미만성 거대 B세포 림프종
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1. 개요
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)은 악성 림프종의 한 종류로, 주로 B세포에서 기원하며, 림프절이나 림프절 외 조직에서 발생한다. 일본에서는 전체 악성 림프종의 약 33%를 차지하며, 한국에서는 서구권에 비해 발병률이 낮은 편이다. DLBCL은 다양한 하위 유형으로 분류되며, 2016년 세계 보건 기구(WHO)는 가장 흔한 유형을 상세불명의 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL, NOS)으로 재분류했다. 치료는 질병의 병기, 환자의 연령, 합병증 등에 따라 결정되며, 주로 리툭시맙을 병용한 R-CHOP 요법을 사용한다. 치료 반응률과 생존율은 하위 유형, 병기, 국제 예후 인자(IPI) 등에 따라 다르며, R-CHOP 요법 도입 후 치료 성적이 향상되었다.
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| 미만성 거대 B세포 림프종 | |
|---|---|
| 질병 정보 | |
| 이름 | 미만성 거대 B세포 림프종 |
| 영어 이름 | Diffuse large B cell lymphoma |
| 약어 | DLBCL 또는 DLBL |
| 분야 | 혈액학 종양학 피부과학 |
| 분류 | |
| ICD-10 | C83.3 |
| ICD-O | 9680/3 |
| 기타 | |
 | |
2. 역학
일본에서는 전체 악성 림프종의 33.3%를 차지한다.[46]
대부분의 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)의 병인은 명확히 밝혀지지 않았다. 일부 DLBCL(고령자 EBV 양성 DLBCL, 만성 염증 관련 DLBCL 등)은 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염에 의한 B세포의 종양화가 원인으로 여겨진다.
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)은 생물학적 및 임상적으로 다양한 하위 유형을 포함하는 질병으로, 명확한 기준에 따라 구분하기 어려운 경우가 많다. 세계 보건 기구(WHO)는 2008년 분류 체계에서 종양의 위치, 종양 내 다른 세포(T 세포 등)의 존재 여부, 환자의 관련 질병 유무 등을 기준으로 12개 이상의 하위 유형을 정의했다.
3. 병인
드물게 세균인 ''헬리코박터 파일로리''(Helicobacter pylori) 감염과 관련된 DLBCL 사례도 보고된다.[1] ''헬리코박터 파일로리'' 관련 미만성 거대 B세포 림프종(''H. pylori''+ DLBCL)은 조직학적으로는 전형적인 DLBCL과 유사하지만, 때로는 외투 세포 림프종이 진행된 형태일 수 있다. 주로 위장에 국한되며, 일반적인 DLBCL보다 덜 공격적인 경향을 보인다. 또한, ''H. pylori''를 제거하기 위한 항생제와 프로톤 펌프 억제제 병용 요법에 반응할 수 있다는 특징이 있다.[39][10] 이러한 차이점으로 인해, 2016년 세계 보건 기구(WHO)는 ''H. pylori''+ DLBCL을 DLBCL의 한 유형으로 분류하지 않았다.[10]
최근 연구에 따르면, 위장에 국한된 초기 단계의 ''H. pylori''+ DLBCL은 ''H. pylori'' 제균 요법(2가지 이상의 항생제와 프로톤 펌프 억제제 병용)으로 성공적으로 치료될 수 있다.[40][39][41][10] 하지만 제균 요법으로 치료받는 환자는 주의 깊은 추적 관찰이 필요하다. 치료에 반응하지 않거나 병이 악화되는 경우에는 화학 요법(예: R-CHOP), 수술, 또는 국소 방사선 요법 등 다른 치료법으로 전환해야 한다.[39][10]
4. 조직학적 분류
이후 연구를 바탕으로 WHO는 2016년에 DLBCL을 재분류하여, 가장 흔한 유형인 미만성 거대 B세포 림프종, 달리 명시되지 않음(DLBCL, NOS)을 전체 DLBCL의 80–85%로 규정했다.[9] 나머지 15-20%는 형태, 면역표현형, 임상 소견, 특정 병원성 바이러스와의 연관성 등으로 구별되는 비교적 드문 하위 유형들이다.[5] 또한, 2016년 분류에는 포함되지 않았지만 일부 DLBCL, NOS 사례는 세균인 헬리코박터 파일로리의 만성 감염과 명확하게 연관되어 발생하기도 한다.[10]
DLBCL 아형은 독특한 형태나 면역표현형, 임상적 특징, 바이러스 유발 원인 등에 따라 분류되며, 예후와 치료법이 다양하다. 대부분의 아형은 공격적인 경과를 보이며 DLBCL, NOS와 유사하게 치료된다.
WHO 분류 제4판[47]에서 제안된 Updated Kiel 분류에 따른 주요 아형은 다음과 같다.
이 외에도 WHO 분류 제4판에서는 다음과 같은 특정 DLBCL 아형을 정의하고 있다. 이들은 협의의 DLBCL 범주에 속한다.
한편, WHO 분류 제4판에서는 만성 염증 관련 DLBCL, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 혈관 내 거대 B세포 림프종 등 여러 유형을 독립적인 질환으로 분류하고 있으며, 다른 림프종과의 중간적 특징을 보이는 경계형 림프종도 존재한다. 이들은 하위 섹션에서 더 자세히 다룬다.
4. 1. 기타 대세포형 B세포 림프종
4. 2. 경계형
다른 림프종과의 중간적인 특징을 가져 분류가 어려운 유형들이 존재한다.
5. 아형
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)은 생물학적으로나 임상적으로 다양한 하위 유형들을 포함하는 질병이다. 과거 세계 보건 기구(WHO)의 2008년 분류에서는 종양의 위치, 종양 내 다른 세포(T 세포 등)의 존재 여부, 특정 관련 질병 유무 등을 기준으로 12개 이상의 하위 유형을 정의하기도 했다.
