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이식거부반응

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목차

1. 개요

이식 거부반응은 이식된 장기를 수혜자의 면역 체계가 이물질로 인식하여 공격하는 현상으로, 급성, 아급성, 만성 세 가지 유형으로 분류된다. 초급성 거부 반응은 수 시간 내에 발생하며, 기존 항체에 의해 유발되어 면역 억제제로 억제가 어렵다. 급성 거부 반응은 이식 후 수 주에서 수 개월 사이에 발생하며, 세포성 면역이 주요 원인으로 면역 억제제를 통해 관리한다. 만성 거부 반응은 수개월에서 수년에 걸쳐 발생하며, 체액성 면역의 영향으로 생각되지만 일반적인 면역 억제제에 반응하지 않는다. 거부 반응의 진단은 임상 데이터와 혈액, 조직 검사를 통해 이루어지며, 치료는 면역 억제 요법, 항체 기반 치료, 기타 치료법을 사용한다. 이식 거부반응과 관련된 문제로는 면역억제제 불이행, 이식편대숙주병 등이 있다.

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이식거부반응
개요
폐 이식 거부 반응 - 고배율
폐 이식 거부 반응을 보여주는 현미경 사진. 폐 생검. H&E 염색.
정의이식된 조직에 대한 수용자의 면역계의 거부 반응
관련 질병이식편대숙주병 (이식된 세포가 수용자의 세포를 공격하는 경우)
상세 정보
원인면역계의 활성화
치료면역억제제
추가 정보
전문 분야면역학

2. 거부반응의 종류

이식 거부반응은 수혜자의 면역계가 이식된 장기나 조직을 외부 물질로 인식하고 공격하는 반응이다. 이식 거부반응은 발생하는 시기와 면역 반응의 기전에 따라 크게 세 가지 유형으로 분류할 수 있다.[2][3] 각 유형은 서로 다른 기전으로 발생하며 관리 방법도 다르다.


  • '''초급성 거부반응''' (hyperacute rejectioneng): 이식 수술 후 수 분에서 수 시간 이내에 매우 빠르게 나타나는 거부반응이다.[4] 이는 주로 수혜자의 혈액 속에 이미 존재하던 항체(특히 ABO 혈액형 항체나 항HLA 항체 등)가 이식된 장기의 혈관 내피세포에 반응하여 발생하는 체액성 면역 반응이다.[5][6] 이 반응은 매우 빠르고 심각하여 혈관이 막히고 조직이 괴사될 수 있으며, 발생 시 즉시 이식 장기를 제거해야 한다.[7][57] 현재는 이식 전 혈액형 및 조직적합성 검사를 통해 대부분 예방된다.[4]

  • '''급성 거부반응''' (acute rejectioneng): 이식 후 수 일에서 수 개월 사이에 발생하는 거부반응으로, 대부분 이식 후 3개월 이내에 나타난다.[6][8] 주로 수혜자의 T 세포가 이식된 장기의 주요 조직 적합성 복합체(MHC, 사람의 경우 인간 백혈구 항원 HLA) 차이를 인식하여 공격하는 세포성 면역 반응이 주요 원인이지만, 항체가 관여하는 체액성 면역 반응도 발생할 수 있다.[12] 면역억제제 사용으로 발생 빈도가 크게 줄었으며, 발생하더라도 면역억제제 조절 등을 통해 치료를 시도한다.[19][57]

  • '''만성 거부반응''' (chronic rejectioneng): 이식 후 수 개월에서 수 년에 걸쳐 서서히 진행되는 거부반응이다.[12] 정확한 발생 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 세포성 면역 및 체액성 면역 반응 모두 관여하는 것으로 생각되며, 특히 항체 형성과 관련된 면역 반응이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.[6] 이식된 장기의 혈관이 점차 좁아지거나 조직이 섬유화되면서 장기 기능이 서서히 저하되는 특징을 보인다.[22] 만성 거부반응은 현재 뚜렷한 치료법이 없어 이식 장기 상실의 주요 원인 중 하나이며, 발생 시 재이식을 고려해야 할 수 있다.[57]

