질 1(MRP1/ABCC1), 유방암 내성 단백질(BCRP/ABCG2)과 같은 ABC 수출체가 과발현되면 항암제에 대한 노출을 제한하는 기전이 발생한다.[65]그람 음성 세균에서 ABC 수송체는 내막과 외막을 동시에 가로질러 단백질 기질을 분비한다. 이러한 유형의 분비는 ''제1형 분비''라고 하며, ''ABC 수출체'', ''막 융합 단백질 (MFP)'', ''외막 인자(OMF)''의 세 가지 구성 요소가 함께 작용한다.[1][64][15] 예를 들어, ''대장균''(E. coli)에서 용혈소 (HlyA)의 분비는 내막 ABC 수송체 HlyB가 내막 융합 단백질 HlyD 및 외막 촉진제 TolC와 상호 작용하여 이루어진다. TolC는 용혈소가 두 막을 가로질러 주변질을 우회하여 수송될 수 있도록 한다.[1][64][15]
세균의 약물 내성은 심각한 건강 문제로 대두되고 있다. 약물 내성의 한 메커니즘은 세균 세포에서 항생제 유출 증가와 관련이 있다. P-당단백질에 의해 매개되는 약물 유출과 관련된 약물 내성은 포유류 세포에서 처음 보고되었으며, 세균에서는 Levy와 동료들이 항생제 내성이 약물의 활성 유출에 의해 발생한다는 증거를 제시했다.[66] P-당단백질은 가장 잘 연구된 유출 펌프로서 세균 펌프의 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공한다.[4] 대부분의 수송체는 다양한 구조를 가진 다양한 종류의 약물을 배출한다.[18] 이러한 수송체는 다약제 내성 (MDR) ABC 수송체라고 불리며, "소수성 진공 청소기"라고도 불린다.[55]
ABC 수출체는 교대 접근 모델과 ATP 스위치 모델 모두와 일치하는 수송 메커니즘을 가진다. 아포(apo) 상태에서 구조는 안쪽을 향하며, 친양성 또는 소수성 기질을 수용하기 위해 막관통 도메인(TMD)과 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)은 상대적으로 멀리 떨어져 있다. 예를 들어 MsbA의 경우 챔버의 크기가 리포다당류(LPS)의 당 그룹을 수용할 만큼 충분히 크다.[55]
기질의 결합은 수송 주기를 시작하며, ATP 결합은 NBD 이량체화를 유도하고 ATP 샌드위치를 형성하여 TMD의 구조적 변화를 유도하는 "파워 스트로크"를 발생시킨다. MsbA에서 당 머리 그룹은 "파워 스트로크" 동안 챔버 내에 격리된다. 이 캐비티는 하전된 극성 잔기로 덮여 있어 용매화되어 소수성 기질에 대해 에너지적으로 불리한 환경을 만들지만, 친양성 화합물의 극성 부분 또는 LPS의 당 그룹에 대해서는 에너지적으로 유리한 환경을 만든다.[55]
지질은 챔버 환경에서 오랫동안 안정될 수 없으므로, 지질 A 및 기타 소수성 분자는 외막 층 내에서 에너지적으로 더 유리한 위치로 "뒤집힐" 수 있다. "뒤집힘"은 LPS의 소수성 꼬리가 지질 이중층을 통해 끌려가는 동안 TMD의 강체 전단에 의해 구동될 수도 있다. 나선의 재포장은 구조를 바깥쪽을 향하는 상태로 전환한다. ATP 가수분해는 주변세포질 쪽의 개구를 넓히고 기질을 지질 이중층의 바깥쪽 층으로 밀어낼 수 있다. 두 번째 ATP 분자의 가수분해 및 Pi 방출은 NBD를 분리하고, 휴지 상태를 회복시켜 또 다른 주기를 위해 챔버를 세포질 쪽으로 연다.[55]
4. 2. 1. 인간 ABCB1/MDR1 P-당단백질
P-당단백질(3.A.1.201.1)은 다제 내성과 관련된 잘 연구된 단백질이다. 인간 ''ABCB (MDR/TAP)'' 계열에 속하며 ''ABCB1'' 또는 ''MDR1 Pgp''라고도 불린다. MDR1은 두 개의 막 횡단 도메인(TMD)과 두 개의 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)을 가진 기능성 단량체로 구성되어 있다.[18] 이 단백질은 주로 양이온성 또는 전기적으로 중성인 기질뿐만 아니라 광범위한 양친매성 기질을 수송할 수 있다.[18]전체 크기의 ABCB1 단량체의 구조는 전자 극저온 결정학을 사용하여 뉴클레오티드의 존재 및 부재 하에서 얻어졌다. 뉴클레오티드가 없을 때 TMD는 대략 평행하며 중앙 기공을 둘러싼 통 모양을 형성하며, 막의 세포 바깥쪽을 향하고 세포 안쪽에서 닫혀 있다. 비가수분해성 ATP 유사체인 AMP-PNP가 존재할 때, TMD는 세 개의 명확하게 분리된 도메인으로 실질적인 재구성을 보인다. TMD 사이에 둘러싸인 중앙 기공은 지질 층으로부터 기질이 접근할 수 있도록 두 도메인 사이에 틈새가 있으며, 세포 안쪽을 향해 약간 열려 있다. 뉴클레오티드 결합 시 TM 나선의 실질적인 재배치 및 회전은 수송 메커니즘에 대한 나선 회전 모델을 시사한다.[18]