그러나 2016년 WHO는 추가 연구를 바탕으로 DLBCL 분류를 개정하여, 전체 사례의 약 80~85%를 차지하는 가장 흔한 유형을 미만성 거대 B세포 림프종, 상세불명(DLBCL, NOS)으로 분류했다.[9] 나머지 약 15~20%의 비교적 드문 DLBCL 사례들은 종양 세포의 형태(현미경적 외관), 면역표현형(특정 표지 단백질 발현), 뚜렷한 임상적 특징, 또는 특정 병원성 바이러스와의 연관성 등을 기준으로 구별된다.[5] 일부 DLBCL, NOS 사례는 세균인 ''헬리코박터 파일로리''에 의한 만성 감염과 관련되어 발생하기도 한다.[10]
대부분의 아형은 공격적인 경과를 보이며, 일반적으로 DLBCL, NOS와 유사한 방식으로 치료된다. WHO 분류 제4판[47]에서 제안된 updated Kiel 분류에 따른 주요 분류는 다음과 같다.
- 중심모구 아형 (Centroblastic)
- 면역모구 아형 (Immunoblastic)
- 미분화 대세포형 (Anaplastic) - 강한 이형성을 가진 거핵·다핵 세포로 구성
- 드문 형태학적 변이형 (Rare morphologic variants)
- 분자적 아형 (Molecular subgroups)
- 생식 중심 B세포 유사형 (Germinal center B-cell-like, GCB)
- 활성화 B세포 유사형 (Activated B-cell-like, ABC)
- 면역학적 아형 (Immunological subgroups)
- CD5 양성 DLBCL - 전체 DLBCL의 약 10%를 차지하며, CD5 음성 DLBCL보다 예후가 좋지 않다.[48]
- 생식 중심 B세포 유사형 (Germinal center B-cell-like, GCB)
- 비-생식 중심 B세포 유사형 (Non-germinal center B-cell-like, non-GC)
이 외에도 특정 임상병리학적 특징을 가지는 다음과 같은 아형들이 있다.
- T세포/조직구 풍부형 거대 B세포 림프종 (T-cell/histiocyte-rich Large B-cell Lymphoma, THRLBL)
- 중추신경계 원발 DLBCL (Primary DLBCL of the CNS)
- 피부 원발 미만성 거대 B세포 림프종, 다리형 (Primary cutaneous DLBCL, leg type, PCDLBCL, leg type)
- 고령자 EBV 양성 DLBCL (EBV positive DLBCL of the elderly)
5. 1. 상세불명의 미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL, NOS)
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 중 다른 특정 아형의 기준에 부합하지 않는 사례들을 상세불명의 미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma, Not Otherwise Specified, DLBCL, NOS)으로 분류한다. 이는 일종의 제외 진단으로, 전체 DLBCL 사례의 약 80~85%를 차지하는 가장 흔한 유형이다.[9][5] DLBCL, NOS는 일반적으로 공격적인 경과를 보이는 질병이지만, 임상 양상이나 치료 반응 등에서 다양한 모습을 보인다.2016년 세계 보건 기구(WHO) 분류에서는 DLBCL, NOS를 신생물 세포의 기원에 따라 추가로 분류할 것을 권장한다. 세포 기원은 유전자 발현 프로파일링(Gene Expression Profiling, GEP) 또는 면역조직화학(Immunohistochemistry, IHC) 분석을 통해 확인한다. GEP 분석 결과에 따르면, DLBCL, NOS는 생식 중심 B세포(Germinal Center B-cell, GCB)에서 유래한 GCB 아형(약 50%)과 활성화된 B세포(Activated B-cell, ABC)에서 유래한 ABC 아형(약 35%)으로 나눌 수 있으며, 약 15%는 분류가 어렵다.[16] IHC 분석은 특정 단백질 발현을 측정하여 GCB 아형과 비-GCB 아형(non-GCB, ABC 아형과 분류 불가 사례 포함)으로 분류한다.[17]
이러한 분류는 예후 예측에 중요하다. 일반적으로 ABC 아형, 분류 불가 아형, 비-GCB 아형은 GCB 아형에 비해 예후가 더 나쁜 것으로 알려져 있다.[11] 예를 들어, 5년 무진행 생존율 및 전체 생존율은 GCB 아형의 경우 73~80%인 반면, ABC 아형의 경우 31~56%로 보고되었다. 임상 현장에서는 주로 IHC 분석을 통해 GCB 또는 비-GCB 아형으로 분류하며, 비-GCB 아형은 ABC 아형과 유사한 예후를 보인다.[9]
5. 1. 1. 임상 증상
미만성 거대 B세포 림프종, 상세불명(DLBCL, NOS) 환자의 약 70%는 주로 림프절에서 질병이 시작된다. 가장 흔한 증상은 사타구니, 겨드랑이, 목과 같이 여러 림프절이 모여 있는 부위에서 림프절이 빠르게 커지면서 덩어리가 만져지는 것이다.나머지 약 30%의 환자에서는 림프절 외의 장기에서 림프종이 시작된다. 이를 외림프절 발병이라고 하며, 위에서 가장 흔하게 발생한다.[5] 그 외에도 고환, 유방, 자궁, 난소, 신장, 부신, 갑상선, 뼈 등 다양한 장기에서 발생할 수 있다.[12] 이 경우, 해당 장기에 빠르게 커지는 종양이나 암세포 침윤으로 인해 크기 증가, 통증, 기능 장애 등 침범된 장기 특유의 증상이 나타난다.[12]
림프절 또는 외림프절 발병 여부와 관계없이, 환자들은 전신적인 증상을 경험할 수 있다. 약 33%의 환자에게서 원인 불명의 체중 감소, 밤에 땀을 많이 흘리는 야간 발한, 발열, 피로와 같은 B 증상이 나타난다.[5] 또한 많은 환자에서 혈액 검사상 젖산 탈수소 효소(LDH)나 베타-2 마이크로글로불린 수치가 뚜렷한 이유 없이 높아져 있는 경우가 많다.[5]