2. 1. 초급성 거부반응

'''초급성 거부반응'''(hyperacute rejection영어)은 이식 후 수분에서 수 시간 내에 나타나는 매우 빠르고 심각한 거부반응의 한 형태이다.[4][57] 이는 수혜자의 혈액 내에 이미 존재하는 항체(특히 ABO 혈액형 항체, 항HLA 항체, 종 특이적 자연 항체 등)가 기증된 장기의 항원을 인식하여 발생하는 체액성 면역 반응이다.[5] 이러한 사전 형성된 항체는 이전의 이식, 이전의 수혈, 또는 임신으로 인해 생성될 수 있다.[6]

이식된 장기 혈관 내피에 위치한 항원에 항체가 결합하면 보체계가 빠르게 활성화된다.[6] 이로 인해 혈전 형성, 장기 허혈, 이식편 괴사 등 비가역적인 손상이 발생하며,[7] 이식된 조직은 기능을 상실하게 된다. 면역계가 이식 장기를 이물질로 인식하고 공격하면서 고열과 전신 불쾌감을 유발할 수도 있다.[8]

초급성 거부반응은 기존의 체액성 면역에 의한 것이므로 면역억제제로 억제할 수 없다. 따라서 혈액형 적합성 확인 등 사전 검사를 통해 예방하는 것이 중요하다. 기증자 조직에 대한 항체 사전 검사가 개선되면서 초급성 거부반응으로 인한 이식 실패는 현저히 감소했다.[4] ABO 혈액형 항체에 의한 반응이 가장 흔하기 때문에,[6] 일반적으로 ABO 부적합 이식은 피하지만, 면역 체계가 완전히 발달하지 않은 매우 어린 아이들(보통 12개월 미만, 때로는 24개월까지)에게는 시행될 수 있다.[9][10] 최근에는 장기 부족 문제로 인해 더 나이가 많은 어린이와 성인에서도 ABO 부적합 이식에 대한 관심이 증가하고 있다.[11]

초급성 거부반응이 발생하면 치료는 즉각적이어야 하며, 유일한 치료법은 이식된 장기를 즉시 제거하는 것이다.[57]

2. 2. 급성 거부반응

'''급성 거부반응'''(acute rejection영어)은 이식 후 수 주에서 수 개월 이내에 발생하는 거부반응의 한 유형으로, 대부분의 사례는 이식 후 3개월에서 1년 사이에 발생한다.[6][8] 초급성 거부반응과는 달리, 급성 거부반응은 이식된 장기나 이식편의 항원을 림프구(백혈구의 일종)가 인식하기 시작하면서 발생하며, 주로 두 가지 뚜렷한 면역학적 기전에 의해 일어나는 것으로 여겨진다.[12]

이러한 인식 과정은 세포 표면에 존재하는 단백질인 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 때문에 발생하는데, MHC는 T 세포에 있는 T 세포 수용체에 항원을 제시하는 역할을 한다.[13] 사람의 경우 이를 인간 백혈구 항원(HLA) 시스템이라고 부른다.[13] 현재까지 17,000개 이상의 HLA 대립 유전자(유전적 변이)가 밝혀져 있어, 두 사람이 완전히 동일한 HLA 대립 유전자를 가질 확률은 매우 낮다.[14] HLA 외에도 소수 조직 적합성 항원이라는 다른 단백질들도 존재하지만, 일반적으로 여러 개의 비(非) HLA 단백질이 동시에 일치하지 않는 한, 이들 자체만으로는 급성 거부반응을 일으키지 않는다.[15] 따라서 ABO 혈액형 일치와 더불어 HLA 일치는 급성 거부반응을 예방하는 데 매우 중요하다.[16]

T 세포에 의한 항원 인식 과정은 직접 또는 간접적으로 일어날 수 있으며, 각각 급성 세포성 거부반응과 급성 체액성 거부반응을 유발한다.[6]