4. 2. 2. 식물 수송체
모델 식물인 ''애기장대''의 게놈은 인간 게놈과 초파리가 암호화하는 50-70개의 ABC 단백질에 비해 120개의 ABC 단백질을 암호화할 수 있다.[67] 식물 ABC 단백질은 크기(전체, 반 또는 1/4), 방향, 전반적인 아미노산 서열 유사성을 기반으로 13개의 하위 그룹으로 분류된다.[67] 다약제 내성(MDR) 상동체, 일명 P-당단백질은 식물에서 22개의 구성원을 가진 가장 큰 하위 그룹이자 전체 ABC 하위 그룹 중 두 번째로 큰 하위 그룹을 나타낸다. 식물 ABC 수송체(ABCB)의 B 하위 그룹은 세포막으로의 위치에 의해 특징지어진다.[68] 식물 ABCB 수송체는 기질 특이성을 결정하기 위해 ''대장균'', ''사카로미세스 세레비지애'', ''분열 효모''(분열 효모), 그리고 HeLa 세포에서 이종 발현시켜 특징지어진다.식물 ABCB 수송체는 식물 성장과 발달에 필수적인 조절제인 옥신(인도올-3-아세트산(IAA))을 수송하는 것으로 나타났다.[69][70][71] 옥신의 방향성 극성 수송은 광굴성과 중력굴성과 같은 과정을 통해 식물 환경 반응을 매개한다.[72] 가장 잘 연구된 두 개의 옥신 수송체인 ABCB1과 ABCB19는 주요 옥신 수출체로 특징지어졌다.[70] ABCB4와 같은 다른 ABCB 수송체는 옥신의 수출과 수입에 모두 참여한다.[70] 낮은 세포 내 옥신 농도에서 ABCB4는 특정 임계값에 도달할 때까지 옥신을 수입한 다음 기능을 반전시켜 옥신만 수출한다.[70][73]
4. 2. 3. Sav1866
Sav1866은 황색포도상구균에서 유래한 ABC 수출체로, 다제 내성 ABC 수송체의 상동체이다.[26] 구조와 기질 특이성이 P-당단백질과 유사하다. 대부분의 수출체는 황색포도상구균의 다약제 수출체 Sav1866과 같이, 두 개의 ''반쪽 수송체'' 또는 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)에 융합된 TMD의 이량체로 구성된다.[23]
4. 2. 4. MsbA
MsbA는 다약제 내성(MDR) ATP 결합 카세트 수송체이며, 아마도 지질 플립퍼제일 가능성이 있다. 이는 대부분의 그람 음성 세균의 외막 외층을 구성하는 글루코사민 기반 사카로지질인 지질 A를 수송하는 ATPase이다.[76] 지질 A는 내독소이므로 세포막에서 MsbA의 손실 또는 수송을 방해하는 돌연변이는 내막에 지질 A가 축적되어 세포가 죽게 된다.[76] MsbA는 P-당단백질(Pgp)의 세균 유사체이며, ''Lactococcus lactis''의 MDR-ABC 수송체인 LmrA와 기질 특성이 겹친다.[76] ''대장균''의 MsbA는 인간 MDR1의 NH2-말단 절반과 36% 동일하여 양쪽성 및 소수성 기질의 수송에 대한 공통적인 메커니즘을 시사한다.[76]MsbA 유전자는 막횡단 도메인(TMD)과 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)이 융합된 반쪽 수송체를 암호화한다. 이는 총 분자량 129.2 kD의 이량체로 조립된다. MsbA는 주변질 공간 쪽에 6개의 TMD, 세포막의 세포질 쪽에 위치한 NBD, TMD와 NBD를 연결하는 세포내 도메인(ICD)을 포함한다.[4] TMD 세그먼트에서 NBD의 활성 부위 안쪽 또는 근처로 확장되는 이 보존된 나선은 TMD와 NBD 간의 상호작용에 크게 기여한다. 특히 ICD1은 NBD가 회전할 수 있는 보존된 피벗 역할을 하여 ATP 결합 및 가수분해 동안 NBD가 분리되고 이량체화될 수 있게 한다.[4]
''대장균'' MsbA의 휴지 상태는 수송체 내부로 접근 가능한 챔버가 있는 역 "V" 모양을 나타내며, 이는 "열린, 안쪽을 향하는 컨포메이션"을 시사한다. 이량체 접촉은 세포외 루프 사이에 집중되어 있으며, NBD는 ≈50Å 떨어져 있지만, 서브유닛은 서로 마주보고 있다. 이량체 인터페이스 부위의 잔기 간의 거리는 가교 실험[80] 및 EPR 분광법 연구[81]를 통해 확인되었다. 비교적 큰 챔버는 지질 A에 존재하는 것과 같은 큰 헤드 그룹을 수용할 수 있다. 막을 가로질러 큰 당 헤드 그룹을 이동시키기 위해서는 상당한 컨포메이션 변화가 필요하다.