진단 시점에서 약 10~20%의 환자는 골수에 악성 림프종 세포가 침윤된 상태이다.[5] 골수 침범은 미만성 거대 B세포 림프종 세포 자체에 의한 경우와 저등급 림프종 세포에 의한 경우가 있는데, 미만성 거대 B세포 림프종 세포가 직접 침윤한 경우가 예후가 더 좋지 않다.[9] 질병의 진행 정도를 나타내는 앤아버 병기설정은 최대 50%의 환자가 국소적인 1기 또는 2기 질환에 해당하며, 나머지는 전신적으로 퍼진 3기 또는 4기 질환에 해당한다.[5]
드물지만, 이전에 변연부 림프종(MZL)이라는 비교적 서서히 진행하는 림프종을 진단받고 평균 4~5년 정도 지난 환자에게서 미만성 거대 B세포 림프종으로 변형되어 발생하는 경우도 있다.[13]
5. 1. 2. 병태 생리
다른 아형의 특징에 부합하지 않는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 사례는 '달리 명시되지 않은 미만성 거대 B세포 림프종'(DLBCL, NOS)으로 분류된다. 이는 모든 DLBCL 사례의 80~85%를 차지하는 가장 흔한 유형이지만, 다른 특정 아형이 아님을 확인한 후에 내려지는 제외 진단이다. 일반적으로 DLBCL, NOS는 공격적인 경과를 보이며, 표준 화학요법 치료 시 장기 생존율은 약 65% 정도이다. 하지만 임상 양상, 조직 형태, 표현형, 공격성, 치료 반응 등에서 다양한 양상을 보인다.DLBCL, NOS의 발병은 대부분 유전자의 점진적인 변화와 관련이 있는 것으로 여겨진다. 이러한 변화에는 정상 위치에서 다른 염색체 위치로의 이동, 돌연변이, 발현량 변화, 증폭(특정 유전자 수가 늘어남), 전좌 등이 포함된다. 이러한 유전적 변화는 해당 유전자가 만드는 단백질의 기능 상실 또는 변화를 유발하여, 결국 세포의 성숙, 증식, 생존, 확산, 면역 회피 등 악성 행동을 조절하는 세포 신호 전달 경로에 영향을 미친다. DLBCL, NOS에서는 수많은 유전자 변형이 보고되었지만, 그중 일부는 질병 발생에 직접적인 기여를 하지 않을 수도 있다. 다음은 DLBCL, NOS의 발병 및 진행에 자주 관여하는 것으로 의심되는 주요 유전자들이다.[7]
| 유전자 | 주요 기능 | 변이 시 영향 |
|---|---|---|
| BCL2 | 원종양 유전자. 세포 아폽토시스(세포 사멸) 억제 단백질(Bcl-2) 생성.[17] | 돌연변이나 과발현 시 암세포 생존율 증가. |
| BCL6 | 전사 억제자(Bcl-6) 생성. 세포 성숙, 증식, 생존 조절.[17] | 세포 성장 및 생존 조절 이상. |
| MYC | 원종양 유전자. 전사 인자(Myc) 생성. 세포 증식 및 조직 침범 관련 유전자 발현 촉진.[14] | 과도한 세포 증식 및 확산 유발. |
| EZH2 | 히스톤-라이신 N-메틸전이효소(EZH2) 생성. 림프구 성숙 관련 유전자 발현 조절.[9] | 림프구 성숙 조절 이상. |
| MYD88 | 신호 전달 어댑터 단백질(MYD88) 생성. 인터루킨-1 수용체 및 톨 유사 수용체 신호 전달 경로에 필수적. NF-κB 및 MAPK/ERK 신호 전달 경로 조절.[17] | 세포 증식 및 생존 관련 경로 과활성화. |
| CREBBP | 전사 공동 활성화제(CREBBP) 생성. 세포 증식 관련 전사 인자 활성화.[7] | 세포 증식 조절 이상. |
| CD79A 및 CD79B | B 세포 수용체 구성 요소(CD79A/B) 생성.[7] | 통제되지 않는 B 세포 활성화 및 증식 유발 가능. |
| PAX5 | 전사 인자(Pax-5) 생성. B 세포 발달, 성숙, 생존 및 MYC 유전자 발현 조절.[15] | B 세포 발달 및 생존 조절 이상. |
이러한 유전자 변이와 아직 밝혀지지 않은 다른 요인들의 결과로, DLBCL, NOS의 암세포는 여러 세포 신호 전달 경로가 비정상적으로 과도하게 활성화된 상태를 보인다. 대표적으로 NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, JAK-STAT, MAPK/ERK, B 세포 수용체, 톨 유사 수용체 관련 경로 등이 있으며, 이는 암세포의 통제되지 않는 악성 행동을 유발한다.[17]
5. 1. 3. 진단
다른 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 아형의 뚜렷한 임상 양상, 조직 형태, 신생물 세포 표현형, 및/또는 병원체 관련 기준에 부합하지 않는 DLBCL 사례는 달리 명시되지 않은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL, NOS)으로 불린다. 이는 제외 진단이며, 모든 DLBCL 사례의 80~85%를 차지한다. 일반적으로 DLBCL, NOS는 표준 화학 요법을 받는 환자에서 장기 생존율이 약 65%인 공격적인 질병으로 간주되지만, 공격성과 치료 반응에서 다양한 변종이 존재한다.진단은 주로 침윤된 조직의 현미경 검사를 통해 이루어진다. 현미경 검사에서는 B세포 표지 단백질(예: CD20, CD19, CD22, CD79, PAX5, BOB1, OCT2, 면역글로불린 [대개 IgM이지만 가끔 IgG 또는 IgA])[5], CD30, 그리고 약 20–25%의 경우 PD-L1 또는 PD-L2 (정상적으로 면역계의 공격을 억제하는 기능을 하는 막관통 단백질)의 발현을 기준으로 일반적으로 B세포로 분류되는 큰 신생물 세포가 나타난다.[9] 이러한 세포들은 미만성 형태로 배열되고, 조직의 구조를 파괴하며, 다음과 같은 형태를 보인다.