  • 직접 동종 인식: 공여자의 수지상 세포(항원 제시 세포, APC)가 수혜자의 림프 조직(림프 소절, 림프절)으로 이동하여 수혜자의 림프구에게 직접 MHC-펩타이드 복합체를 제시하는 현상이다.[17] 이는 주로 급성 세포성 거부반응을 일으킨다.
  • 간접 동종 인식: 수혜자의 수지상 세포가 공여 조직에서 유래한 펩타이드(반드시 완전한 MHC 분자가 아닐 수도 있음)를 순환계, 림프 조직, 또는 공여 조직 자체에서 만나 T 세포에 제시하는 방식이다. 이는 외부 항원을 인식하는 방식과 더 유사하다.[18] 이 과정은 주로 급성 체액성 거부반응과 관련된다.[2]
  • 반직접 경로: 수혜자의 APC가 손상되지 않은 공여자의 MHC를 제시하는 세 번째 경로도 보고되었으나,[17] 급성 거부반응에서의 정확한 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.[15]

급성 세포성 거부반응은 주로 세포독성 T 세포가 불일치하는 공여자의 MHC를 직접 인식하면서 시작된다. 이 과정에서 더 많은 림프구가 모여들고, 사이토카인이 직접 분비되거나 세포 사멸이 유도되어 이식편을 공격한다.[4][6] 공여자와 수혜자 간의 MHC 차이가 클수록 더 많은 세포독성 T 세포가 동원되어 이식편 손상이 심해진다.[6] 고형 장기 이식 후 생검을 통해 림프구 침윤 정도를 관찰하여 급성 세포성 거부반응의 심각도를 평가할 수 있다.[15]
급성 체액성 거부반응은 일반적으로 수혜자의 T 도우미 세포가 간접적으로 동종 항원을 인식하면서 시작된다.[6] 이 T 도우미 세포는 공여자에 특이적인 항체를 생산하는 B 세포의 발달과 활성화에 중요한 역할을 한다.[4] 생성된 항체는 공여 이식편 내에 침착되어 보체 연쇄 반응을 활성화시키고, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 유발하여 주로 호중구와 같은 백혈구가 조직으로 침투하게 만든다.[6]

유전적으로 동일한 일란성 쌍둥이 간의 이식을 제외하면, 어느 정도의 급성 거부반응은 예상되는 현상이다.[16] 하지만 면역억제제 요법의 발달로 임상적으로 의미 있는 급성 거부반응 발생률은 크게 감소했다. 예를 들어, 신장 이식의 경우 급성 거부반응 발생률은 1970년대 50% 이상에서 현재 10-20% 수준으로 낮아졌다.[19] 급성 거부반응이 발생하더라도 즉시 적절하게 치료하면 이식 장기의 기능 손상을 최소화할 수 있지만, 반복적인 급성 거부반응은 만성 거부반응으로 이어질 수 있다.[16]

역사적으로 이식 초창기에는 거부반응의 원인이 면역 반응이라는 사실이 밝혀지면서(1942-1953년), 이를 억제하기 위한 다양한 방법들이 연구되었다.[42] 1968년까지 고려된 주요 방법들은 다음과 같다.[43]