두 개의 뉴클레오티드 프리(아포) 구조 간의 차이는 TM4/TM5 나선이 TM3/TM6 나선에 상대적으로 ≈30° 피벗하는 것이다. 닫힌 아포 상태(''V. cholerae'' MsbA에서)에서 NBD는 정렬되어 있으며 더 가깝지만 ATP 샌드위치를 형성하지 않았고, 반대쪽 단량체의 P 루프는 서로 옆에 위치한다. 열린 컨포메이션과 비교하여, ''닫힌, 안쪽을 향하는 컨포메이션''에서 TMD의 이량체 인터페이스는 광범위한 접촉을 갖는다. MsbA의 두 아포 컨포메이션 모두에서 챔버 개구부는 안쪽을 향하고 있다.
''S. typhimurium''에서 얻은 MsbA-AMP-PNP(5'-아데닐릴-β-γ-이미도디포스페이트)의 구조는 Sav1866과 유사하다. 이 ''뉴클레오티드 결합, 바깥쪽을 향하는 컨포메이션''에서 NBD는 함께 모여 전형적인 ATP 이량체 샌드위치를 형성하며, 즉, 뉴클레오티드는 P-루프와 LSGGQ 모티프 사이에 위치한다. MsbA-닫힌-아포에서 MsbA-AMP-PNP로의 컨포메이션 전환은 두 단계로 이루어지며, 이는 더 협동적일 가능성이 높다: TM4/TM5 나선이 TM3/TM6으로 ≈10° 피벗하여 NBD를 더 가깝게 만들지만 정렬되지는 않고, TM4/TM5 나선이 평면에서 ≈20° 기울어진다. 비틀림 운동은 TM3/TM6 나선이 TM1/TM2에서 멀어지면서 챔버로의 접근이 막 안쪽에서 바깥쪽으로 전환된다. 따라서 NBD의 방향과 간격의 변화는 막횡단 나선의 패킹을 극적으로 재배열하고 챔버에 대한 접근을 막의 안쪽에서 바깥쪽으로 효과적으로 전환한다.[41] MsbA에 대해 결정된 구조는 수송의 기울기 모델의 기초가 된다.[18]
4. 2. 5. 수출체의 수송 메커니즘
ABC 수출체는 교대 접근 모델과 ATP 스위치 모델 모두와 일치하는 수송 메커니즘을 가진다. 아포(apo) 상태에서 구조는 안쪽을 향하며, 친양성 또는 소수성 기질을 수용하기 위해 막관통 도메인(TMD)과 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)은 상대적으로 멀리 떨어져 있다. 예를 들어 MsbA의 경우 챔버의 크기가 리포다당류(LPS)의 당 그룹을 수용할 만큼 충분히 크다.[55]여러 연구 그룹에서 제안했듯이, 기질의 결합은 수송 주기를 시작한다. ATP 결합은 NBD 이량체화를 유도하고 ATP 샌드위치를 형성하며, 이는 TMD의 구조적 변화를 유도하는 "파워 스트로크"를 발생시킨다. MsbA에서 당 머리 그룹은 "파워 스트로크" 동안 챔버 내에 격리된다. 이 캐비티는 하전된 극성 잔기로 덮여 있어 용매화되어 소수성 기질에 대해 에너지적으로 불리한 환경을 만들지만, 친양성 화합물의 극성 부분 또는 LPS의 당 그룹에 대해서는 에너지적으로 유리한 환경을 만든다.[55]
지질은 챔버 환경에서 오랫동안 안정될 수 없으므로, 지질 A 및 기타 소수성 분자는 외막 층 내에서 에너지적으로 더 유리한 위치로 "뒤집힐" 수 있다. 또한 "뒤집힘"은 LPS의 소수성 꼬리가 지질 이중층을 통해 끌려가는 동안 TMD의 강체 전단에 의해 구동될 수 있다. 나선의 재포장은 구조를 바깥쪽을 향하는 상태로 전환한다. ATP 가수분해는 주변세포질 쪽의 개구를 넓히고 기질을 지질 이중층의 바깥쪽 층으로 밀어낼 수 있다. 두 번째 ATP 분자의 가수분해 및 Pi 방출은 NBD를 분리하고, 휴지 상태를 회복시켜 또 다른 주기를 위해 챔버를 세포질 쪽으로 연다.[55]
5. 다제 내성(MDR)에서의 역할
ABC 수송체는 다제내성(MDR) 발달에 중요한 역할을 한다. 다제내성(MDR)은 환자가 특정 약물뿐만 아니라, 구조적으로 관련 없는 다양한 약물에 대해서도 내성을 보이는 현상이다.[100] 이는 ABC 수송체에 의한 세포 밖으로의 약물 배출 증가 등 여러 요인에 의해 발생한다.[100]
- 주요 다제내성 관련 ABC 수송체:
- ABCB1 (P-당단백질, MDR1): 유기 양이온 또는 중성 화합물을 수송하며, 종양 억제 약물을 세포 밖으로 펌핑한다.[86]
- ABCC1 (MRP1): 유기 음이온 화합물에 다제내성을 부여한다.[86]
- ABCG2 (BCRP, 유방암 내성 단백질): 토포아이소머라제 I/II 억제제(토포테칸, 이리노테칸, 독소루비신 등)에 대한 내성을 유발한다.[86]
이들 단백질이 다양한 약물을 수송하는 기전은 명확하지 않으나, 소수성 진공청소기 모델에서는 P-당단백질의 경우 약물이 소수성에 따라 지질 상에서 무차별적으로 결합한다고 설명한다.[55]