- 중심모세포 세포: 80%의 경우에서 관찰된다.
- 면역모세포 세포: 8–10%의 경우에서 관찰된다.
- 형성 이상 세포: 9%의 경우에서 관찰되며, 기이한 핵과 호지킨 림프종의 리드-슈테른베르그 세포 또는 형성 이상성 대형 세포 림프종의 신생물 세포를 모방할 수 있는 기타 특징을 가진다.
드물게 이러한 신생물 세포는 도장 반지 모양 또는 방추형 핵, 현저한 세포질 과립, 다수의 미세융모 돌기, 또는 전자 현미경으로 볼 때 다른 세포와의 밀착연접을 특징으로 한다.[5] 이러한 신생물 조직 침윤은 종종 반응성 형태를 보이는 작은 비악성 T세포 림프구 및 조직구를 동반한다.[9]
5. 1. 4. 변이형
미만성 거대 B세포 림프종 중 특정 아형 분류 기준에 맞지 않는 사례는 달리 명시되지 않은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL, NOS)으로 분류되며, 전체 DLBCL의 80~85%를 차지한다. DLBCL, NOS는 공격적인 질병이지만, 다양한 변이형이 존재하며 이는 예후와 치료 반응에 큰 차이를 보인다.[11][9]DLBCL, NOS 내 신생 세포의 특정 유전자나 단백질 변화는 중요한 임상적 의미를 가지며, 주요 변이형은 다음과 같다.
- 이중/삼중 타격 림프종 (Double/Triple Hit Lymphoma, DH/THL): 신생 세포에서 형광 제자리 혼성화 분석을 통해 ''MYC'' 유전자와 ''BCL2'' 유전자 또는 ''MYC'' 유전자와 ''BCL6'' 유전자의 염색체 전위(재배열)가 함께 발견되는 경우 이중 타격 림프종이라 한다. 세 유전자 모두에서 전위가 발견되면 삼중 타격 림프종이라고 한다.[9] 이러한 림프종은 고등급 B세포 림프종의 한 형태로 분류되며(정식 명칭: ''MYC, BCL2, 및/또는 BCL6 재배열이 있는 고등급 B세포 림프종''), 종종 중추 신경계로 전이되는 등 매우 공격적인 경과를 보인다.[18] DH/THL은 전체 DLBCL, NOS 사례의 6~14%를 차지하며, 장기 생존율이 20~25%에 불과할 정도로 예후가 매우 불량하다.[12] 이전에는 버킷 림프종과의 중간적 특징을 보이는 분류불가 B세포 림프종(BCLU)으로 묶였으나, 2016년 세계보건기구(WHO) 분류에서 DH/THL과 고등급 B세포 림프종, NOS(HGBCL, NOS)로 분리되었다.[8][9]
- 이중 발현 림프종 (Double Expressor Lymphoma, DEL): 신생 세포에서 ''MYC'' 유전자와 ''BCL2'' 유전자의 산물인 c-Myc 단백질과 bcl-2 단백질이 동시에 과발현되지만, 해당 유전자들의 재배열(전위)은 없는 경우를 말한다. DEL은 전체 DLBCL, NOS 사례의 약 1/3을 차지하며, 표준적인 DLBCL, NOS보다는 예후가 나쁘지만 DH/THL만큼 나쁘지는 않다.[9][16]
- CD5 양성 DLBCL: 신생 세포가 CD5 단백질을 발현하는 경우로, DLBCL, NOS 사례의 5~10%에서 발견된다. 이 변이형은 강력한 치료에도 불구하고 예후가 매우 불량한 것으로 알려져 있다.[5]
- MYC 단독 변이: 신생 세포에서 ''BCL2''나 ''BCL6''의 이상 없이 ''MYC'' 유전자의 변화(재배열 또는 발현 증가)만 있는 경우에도 예후가 좋지 않다.[9] 특히 ''MYC'' 유전자의 재배열이 면역글로불린 유전자 자리에 발생한 경우 예후가 더 나쁜 경향을 보인다.
- 원발성 고환 미만성 거대 B세포 림프종 (Primary Testicular DLBCL, PT-DLBCL): 고환에서 처음 발생한 DLBCL을 말하며, 일부 전문가들은 이를 별도의 아형으로 분류해야 한다고 주장한다.[5] PT-DLBCL은 DLBCL, NOS의 한 변종으로 간주되며, 75% 이상의 사례에서 활성화 B세포(ABC) 아형과 관련이 있다.[19] 주로 중심아세포 유사 형태를 보이며, 한쪽 또는 양쪽 고환을 침범한다(양측 침범은 약 6%). PT-DLBCL은 중추 신경계로 자주 전이되는 공격적인 질환으로[19], 보고된 중앙값 전체 생존 기간과 무진행 생존 기간은 각각 96개월과 49개월이다.[5]
5. 2. 특징적인 형태 또는 면역표현형을 가진 DLBCL
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)은 생물학적 및 임상적으로 다양한 하위 유형을 포함하는 질병이다. 세계 보건 기구(WHO)는 2016년 분류에서 DLBCL을 가장 흔한 유형인 '미만성 거대 B세포 림프종, 달리 명시되지 않음'(DLBCL, NOS)과 나머지 비교적 드문 하위 유형들로 나누었다. DLBCL, NOS는 전체 DLBCL 사례의 약 80~85%를 차지한다.[9]DLBCL, NOS를 제외한 나머지 드문 하위 유형들은 주로 독특한 형태(현미경으로 관찰되는 모양)나 면역표현형(세포 표면에 나타나는 특정 단백질 표지자)을 기준으로 구별된다. 이 외에도 임상적 특징이나 특정 병원성 바이러스와의 관련성 등도 분류 기준이 될 수 있다.[5] 이러한 아형들은 각각 독특한 형태, 면역표현형, 임상적 문제, 또는 바이러스 유발 원인에 따라 그룹으로 묶인다.