  • 면역억제제 사용
  • * 6-MP(6-mercaptopurine) 또는 이무란(Imuran) 투여: 원래 백혈병 치료제인 6-mercaptopurine(6-MP)에 면역 억제 작용이 있다는 발견을 계기로, 이후 1962년 Calen, Murray 등이 개의 신장 이식 실험에 변이체인 아자티오프린(Azathioprine, 상품명 이무란)을 사용하여 효과가 크고 부작용이 적다고 발표했다. 이후 이무란은 이식 연구를 진행하는 계기가 되었으며 널리 사용되었다. 문제점으로는 특히 간에 해를 끼치는 부작용이 있어, 간 이식의 경우 장기 생존을 방해하는 원인 중 하나가 되었다.[44][45]
  • * 악티노마이신 C 또는 D 투여: 항생제인 악티노마이신 C와 그 성분인 D에는 항체 생산 억제 효과가 있다고 Goldberg와 Rabinowitz가 보고(1962년)했지만, 거부반응 예방보다는 이미 발생한 경우의 대처로서 사용되는 경우가 많았다.[46]
  • * 부신 피질 호르몬 투여: 1955년 Hume 등이 부신 피질 스테로이드인 코르티손, ACTH(부신 피질 자극 호르몬) 등을 투여하여 억제를 시도했으나 효과를 인정받지 못했다. 그러나 1963년 Goodwin이 프레드니솔론 대량 투여로 거부 반응을 완화할 수 있다고 밝혔다.[42][47]
  • 이종 항림프구 혈청: Wacksman 등(1961) 및 Sacks 등(1964)은 동물의 림프구를 이종 동물에 주입하여 얻은 항림프구 면역 혈청을 원래 동물에 주입하면 혈중 림프구가 감소하여 피부 이식 시 거부 반응이 억제된다고 보고했지만, 1966년 시점에서는 임상적으로 아직 사용되지 않았다.[48]
  • 엑스선 조사: 1959년 Ferrebee와 Thomas가 동물 실험 및 임상적으로 전신 X선 조사가 면역 반응을 억제한다고 보고하여 한때 널리 사용되었으나, 대량의 선량(약 300라드) 조사 필요성과 위험성 때문에 1966년까지는 거의 시행되지 않게 되었다. 부득이하게 사용할 경우 국소(장골와, 비장, 이식 장기)에 100~200라드를 조사했다.[49]
  • 순환 혈액 방사선 조사: Sr90과 Y90의 β선으로 혈액 중 림프구를 선택적으로 파괴하는 방법으로, 1964년 시점에서는 동물 실험 단계였다.[50]
  • 항원 물질 소량 주입
  • 림프절, 비장, 흉선 적출. 흉관 루:
  • * 림프절이나 흉선은 면역 관련 기관이므로 이를 제거하여 면역 억제를 시도했으나, 림프절 제거는 효과가 불확실하고 흉선 제거는 효과가 없는 것으로 판명되었다.[51]
  • * 비장을 적출하면 급성 거부 반응이 의미 있게 낮아지므로[52], 면역 억제제가 발전한 후에도 ABO 혈액형 부적합 이식 시 미리 비장 적출을 시행하는 경우가 있었다. 이는 T세포 비의존성 항체(주로 IgM) 생산 장소가 주로 비장이기 때문이다. 항체 생산 B세포 제거 효과가 있는 리툭시맙 투여 시에는 비장 적출을 하지 않는 경우도 있다.[53][54]
  • * 흉관 루는 McGregor와 Gowans(쥐, 1963, 1964), Samuelson 등(개, 1963)이 림프구 감소와 이식 피부편 생착 연장을 확인했고, Tunner 등(1966)이 1965년 인간에서도 흉관 배액을 시도하여 같은 효과를 확인했다.[55]


어떤 방법에 의한 면역 억제도 확실하지 않았지만[41], 이무란 사용은 이식 연구를 진행하는 데 중요한 역할을 했고, 이식에 면역 억제제를 사용하는 방법이 이후 주류가 되었다. 또한, 나중에 T세포만을 억제할 수 있는 사이클로스포린 등 사용하기 쉬운 약물이 발견되었다.

2. 3. 만성 거부반응

'''만성 거부반응'''(chronic rejectioneng)은 조직 이식 후 수개월에서 수년에 걸쳐 서서히 진행되어 결국 이식편(이식된 장기)의 파괴를 초래하는 거부반응의 한 형태이다.[12] 이식 후 3개월 이후에 주로 발생하며, 그 정확한 발생 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 하지만 이전에 급성 거부반응을 겪었던 경우가 만성 거부반응 발생의 주요한 임상적 예측 인자로 알려져 있다.[6] 특히, 심각하거나 지속적인 급성 거부반응 후에 만성 거부반응 발생률이 증가하는 경향이 있으며, 반면 급성 거부반응 후 이식 장기의 기능이 원래 수준으로 회복된 경우에는 이식편 생존에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.[20][21]