최초의 진핵생물 ABC 수송체 단백질은 구조적으로 관련 없는 여러 약물에 내성을 보이는 종양 세포 및 배양 세포 연구에서 발견되었다. 이들 세포에서는 P-당단백질 (MDR1, ABCB1) 수준이 증가했는데,[100] 이는 ATP 가수분해를 통해 다양한 약물을 세포질에서 세포 밖으로 배출하는 역할을 한다.[100] 다제내성 세포에서는 MDR1 유전자가 증폭되어 단백질이 과도하게 생성되기도 한다.[100]
포유류 ABCB1의 기질은 주로 양전하를 띤 평면형, 지질 가용성 분자이다.[10] 이들은 수송을 위해 서로 경쟁하며, 단백질의 동일하거나 중첩된 부위에 결합하는 것으로 추정된다.[10] ABCB1에 의해 수송되는 약물(콜히친, 빈블라스틴 등)은 미세소관 조립을 차단하는 등 세포 기능을 억제하지만, ABCB1에 의해 세포 밖으로 배출되어 세포 내 농도가 감소한다.[10] 따라서 ABCB1 발현 세포를 사멸시키려면 더 높은 농도의 약물이 필요하다.[10]
다제내성 극복 방법:
- ABC 수송체를 우회하는 다른 종류의 항암제 사용 (알킬화제 (사이클로포스파미드), 항대사 물질(5-플루오로우라실), 안트라사이클린 변형 약물 (아나마이신, 독소루비신-펩타이드) 등): 이들은 ABC 수송체의 기질이 아니므로 수송되지 않는다.[8]
- ABC 억제 약물과 항암제를 동시에 사용: 항암제 내성을 역전시켜 효과를 높인다. (화학 감작제)[8]
ABC 수송체는 종양 세포뿐만 아니라 건강한 세포의 막에도 존재하며, 다양한 내인성/외인성 물질 수송에 관여한다. Pgp, MRP, BCRP 등은 약물의 장 흡수를 제한하고, 간세포에서 담즙으로 약물을 펌핑하여 체내 이물질 제거를 돕는다.[88] 많은 약물이 ABC 수송체에 의해 수송되거나 다른 약물 수송에 영향을 주어 약물-약물 상호 작용을 유발, 약효를 변화시킬 수 있다.[89][90]
6. 다제 내성 극복
약물 저항성은 감염성 질환 및 암 치료에 있어 주요 문제점 중 하나이다. 세균 및 암세포는 ABC 수송체를 과발현하여 약물을 세포 밖으로 배출함으로써 약물에 대한 내성을 획득한다. 이러한 현상을 다제 내성(MDR)이라고 한다.
다제 내성을 극복하기 위해 다양한 연구가 진행되고 있다. 주요 전략은 다음과 같다:
- ABC 수송체 억제제: ABC 수송체의 기능을 억제하는 저분자량 화합물을 사용하여 약물 내성을 줄이려는 시도가 있었으나, 임상 결과는 만족스럽지 못했다.[87]
- RNA 간섭(RNAi): RNA 간섭 기술을 이용하여 ABC 수송체의 발현을 억제하는 방법이 연구되고 있다. 이 방법은 암세포에서 ABC 수송체 매개 다제 내성을 효과적으로 되돌릴 수 있어 유망한 전략으로 평가받고 있다.[87]
ABC 수송체는 건강한 세포에서도 발현되어 다양한 내인성 물질 및 체외 물질 수송에 관여한다. 예를 들어, P-당단백질(P-gp/ABCB1), MRP, BCRP와 같은 ABC 수송체는 장에서 약물 흡수를 제한하고, 간세포에서 약물을 담즙으로 펌핑하여 체내 이물질 제거에 기여한다.[88] 이러한 ABC 수송체의 기능은 약물 상호 작용을 유발하여 약물 효과를 변화시킬 수 있다.[89][90]
7. 생리학적 역할
ABC 수송체는 종양 세포의 다제 내성 뿐만 아니라 건강한 세포의 막에서도 발현되어 다양한 생리적 기능을 수행한다.[87] 예를 들어, Pgp, MRP 및 BCRP와 같은 ABC 수송체는 많은 약물이 장에서 흡수되는 것을 제한하고, 간세포에서 담즙으로 약물을 펌핑하여[88] 체내에서 이물질을 제거하는 수단으로 작용한다. 많은 수의 약물이 ABC 수송체에 의해 수송되거나 다른 약물의 수송에 영향을 미친다. 후자의 시나리오는 약물-약물 상호 작용을 유발할 수 있으며,[89] 때로는 약물의 효과를 변화시키는 결과를 초래하기도 한다.[90]
사람 등의 동물에 있는 ABCB1(Pgp[101])는 항암제를 세포 밖으로 배출하는 작용을 한다. Pgp는 MDR1이라고도 불리며, ABC 수송체 중에서 가장 자세히 연구되고 있다. Pgp는 넓은 범위의 지용성 약물, 이물질 및 불필요한 물질을 기질로 하여 세포 밖으로 배출하는 ABC 수송체에 포함된다. 이들에 의한 약물 등의 세포 밖으로의 배출은 "약물 대사의 제3상"이라고 불리기도 한다. 또한 이러한 ABC 수송체의 유전자에는 약물 대사 효소와 마찬가지로 약물에 의해 발현 유도되는 것도 있으며, 약물의 상호 작용의 원인이 되는 경우도 있다.