대부분의 이러한 아형들은 공격적인 경과를 보이는 질병이며, 따라서 치료는 일반적으로 DLBCL, NOS와 유사한 방식으로 진행된다. 각 아형에 대한 더 자세한 정보, 예를 들어 구체적인 치료법 등은 해당 아형을 다루는 주요 문서에서 찾아볼 수 있다.
5. 3. 뚜렷한 임상적 문제를 가진 DLBCL
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)은 생물학적 및 임상적으로 다양한 하위 유형을 포함하는 질환이다. 과거 세계 보건 기구(WHO)의 2008년 분류 체계에서는 종양의 위치, 종양 내 다른 세포(T 세포 등)의 존재 유무, 관련 질병 유무 등을 기준으로 12개 이상의 하위 유형을 정의하기도 했다.그러나 추가 연구를 바탕으로 2016년 WHO는 DLBCL 분류를 개정하여, 전체 DLBCL 사례의 약 80–85%를 차지하는 가장 흔한 유형을 '미만성 거대 B세포 림프종, 달리 명시되지 않음'(DLBCL, NOS)으로 분류했다.[9] 나머지 15-20%의 DLBCL 사례는 비교적 드문 하위 유형들로 구성된다. 이들은 종양 세포의 형태학적 특징, 특정 단백질 발현 양상인 면역표현형, 특정 병원성 바이러스와의 연관성뿐만 아니라, 뚜렷한 임상적 소견이나 문제를 기준으로 구별된다.[5] 예를 들어, 일부 DLBCL 사례는 위(胃)에 만성 감염을 일으키는 세균인 헬리코박터 파일로리(''Helicobacter pylori'') 감염과 명확한 연관성을 보이며 발생하는 경우가 있는데, 이는 특정 임상적 배경과 관련된 DLBCL의 한 예시이다.[10]
이러한 독특한 임상적 문제를 가지는 DLBCL 아형들은 각각 다른 예후를 보일 수 있으며, 이에 따라 치료 접근법도 달라질 수 있다. 하지만 대부분의 DLBCL 아형은 공격적인 임상 경과를 특징으로 하므로, 일반적으로는 DLBCL, NOS와 유사한 방식으로 치료가 이루어진다. 각 아형에 대한 구체적인 정보와 치료법은 해당 아형을 다루는 별도의 문서에서 더 자세히 확인할 수 있다.
5. 4. 바이러스 유발 DLBCL
엡스타인-바 바이러스 양성 점막피부 궤양(EBVMCU)은 엡스타인-바 바이러스에 감염된 B세포가 증식하여 발생하는 림프증식성 질환이다. 이 질환은 주로 면역억제 상태인 환자의 점막이나 피부에 궤양 형태로 나타난다.[42] 병변 조직을 검사하면 EBV 양성이며 크기가 다양한 비정형 B세포들이 관찰되는데, 이는 기존의 조직병리학적 기준으로는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)의 한 형태로 보일 수 있다.하지만 EBVMCU 병변은 특별한 항암 치료 없이도 자연적으로 좋아지는 경우가 많기 때문에, 현재는 악성 종양이 아닌 가성 악성 질환으로 여겨진다.[42] 면역억제의 뚜렷한 원인이 없는 고령 환자에게서 발생한 경우, 궤양이 악화되었다가 저절로 호전되는 과정을 반복하기도 한다.[43] 증상이 지속되거나 심각할 때는 리툭시맙 치료에 좋은 반응을 보인다.[44] 면역억제 치료 중에 EBVMCU가 발생한 환자는 대개 면역억제제의 용량을 줄이면 증상이 호전되며, 대부분 재발하지 않는다.[43]
6. 관련 질환
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)의 드문 사례는 종양성 B세포에서 세균인 Helicobacter pylori|헬리코박터 파일로리la의 존재와 관련이 있다.[1] H. pylorila 관련 미만성 거대 B세포 림프종 (''H. pylori''+ DLBCL)의 조직학적 소견은 전형적인 DLBCL과 유사하지만, 때로는 외투 세포 림프종의 진행 형태로 나타나기도 한다.[39][10] 이 질환은 종종 위장에 국한되며, 대부분의 DLBCL 사례보다 덜 공격적인 경향을 보인다.[39][10] 따라서 세균을 제거하기 위한 항생제와 프로톤 펌프 억제제를 병용하는 약물 요법에 반응할 수 있다.[39][10] 이러한 특징 때문에 ''H. pylori''+ DLBCL은 2016년 세계 보건 기구(WHO) 분류에서 DLBCL과는 별도로 다루어졌다.[10]
최근 연구에 따르면, 국소적이고 초기 단계의 위장에 발생한 ''H. pylori''+ DLBCL은 두 가지 이상의 항생제와 프로톤 펌프 억제제를 사용하는 헬리코박터 파일로리 제균 요법으로 성공적으로 치료될 수 있다.[40][39][41][10] 그러나 이러한 제균 요법으로 치료받는 환자는 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.[39][10] 만약 제균 요법에 반응하지 않거나 병세가 악화되는 경우에는 화학 요법(예: R-CHOP)으로 전환하거나, 복잡하고 종양의 크기가 큰 경우에는 수술 및/또는 국소 방사선 요법을 고려해야 한다.[39][10]
7. 검사 소견
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 중 특정 아형의 뚜렷한 임상 양상, 조직 형태, 신생물 세포 표현형, 및/또는 병원체 관련 기준에 부합하지 않는 사례는 '달리 명시되지 않은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL, NOS)'으로 분류된다. 이는 일종의 제외 진단 방식으로 이루어지며, 전체 DLBCL 사례의 약 80~85%를 차지한다. 일반적으로 DLBCL, NOS는 공격적인 질병으로 간주되며, 표준 화학 요법을 받는 환자의 장기 생존율은 약 65% 수준이다. 그러나 이 질병은 공격성과 치료 반응 등 여러 측면에서 다양한 변종이 존재하므로, 정확한 진단과 아형 분류를 위한 다양한 검사가 중요하다.