만성 거부반응은 일반적으로 이식편의 혈관 손상이나 실질 손상과 함께 이후 섬유화가 진행되는 특징을 보인다.[22] 이러한 과정에서 면역계가 정확히 어떤 역할을 하는지는 명확하지 않지만, 동종항원을 인식하는 간접 경로와 관련된 항체 형성이 특히 관련이 있을 것으로 추정된다.[6]

만성 거부반응은 다양한 장기 이식에서 나타나며, 장기별로 발생률과 양상이 다르다. 이식 후 5년을 기준으로 보면, 폐 이식 환자의 80%, 심장 이식 환자의 60%, 신장 이식 환자의 50%에서 만성 거부반응이 나타나는 반면, 간 이식 환자에서는 10% 정도만 영향을 받는다.[20]

특히 폐 이식의 경우, 만성 거부반응은 장기 생존을 어렵게 만드는 주요 원인이다.[23][24] 폐 이식 환자의 평균 생존 기간은 약 4.7년으로, 다른 주요 장기 이식에 비해 절반 수준에 불과하다.[25] 폐의 만성 거부반응은 다른 원인으로 설명되지 않는 기류 폐쇄로 나타나며, 이를 폐쇄성 세기관지염 증후군(BOS)이라고 한다. 이는 1초간 강제 호기량(FEV1)이 3주 이상 지속적으로 20% 이상 감소하는 것으로 확인된다.[26] 병리학적으로는 초기에 림프구 침윤이 관찰되고, 이후 상피 세포 손상, 염증 병변, 섬유아세포 및 근섬유아세포의 증식이 나타나며, 이 세포들이 흉터 조직을 형성하는 단백질을 분비한다.[27] 간 이식에서도 유사한 현상이 나타날 수 있는데, 간 내 담관이 파괴되는 섬유화로 인해 황달이 발생하며, 이를 소실 담관 증후군이라고 부르기도 한다.[28] 신장 이식의 경우 만성 거부반응이 발생하면 신장이 위축되는 특징을 보인다.

만성 거부반응은 일반적으로 돌이키기 어렵고 치료가 매우 힘든 것으로 간주된다.[57] 일반적인 면역억제제는 만성 거부반응에 효과가 없으며, 일단 발생하면 재이식을 고려해야 하는 경우가 많다. 폐 이식의 만성 거부반응을 지연시키거나 예방하기 위해 흡입형 시클로스포린 사용이 연구되고 있으며,[57] 공동자극 신호 차단과 같은 새로운 기전의 면역억제제가 만성 거부반응 치료를 목표로 개발되고 있다.

3. 거부반응의 진단

거부반응의 진단은 환자의 징후 및 증상과 같은 임상 데이터에 의존하지만, 혈액 검사나 조직 생검과 같은 실험실 데이터도 필요하다. 병리과 전문의는 일반적으로 조직 생검에서 다음과 같은 세 가지 주요 조직학적 징후를 확인한다:

# 침윤성 T 세포 (경우에 따라 호산구, 형질 세포, 호중구 동반)

# 이식된 조직 유형에 따른 조직 해부학적 구조 손상

# 혈관 손상

그러나 조직 생검은 표본 채취의 한계가 있고 침습적인 시술이므로 위험이나 합병증이 따를 수 있다.[31][32][33] 면역 세포의 세포 자기 공명 영상(MRI)이나 유전자 발현 프로파일링(GEP)과 같이 ''생체 내'' 방사성 표지 등을 통해 비침습적 검사를 제공할 수 있다.[34][35]

4. 거부반응의 치료

이식거부반응의 치료는 거부반응의 종류에 따라 다르며, 주로 면역억제제를 사용하여 이루어진다.