세균이나 암세포의 다제내성의 원인이 되는 것과, 유전병인 낭성 섬유증의 원인이 되는 CFTR(염소이온 채널) 등이 의학적으로 중요하다. 사람 염색체상에는 48종의 ABC 수송체 유전자가 있으며, 이들의 이상이 다양한 질환을 일으키는 것으로부터, 사람의 건강 유지에 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀졌다.[100]
8. ABC 수송체 상호작용 특성 분석 방법
ABC 수송체와 화합물의 상호작용을 분석하는 방법에는 여러 가지가 있다.[91] 막 소포를 이용한 소포 수송 분석, 세포 기반 분석, 그리고 ''생체 내(in vivo)'' 분석 방법 등이 있다.[93]
- 소포 수송 분석: 막 소포를 이용하여 수송체의 활성을 측정하는 비교적 간단한 막 분석 방법이다.
- 세포 기반 분석: 유출 수송체를 발현하는 세포를 이용하여 기질의 축적 속도나 세포 내 농도를 측정한다. 방사성 기질이나 형광 염료를 직접 측정하거나, 프로브 기질의 축적 변화를 간접적으로 측정할 수 있다.[89]
- 칼세인-AM 분석: 칼세인-AM은 세포 내로 쉽게 침투하여 형광 물질인 칼세인으로 가수분해된다. MDR1이나 MRP1과 같은 유출 수송체가 발현된 세포는 칼세인-AM을 세포 밖으로 펌핑하여 칼세인의 세포 내 축적 속도를 낮춘다. 억제제를 사용하면 MDR1과 MRP1의 수송 활성을 구별할 수 있다. 이 분석법은 수송체 상호작용 약물 선별 및 세포의 MDR 활성 정량화에 사용된다.[89]
- 생체 내 분석: ''생체 내'' 검출 방법을 사용한다.
9. 하위 패밀리
The transporter classification database|TCDB영어에 따르면, 사람의 ABC 수송체는 7개의 하위 패밀리로 분류된다.[97]
| 패밀리 | 구성 | 기능 | 관련 질환 |
|---|---|---|---|
| ABCA | 12개의 완전 수송체 | 지질 수송, 세포 항상성 유지 | 탕헤르병, 스타가르트병 등 |
| ABCB | 4개의 완전 수송체, 7개의 반쪽 수송체 | 펩타이드, 담즙산염 수송, 다제 내성(MDR) | |
| ABCC | 13개의 완전 수송체 (CFTR, SUR 포함) | 이온 채널 조절, 다제 내성(MDR), 세포 해독 | 낭성 섬유증, 두빈-존슨 증후군 등 |
| ABCD | 4개의 반쪽 수송체 | 페록시좀 내 지방산 수송 | 부신백질이영양증 |
| ABCE | 1개의 단백질 (RNase L 억제제) | 리보솜 기능 조절, 번역 억제 | |
| ABCF | 3개의 단백질 | 단백질 합성 및 발현 조절 | |
| ABCG | 6개의 "역" 반쪽 수송체 | 지질, 약물, 스테로이드 수송 | 통풍, 스타가르트병과 유사한 질병 |
각각의 ABC 수송체 하위 패밀리에 대한 자세한 내용은 해당 문서를 참조하라.
종(Cross-species) 수준에서는 더 다양한 하위 패밀리가 존재하며, 자세한 내용은 TCDB[97]에서 확인할 수 있다.
9. 1. 포유류 하위 패밀리
ATP 결합 카세트(ABC) 수송체는 대부분 진핵생물에서 발견되며, 일부는 기질 수송에 직접 관여하지 않고 이온 채널 개폐를 조절하기도 한다. 예를 들어 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절 인자(CFTR)와 설포닐우레아 수용체(SUR)는 ATP 가수분해를 통해 이온 채널을 조절한다.[5]인간 ABC 수송체는 유전적 다형성 또는 기능 손실로 인해 여러 질병을 유발할 수 있다.[18] 여기에는 멘델 질환, 낭성 섬유증, 부신백질이영양증, 스타가르트병, 탕헤르병 등이 있다.[5] ABCB(MDR/TAP) 계열은 다제 내성(MDR)에 관여하며, ABCB1 (P-당단백질)은 부신에서 스테로이드 알도스테론 분비, 수상돌기 면역 세포 이동 차단, 지질 혈소판 활성 인자(PAF) 외부 수송 등 다양한 생물학적 과정에 관여한다.[19][18] 또한 코르티솔, 덱사메타손, 콜레스테롤, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 스핑고미엘린(SM), 글루코실세라마이드(GlcCer) 등을 수송한다.[18]
태반 내 ABC 수송체는 발달 중인 태아를 이종 생물질로부터 보호하는 역할을 한다.[20]
TCDB 분류에 따르면, 포유류 ABC 수송체 하위 패밀리는 다음과 같이 나뉜다.[97]
| 패밀리 | 구성 | 기능 | 관련 질환 | TCDB 분류 |
|---|---|---|---|---|
| ABCA | 12개의 완전 수송체 | 지질 수송, 세포 항상성 유지 | 탕제병, 스타가르트병, 망막 색소 변성증, 원추-간상체 이영양증[9] | 3.A.1.211 |