7. 1. 병리조직 소견
침윤된 조직의 현미경 검사에서는 림프절의 정상 구조가 소실되고, 큰 종양 세포가 미만성(넓게 퍼진 형태)으로 증식하는 것이 특징이다. 이 종양 세포들은 일반적으로 B세포 표지 단백질(예: CD19, CD20, CD22, CD79a, PAX5[49]) 및 면역글로불린(대개 IgM이지만 가끔 IgG 또는 IgA)[5] 발현을 통해 B세포로 분류된다. 증례에 따라서는 일부 표지자가 음성으로 나타날 수도 있다.종양 세포의 형태는 주로 중심모세포(약 80%), 면역모세포(약 8–10%), 또는 형성 이상 세포(약 9%)와 유사하다. 형성 이상 세포는 기이한 핵 모양을 가지며 호지킨 림프종의 리드-슈테른베르그 세포나 형성 이상성 대형 세포 림프종의 종양 세포와 비슷하게 보일 수 있다. 드물게는 도장 반지 모양, 방추형 핵, 뚜렷한 세포질 과립 등 특이한 형태를 보이기도 한다.[5] 종양 조직 내에는 종종 반응성 형태의 작은 비악성 T세포 및 조직구가 함께 관찰된다.[9]
면역학적 표현형 검사에서 종양 세포는 다양한 표지자에 반응을 보인다. 약 20-25%의 사례에서는 면역 반응 억제와 관련된 PD-L1 또는 PD-L2 단백질을 발현하며[9], 형성 이상 변이형의 경우 CD30 양성인 경우가 많다. 전체 DLBCL의 약 10%를 차지하는 CD5 양성 아형은 CD5 음성 DLBCL에 비해 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있으며[48], 사이클린 D1 음성이라는 점에서 망토 세포 림프종의 아세포성 변이와 구별된다. 세포 증식 활성을 나타내는 Ki-67의 양성률은 일반적으로 40% 이상으로 높지만, 버킷 림프종(99% 이상)보다는 낮아 감별 진단에 도움이 된다.[50]
유전자 검사, 특히 병리 조직의 FISH 등을 통해 특정 유전자 이상을 확인할 수 있다. 약 30%의 사례에서는 여포성 림프종에서도 흔히 발견되는 t(14;18) 염색체 전위로 인한 BCL2-IgH 융합 유전자가 관찰된다. 또한, 약 30%의 사례에서는 BCL6 유전자를 포함하는 3q27 염색체 영역의 이상이 발견된다.
7. 2. 일반 검사 소견
- 혈액 검사 소견에서는 LDH의 상승을 보이는 경우가 있다. 이는 예후 인자 중 하나이다. 또한 가용성 IL-2 수용체가 상승하는 경우가 많다.
- 영상 검사 소견(CT, FDG-PET)은 병기 분류에 필수적이다.
8. 진단
생검 등을 통해 의심되는 부위의 조직을 얻어 현미경으로 관찰했을 때 미만성 거대 B세포 림프종에 특징적인 조직학적 소견이 확인되면 진단할 수 있다.
다른 악성 림프종과 같이 질병의 진행 정도를 나타내는 병기는 Ann Arbor 분류를 사용하고, 앞으로의 경과를 예측하는 예후는 국제 예후 인자(IPI)를 이용해 평가한다.
9. 치료
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)의 치료는 질병의 병기, 발생 부위, 환자의 연령 및 동반 질환 유무 등을 종합적으로 고려하여 결정된다.
드물게 세균인 ''헬리코박터 파일로리''(''Helicobacter pylori'') 감염과 관련된 위(胃) 발생 DLBCL 사례가 보고된 바 있다.[1] 이를 ''H. pylori''+ DLBCL이라 칭하며, 일반적인 DLBCL과 조직학적 소견은 유사하나[39][10], 종종 위에 국한되고 비교적 덜 공격적인 경과를 보인다. 이러한 특징 때문에 2016년 세계 보건 기구(WHO) 분류에서는 DLBCL과 구분되었다.[10] 초기 단계의 국소적인 ''H. pylori''+ DLBCL은 항생제와 프로톤 펌프 억제제를 병용하는 헬리코박터 파일로리 제균 요법으로 성공적인 치료가 가능하다는 연구 결과가 있다.[40][39][41][10] 하지만 제균 요법에 반응하지 않거나 병이 진행되는 경우에는 항암 화학 요법(예: R-CHOP), 방사선 치료, 또는 수술적 치료로 전환해야 한다.[39][10]
일반적인 DLBCL의 치료는 주로 다음과 같이 이루어진다.