| ABCB | 4개의 완전 수송체, 7개의 반쪽 수송체 | 펩타이드, 담즙산염 수송, 다제 내성(MDR) | (해당 문서 ABCB 하위 섹션 참조) | 3.A.1.201, 3.A.1.209, 3.A.1.210, 3.A.1.212 |
| ABCC | 13개의 완전 수송체 (CFTR, SUR 포함) | 이온 채널 조절, 다제 내성(MDR), 세포 해독 | 낭성 섬유증, 두빈-존슨 증후군 등 (해당 문서 ABCC 하위 섹션 참조) | 3.A.1.202, 3.A.1.208 |
| ABCD | 4개의 반쪽 수송체 | 페록시좀 내 지방산 수송 | 부신백질이영양증 | 3.A.1.203 |
| ABCE | 1개의 단백질 (RNase L 억제제) | 리보솜 기능 조절, 번역 억제 | ||
| ABCF | 3개의 단백질 | 단백질 합성 및 발현 조절 | ||
| ABCG | 6개의 "역" 반쪽 수송체 | 지질, 약물, 스테로이드 수송 | 통풍, 스타가르트병과 유사한 질병 | 3.A.1.204, 3.A.1.205 |
9. 1. 1. ABCA
ABCA 서브패밀리는 12개의 완전 수송체로 구성되어 있으며, 두 개의 하위 그룹으로 나뉜다. 첫 번째 하위 그룹은 ABCA1, ABCA2, ABCA3, ABCA4, ABCA7, ABCA12, ABCA13을 포함하여 6개의 다른 염색체에 매핑되는 7개의 유전자로 구성된다. 다른 하위 그룹은 ABCA5, ABCA6, ABCA8, ABCA9, ABCA10으로 구성된다.두 번째 하위 그룹의 모든 유전자는 17번 염색체 q24에 머리부터 꼬리까지의 염색체 클러스터로 구성되어 있다. 이들은 37-38개의 엑손을 갖는다는 점에서 50개의 엑손을 가진 ABCA1과 구별된다.
ABCA1 하위 그룹은 유전 질환과 관련이 있다. ABCA1 단백질은 열성 탕제병에서 돌연변이된다. ABCA4는 스타가르트병 유전자가 있는 염색체 1p21의 영역에 매핑되며, 스타가르트병, 열성 망막 색소 변성증 및 대부분의 열성 원추-간상체 이영양증에서 돌연변이된 것으로 밝혀졌다.[9]
9. 1. 2. ABCB
ABCB 서브패밀리는 4개의 완전 수송체와 7개의 반쪽 수송체로 구성된다.[95] 이들은 혈액뇌관문, 간, 미토콘드리아 등에 위치하며, 펩타이드 및 담즙 등을 수송한다.[95]인간 ABCB(MDR/TAP) 계열은 다양한 구조적으로 관련 없는 약물에 대한 다제 내성(MDR)을 담당한다.[5] ABCB1 또는 MDR1 P-당단백질은 지질 수송이 주요 기능인 다른 생물학적 과정에도 관여한다.[18] 부신에서 스테로이드 알도스테론의 분비를 매개하며, 그 억제는 수상돌기 면역 세포의 이동을 차단한다.[19] 또한 지질 혈소판 활성 인자(PAF)의 외부 수송과 관련이 있을 수 있다.[18] ABCB1은 코르티솔과 덱사메타손의 수송을 매개하지만 ABCB1 형질전환 세포에서 프로게스테론은 수송하지 않는 것으로 보고되었다.[18] MDR1은 콜레스테롤, 포스파티딜콜린(PC)의 단쇄 및 장쇄 유사체, 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 스핑고미엘린(SM) 및 글루코실세라마이드(GlcCer)를 수송할 수 있다.[18] MDR1 수송체를 통한 다양한 내인성 지질의 다중 특이적 수송은 지질, 특히 PS 및 PE와 같이 일반적으로 내부 원형질막 리플릿에서 우세한 종의 층간 분포에 영향을 미칠 수 있다.[18]
최근에는 ABC 수송체가 태반에 존재하여 이종 생물질에 대한 발달 중인 태아를 보호하는 역할을 할 수 있음을 보여주었다.[20]
세균이나 암세포의 다제내성의 원인이 되는 것과, 유전병인 낭성 섬유증의 원인이 되는 CFTR(염소이온 채널) 등이 의학적으로 중요하다.[100] 사람 등의 동물에 있는 ABCB1(Pgp[101])는 항암제를 세포 밖으로 배출하는 작용이 있다.[100]
9. 1. 3. ABCC
설포닐우레아 수용체(SUR)와 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절 인자(CFTR)에서 ATP 가수분해는 ABC 단백질 자체 또는 다른 단백질이 운반하는 이온 채널의 열리고 닫히는 것을 조절하는 것과 관련이 있다.[5]인간 ABC 수송체는 ABC 유전자의 다형성으로 인해 발생하는 여러 질병과 드물게 단일 ABC 단백질의 기능 완전 손실로 인해 발생한다.[18] 이러한 질병에는 멘델 질환과 낭성 섬유증, 부신백질이영양증, 스타가르트병, 탕헤르병, 면역 결핍증, 진행성 가족성 간내 담즙정체, 두빈-존슨 증후군, 가성황색종, 국소 선종성 과형성으로 인한 영아의 지속적인 고인슐린혈증 저혈당증, X-연관 철아구성증 및 빈혈, 연령 관련 황반 변성, 가족성 저지단백혈증, 망막 색소 변성증, 원추 간상 세포 이영양증 등이 있다.[5]
ABCB(MDR/TAP) 계열은 다양한 구조적으로 관련 없는 약물에 대한 다제 내성(MDR)을 담당한다. ABCB1 또는 MDR1 P-당단백질은 지질 수송이 주요 기능인 다른 생물학적 과정에도 관여한다. 부신에서 스테로이드 알도스테론의 분비를 매개하는 것으로 밝혀졌으며, 그 억제는 수상돌기 면역 세포의 이동을 차단하여[19] 지질 혈소판 활성 인자(PAF)의 외부 수송과 관련이 있을 수 있다. 또한 ABCB1이 코르티솔과 덱사메타손의 수송을 매개하지만 ABCB1 형질전환 세포에서 프로게스테론은 수송하지 않는 것으로 보고되었다. MDR1은 또한 콜레스테롤, 포스파티딜콜린(PC)의 단쇄 및 장쇄 유사체, 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 스핑고미엘린(SM) 및 글루코실세라마이드(GlcCer)를 수송할 수 있다. MDR1 수송체를 통한 다양한 내인성 지질의 다중 특이적 수송은 지질, 특히 PS 및 PE와 같이 일반적으로 내부 원형질막 리플릿에서 우세한 종의 층간 분포에 영향을 미칠 수 있다.[18]
최근에는 ABC 수송체가 태반에 존재하여 이종 생물질에 대한 발달 중인 태아를 보호하는 역할을 할 수 있음을 보여주었다.[20]
9. 1. 4. ABCD
ABCD 서브패밀리는 4개의 반쪽 수송체로 구성되어 있으며, 페록시좀에서 발현된다.[5] 이들은 과산화체 지방 아실 CoA 수송체 (P-FAT) 계열(ABCD)에 속한다.[97]9. 1. 5. ABCE and ABCF
ABCE와 ABCF는 막횡단 도메인이 없는 ATP 결합 도메인으로 구성되며, 단백질 합성 또는 발현 조절에 관여한다.[5]9. 1. 6. ABCG
ABCG 서브패밀리는 6개의 "역" 반쪽 수송체로 구성되어 있으며, 지질, 약물, 스테로이드 수송 등에 관여한다.[5]인간의 경우 ABCG 수송체는 태반에 존재하여 이종 생물질로부터 발달 중인 태아를 보호하는 역할을 한다.[20] P-당단백질(P-gp) 및 유방암 내성 단백질(BCRP)의 ABC 수송체 태반 발현은 만삭 태반에 비해 미숙아에서 증가하며, P-gp 발현은 융모양막염이 있는 미숙아 임신에서 더욱 증가한다.[21]
P-당단백질(P-gp/ABCB1), MRP1/ABCC1, 유방암 내성 단백질(BCRP/ABCG2)과 같은 ABC 수출체의 과발현은 암세포의 항암제 내성에 기여한다.[65]
TCDB 분류에 따르면 ABC 수송체 중 ABC2 계열에 눈 색소 전구체 수송체(EPP) 계열(ABCG)과 다면적 약물 내성(PDR) 계열(ABCG)이 있다.[97]
9. 2. 종(Cross-species) 하위 패밀리
ABC 수송체의 분류 체계는 TCDB에서 확인할 수 있다.[97] 크게 세 가지 계열로 나눌 수 있다.[6]- ABC1 ()
- ABC2 ( [부분])
- ABC3 ()
각 계열별 하위 패밀리는 다음과 같다.
| 계열 | 하위 패밀리 |
|---|---|
| ABC1 | 3.A.1.106 지질 수출체(LipidE) 계열 |
| 3.A.1.108 β-글루칸 수출체(GlucanE) 계열 | |
| 3.A.1.109 단백질-1 수출체(Prot1E) 계열 | |
| 3.A.1.110 단백질-2 수출체(Prot2E) 계열 | |
| 3.A.1.111 펩타이드-1 수출체(Pep1E) 계열 | |
| 3.A.1.112 펩타이드-2 수출체(Pep2E) 계열 | |
| 3.A.1.113 펩타이드-3 수출체(Pep3E) 계열 | |
| 3.A.1.117 약물 수출체-2(DrugE2) 계열 | |
| 3.A.1.118 미크로신 J25 수출체(McjD) 계열 | |
| 3.A.1.119 약물/시데로포어 수출체-3(DrugE3) 계열 | |
| 3.A.1.123 펩타이드-4 수출체(Pep4E) 계열 | |
| 3.A.1.127 AmfS 펩타이드 수출체(AmfS-E) 계열 | |
| 3.A.1.129 CydDC 시스테인 수출체(CydDC-E) 계열 | |
| 3.A.1.135 약물 수출체-4(DrugE4) 계열 | |
| 3.A.1.139 UDP-글루코스 수출체(U-GlcE) 계열 | |
| 3.A.1.201 다약제 내성 수출체(MDR) 계열(ABCB) | |
| 3.A.1.202 낭성 섬유증 막횡단 전도체 수출체(CFTR) 계열(ABCC) | |
| 3.A.1.203 과산화체 지방 아실 CoA 수송체(P-FAT) 계열(ABCD) | |
| 3.A.1.206 α-인자 성 페로몬 수출체(STE) 계열(ABCB) | |