- 국한기 (Limited stage): 항암 화학 요법인 CHOP 요법(사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손)에 표적 치료제인 리툭시맙을 병용하는 R-CHOP 요법을 3회 시행한 후 해당 부위에 방사선 치료를 추가하는 방식이 일반적이다.[51] 고령 환자의 경우, CHOP 요법의 독소루비신 대신 심장 독성이 적은 피라루비신으로 변경한 THP-COP 요법을 고려할 수 있으나, 아직 합의된 것은 아니다. 또는 진행기처럼 R-CHOP 요법을 6~8회 시행하는 것도 표준 치료법 중 하나이다.[52]
- 진행기 (Advanced stage): R-CHOP 요법을 6회 또는 8회 시행한다.[53] 리툭시맙을 병용한 R-CHOP 요법은 기존 CHOP 요법 단독에 비해 반응률, 무진행 생존율, 전체 생존율 모두에서 우월한 효과를 보이는 것으로 입증되었다.[54][55] 국제 예후 지표(IPI)상 예후가 좋지 않은 젊은 환자군에서는 R-CHOP 요법 후 자가 조혈모세포 이식을 병행하는 고용량 항암 화학 요법이 고려되기도 했으나[56], 아직 그 효과에 대한 근거가 부족하여 첫 항암 화학 요법으로 효과를 본 후의 자가 조혈모세포 이식은 일반적으로 권장되지 않는다.[52]
- 재발 또는 불응성: 처음 치료에 반응하지 않거나 재발한 경우에는 R-ESHAP(리툭시맙, 에토포시드, 시스플라틴, 시타라빈, 메틸프레드니솔론), R-ICE(리툭시맙, 이포스파마이드, 카보플라틴, 에토포시드) 등 기존 CHOP 요법과는 다른 항암제 조합으로 구성된 구제 항암 화학 요법을 시행한다. 이러한 경우 자가 조혈모세포 이식을 병행하는 고용량 항암 화학 요법이 권장된다.[57]
- 중추 신경계(CNS) 침범: 뇌 또는 척수 등 중추 신경계를 침범한 경우, 일반적인 CHOP 요법에 사용되는 항암제는 혈액 뇌 장벽을 통과하기 어렵다. 따라서 혈액 뇌 장벽 투과율이 높은 고용량 메토트렉세이트(류코보린 구제 요법 병행)나 고용량 시타라빈 등을 포함한 요법이 사용된다. 리툭시맙 역시 혈액 뇌 장벽을 통과하지는 못하지만, 중추 신경계 외 다른 부위로 퍼졌을 가능성이 있는 병변에 대한 효과를 기대하여 병용 투여된다. 리툭시맙을 뇌척수강 내로 직접 투여하는 방법은 임상 시험이 진행 중이나[58], 아직 표준 치료법은 아니다.
10. 예후
참조
[1]
논문
Transformation of marginal zone lymphoma (and association with other lymphomas)
2017
[2]
논문
Coexistence of chronic myeloid leukemia and diffuse large B-cell lymphoma with antecedent chronic lymphocytic leukemia: a case report and review of the literature
2018-03
[3]
논문
EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified: 2018 update on diagnosis, risk-stratification and management
2018-07
[4]
논문
EBV-positive large B-cell lymphomas in young patients: a nodal lymphoma with evidence for a tolerogenic immune environment
2015-08
[5]
논문
Diffuse large B-cell lymphoma variants: an update
2019-11
[6]
논문
Biology and management of primary effusion lymphoma
2018-11
[7]
논문
Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment
2019-05
[8]
논문
The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms
2016-05
[9]
논문
Diffuse large B-cell lymphoma
http://www.intechope[...]
2018-01
[10]
논문
Prognostic significance of helicobacter pylori-infection in gastric diffuse large B-cell lymphoma
2019-08
[11]
논문
Aggressive B cell lymphomas in the 2017 revised WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues
2019-02
[12]
논문
Extranodal Diffuse Large B Cell Lymphoma: Molecular Features, Prognosis, and Risk of Central Nervous System Recurrence
2018-06
[13]
논문
Pathology of nodal marginal zone lymphomas
2017
[14]
논문
Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma
2017-10
[15]
논문
The role of Pax5 in leukemia: diagnosis and prognosis significance
2015-01
[16]
논문
Advances in Diagnosis and Management of Diffuse Large B-cell Lymphoma
2017-12
[17]
논문
Hitting back at lymphoma: How do modern diagnostics identify high-risk diffuse large B-cell lymphoma subsets and alter treatment?
2019-09
[18]
논문
CAR T cell therapy for B-cell lymphomas
2018-06
[19]
논문
The pathobiology of primary testicular diffuse large B-cell lymphoma: Implications for novel therapies
2018-05
[20]
논문
How I manage patients with relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma
2018-09
[21]
논문
Evolution of chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy: current status and future perspectives
2019-07
[22]
논문
Efficacy and safety of chimeric antigen receptor-T cells in the treatment of B cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis
2020-01
[23]
논문
CAR-T Cell Therapy in Diffuse Large B Cell Lymphoma: Hype and Hope
2019-04
[24]
논문
The European Medicines Agency Review of Kymriah (Tisagenlecleucel) for the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia and Diffuse Large B-Cell Lymphoma
2019-10
[25]
논문
FDA Approval Summary: Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma
2019-03
[26]
웹사이트
Monjuvi: FDA Approved Drugs
https://www.accessda[...]
2020-08-20
[27]
웹사이트
FDA grants accelerated approval to loncastuximab tesirine-lpyl for large B-cell lymphoma
https://www.fda.gov/[...]
FDA
2021-06-11
[28]
간행물
Columvi (Glofitamab for Injection) Receives Health Canada Authorization with Conditions for Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma
https://www.newswire[...]