| 3.A.1.208 약물 접합체 수송체(DCT) 계열(ABCC) | |
| 3.A.1.209 MHC 펩타이드 수송체(TAP) 계열(ABCB) | |
| 3.A.1.210 중금속 수송체(HMT) 계열(ABCB) | |
| 3.A.1.212 미토콘드리아 펩타이드 수출체(MPE) 계열(ABCB) | |
| 3.A.1.21 시데로포어-Fe3+ 흡수 수송체(SIUT) 계열 | |
| ABC2 | 3.A.1.101 캡슐 다당류 수출체(CPSE) 계열 |
| 3.A.1.102 리포올리고당 수출체(LOSE) 계열 | |
| 3.A.1.103 리포다당류 수출체(LPSE) 계열 | |
| 3.A.1.104 테이코산 수출체(TAE) 계열 | |
| 3.A.1.105 약물 수출체-1(DrugE1) 계열 | |
| 3.A.1.107 추정적인 헴 수출체(HemeE) 계열 | |
| 3.A.1.115 Na+ 수출체(NatE) 계열 | |
| 3.A.1.116 미크로신 B17 수출체(McbE) 계열 | |
| 3.A.1.124 3-성분 펩타이드-5 수출체(Pep5E) 계열 | |
| 3.A.1.126 β-외독소 I 수출체(βETE) 계열 | |
| 3.A.1.128 SkfA 펩타이드 수출체(SkfA-E) 계열 | |
| 3.A.1.130 다약제/용혈소 수출체(MHE) 계열 | |
| 3.A.1.131 바시트라신 내성(Bcr) 계열 | |
| 3.A.1.132 활주 운동성 ABC 수송체(Gld) 계열 | |
| 3.A.1.133 펩타이드-6 수출체(Pep6E) 계열 | |
| 3.A.1.138 미지의 ABC-2형(ABC2-1) 계열 | |
| 3.A.1.141 에틸 비올로겐 수출체(EVE) 계열 | |
| 3.A.1.142 글리콜리피드 플립페이스(G.L. Flippase) 계열 | |
| 3.A.1.143 외단백질 분비 시스템(EcsAB(C)) | |
| 3.A.1.144: 기능적으로 특성화되지 않은 ABC2-1(ABC2-1) 계열 | |
| 3.A.1.145: 펩티다제 융합 기능적으로 특성화되지 않은 ABC2-2(ABC2-2) 계열 | |
| 3.A.1.146: 악티노로딘(ACT) 및 운데실프로디기오신(RED) 수출체(ARE) 계열 | |
| 3.A.1.147: 기능적으로 특성화되지 않은 ABC2-2(ABC2-2) 계열 | |
| 3.A.1.148: 기능적으로 특성화되지 않은 ABC2-3(ABC2-3) 계열 | |
| 3.A.1.149: 기능적으로 특성화되지 않은 ABC2-4(ABC2-4) 계열 | |
| 3.A.1.150: 기능적으로 특성화되지 않은 ABC2-5(ABC2-5) 계열 | |
| 3.A.1.151: 기능적으로 특성화되지 않은 ABC2-6(ABC2-6) 계열 | |
| 3.A.1.152: 리포다당류 수출(LptBFG) 계열 | |
| 3.A.1.204 눈 색소 전구체 수송체(EPP) 계열(ABCG) | |
| 3.A.1.205 다면적 약물 내성(PDR) 계열(ABCG) | |
| 3.A.1.211 콜레스테롤/인지질/망막(CPR) 플립페이스 계열(ABCA) | |
| 9.B.74 파지 감염 단백질(PIP) 계열 | |
| 모든 흡수 시스템(3.A.1.1 - 3.A.1.34, 3.A.1.21 제외) | |
| 3.A.1.1 탄수화물 흡수 수송체-1(CUT1) | |
| 3.A.1.2 탄수화물 흡수 수송체-2(CUT2) | |
| 3.A.1.3 극성 아미노산 흡수 수송체(PAAT) | |
| 3.A.1.4 소수성 아미노산 흡수 수송체(HAAT) | |
| 3.A.1.5 펩타이드/오파인/니켈 흡수 수송체(PepT) | |
| 3.A.1.6 황산염/텅스텐산염 흡수 수송체(SulT) | |
| 3.A.1.7 인산염 흡수 수송체(PhoT) | |
| 3.A.1.8 몰리브덴산염 흡수 수송체(MolT) | |
| ** 3.A.1.9 포스폰산염 흡수 수송체(PhnT) | |
| ABC3 | 3.A.1.114 가능한 글리콜리피드 수출체(DevE) 계열 |
| 3.A.1.122 마크로라이드 수출체(MacB) 계열 | |
| 3.A.1.125 리포단백질 전위 효소(LPT) 계열 | |
| 3.A.1.134 펩타이드-7 수출체(Pep7E) 계열 | |
| 3.A.1.136 특성화되지 않은 ABC-3형(U-ABC3-1) 계열 | |
| 3.A.1.137 특성화되지 않은 ABC-3형(U-ABC3-2) 계열 | |
| 3.A.1.140 FtsX/FtsE 분열(FtsX/FtsE) 계열 | |
| 3.A.1.207 진핵생물 ABC3(E-ABC3) 계열 |
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