Roche Canada
2023-03-25
[29]
논문
Study to Evaluate the Efficacy and Safety of CUDC-907 in Patients With RR DLBCL, Including Patients With MYC Alterations
https://clinicaltria[...]
2019-08-30
[30]
논문
Study to Assess the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Fimepinostat (CUDC-907) in Patients With Lymphoma
https://clinicaltria[...]
2021-05-05
[31]
논문
High-grade B-cell lymphoma: a term re-purposed in the revised WHO classification
2020-01
[32]
논문
Testing a New Anti-cancer Drug Combination, Entinostat and GSK525762C, for Advanced and Refractory Solid Tumors and Lymphomas
https://clinicaltria[...]
2020-09-25
[33]
논문
A Study to Evaluate Safety, Pharmacokinetics, and Clinical Activity of Combination of RO6870810 and Venetoclax, With or Without Rituximab, in Participants With Relapsed/Refractory DLBCL and/or High-Grade B-Cell Lymphoma and/or High Grade B-Cell Lymphoma With MYC and/or BCL2 and/or BCL6
https://clinicaltria[...]
2021-01-27
[34]
논문
BCL2 Amplicon Loss and Transcriptional Remodeling Drives ABT-199 Resistance in B Cell Lymphoma Models
2019-05
[35]
논문
Potent efficacy of MCL-1 inhibitor-based therapies in preclinical models of mantle cell lymphoma
2020-02
[36]
논문
Epstein—Barr virus-associated lymphoid proliferations, a 2018 update
2018-06
[37]
논문
Intravascular large B-cell lymphoma: a chameleon with multiple faces and many masks
2018-10
[38]
논문
Lymphomatoid Granulomatosis: A Single Institution Experience and Review of the Literature
2016-08
[39]
논문
Helicobacter pylori-related diffuse large B-cell lymphoma of the stomach: a distinct entity with lower aggressiveness and higher chemosensitivity
2014-06
[40]
논문
Helicobacter pylori eradication in gastric diffuse large B cell lymphoma
2015-04
[41]
논문
A multicenter prospective study of first-line antibiotic therapy for early-stage gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma with histological evidence of mucosa-associated lymphoid tissue
2019-11
[42]
논문
A review of EBV-positive mucocutaneous ulcers focusing on clinical and pathological aspects
2019
[43]
논문
Epstein–Barr Virus-associated Lymphoproliferative Disorders in the Skin
2017-06
[44]
논문
EBV-Positive Lymphoproliferations of B- T- and NK-Cell Derivation in Non-Immunocompromised Hosts
2018-03
[45]
웹사이트
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
https://ganjoho.jp/p[...]
[46]
논문
The world health organization classification of malignant lymphomas in japan: incidence of recently recognized entities. Lymphoma Study Group of Japanese Pathologists.
[47]
서적
WHO classification of Tumours of Haematpietic and Lymphoid Tissue
IRAC Press, Lyon
[48]
논문
De novo CD5+ diffuse large B-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 109 patients.
[49]
웹사이트
PAX5
http://immuno.med.ko[...]
神戸大学病院病理部
2014-03-11
[50]
논문
The distinction between Burkitt lymphoma and diffuse large B-Cell lymphoma with c-myc rearrangement.
[51]
논문
Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group study 0014.
[52]
웹사이트
ホーム｜造血器腫瘍診療ガイドライン 2018年版補訂版｜一般社団法人 日本血液学会
http://www.jshem.or.[...]
2021-11-08
[53]
문서
これはこれまでに行われたCHOP療法の比較試験が、6コースのものと8コースのものがあることによる。6コースと8コースの比較試験は行われていないため、このような記載となる。
[54]
논문
CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group.
[55]
간행물
Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte.
2005-06-20
[56]
간행물
Stiff PJ, et al. ASCO 2011. Abst. 8001.
[57]
논문
Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era.
[58]
웹사이트
非ホジキンリンパ腫
http://www.gan-pro.c[...]
2014-03-11
[59]
문서
10年間累積の中枢神経再発が10%
[60]
논문
First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial.
[61]
논문
Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R-CHOP) for treatment of early-stage gastric diffuse large B-cell lymphoma.
[62]
논문
Retrospective analysis of primary gastric diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: a multicenter study of 95 patients in Japan.
[63]
논문
Phase III trial of CHOP-21 versus CHOP-14 for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final results of the Japan Clinical Oncology Group Study, JCOG 9809.
[64]
논문
Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001
2006-01
[65]
논문
Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001
2006-01
[66]
논문
Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network
2011-11
[67]
논문
The Haematological Malignancy Research Network (HMRN): a new information strategy for population based epidemiology and health service research
2010-03
[68]
서적
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease
Elsevier Health Sciences
2009-05-28
[69]
서적
UpToDate
UpToDate
[70]
논문
Transformation of marginal zone lymphoma (and association with other lymphomas)
2017
[71]
저널
Coexistence of chronic myeloid leukemia and diffuse large B-cell lymphoma with antecedent chronic lymphocytic leukemia: a case report and review of the literature
2018-03-01
[72]
저널
EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified: 2018 update on diagnosis, risk-stratification and management
2018-07-01
[73]
저널
EBV-positive large B-cell lymphomas in young patients: a nodal lymphoma with evidence for a tolerogenic immune environment
2015-08-01
[74]
저널
Diffuse large B-cell lymphoma variants: an update
2019-11-01
[75]
저널
Biology and management of primary effusion lymphoma
2018-11-01
[76]
저널
Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment
2019-05-01
[77]
저널
The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms
2016-05-01
[78]
저널
Prognostic significance of MYC, BCL2, and BCL6 rearrangements in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone plus rituximab
2012-09-01
[79]
저널
Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte
2005-06-01
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