  • '''초급성 거부반응'''은 이식 후 수 분 내에 매우 심각하게 나타나므로 즉각적인 치료가 필요하며, 이는 보통 이식된 조직의 제거를 의미한다.[36]
  • '''급성 거부반응'''은 주로 면역억제제로 관리한다. 고용량의 코르티코스테로이드를 단기간 투여하거나 여러 약물을 병용하는 방법 등이 있으며, 면역억제제 외에 항체 약물을 사용하기도 한다.[57]
  • '''만성 거부반응'''은 일반적으로 되돌릴 수 없고 치료가 어려운 것으로 간주된다.[36] 대부분의 경우 재이식이 유일한 해결책으로 고려되는 경우가 많다. 다만, 폐 이식에서 만성 거부반응의 진행을 늦추거나 예방하기 위해 흡입형 시클로스포린 사용이 연구되고 있다.[36]


이러한 치료 노력에도 불구하고, 거부반응은 여전히 이식 실패의 주요 원인 중 하나로 남아있다.[57][36] 면역억제 요법, 항체 기반 치료 등 구체적인 치료 방법에 대한 자세한 내용은 하위 섹션에서 다룬다.

4. 1. 면역억제 요법

이식 거부 반응을 관리하기 위해 다양한 면역억제제가 사용된다. 이 약물들은 주로 급성 거부반응의 예방과 치료에 중점을 두며, 만성 거부반응에 대한 효과는 제한적이다.

급성 거부반응이 발생했을 경우, 고용량의 코르티코스테로이드를 단기간 투여하며, 필요시 반복 투여할 수 있다. 일반적인 면역억제 요법으로는 세 가지 약물을 함께 사용하는 ''3제 요법''이 흔히 쓰이는데, 이는 칼시뉴린 억제제, 항증식제, 그리고 코르티코스테로이드를 포함한다. 만약 환자가 칼시뉴린 억제제나 스테로이드 사용에 제약이 있다면, mTOR 억제제가 대안으로 사용될 수 있다.

주요 면역억제제는 다음과 같이 분류할 수 있다.

분류약물 예시
코르티코스테로이드프레드니솔론, 히드로코르티손 (하이드로코르티손)
칼시뉴린 억제제시클로스포린 (사이클로스포린), 타크로리무스
항증식제아자티오프린 (상품명: 이무란), 미코페놀산 (마이코페놀산)
mTOR 억제제시롤리무스, 에베롤리무스



과거에는 이식 거부 반응을 억제하기 위해 다양한 방법이 시도되었다. 초기에는 백혈병 치료제였던 6-mercaptopurine(6-MP)과 그 변이체인 아자티오프린(상품명: 이무란)이 면역 억제 효과가 발견되어 사용되었으나, 간 손상과 같은 부작용 문제가 있었다.[44][45] 항생제인 악티노마이신 C나 D는 주로 이미 발생한 거부 반응을 완화하는 데 쓰였고,[46] 부신 피질 호르몬(코르티손, 프레드니솔론 등)도 사용되었다.[42][47] 이외에도 이종 항림프구 혈청 주입, 전신 엑스선 조사, 순환 혈액 방사선 조사, 림프절·비장·흉선 적출 등 여러 방법이 연구되었지만, 효과가 불확실하거나 위험성이 높아 점차 사용되지 않게 되었다.[48][49][50][51] 특히 전신 X선 조사는 면역 억제 효과를 위해 높은 선량이 필요하여 위험 부담이 컸다.[49]

이러한 초기 시도들의 한계 속에서 이무란의 사용은 이식 연구를 진전시키는 계기가 되었고, 이후 T세포를 선택적으로 억제하는 시클로스포린과 같은 보다 효과적이고 안전한 면역억제제가 개발되면서 현재의 치료법으로 발전하게 되었다.

면역억제제는 거부 반응을 효과적으로 억제하지만, 면역 체계를 전반적으로 약화시키기 때문에 감염이나 특정 암의 발생 위험을 높일 수 있다. 또한, 약물 종류에 따라 간이나 신장 독성 등 다양한 부작용이 나타날 수 있으므로 신중한 사용과 관리가 필요하다. 만성 거부반응의 경우, 일반적인 면역억제제로는 효과를 보기 어려워 발병 시 재이식을 고려해야 하는 경우가 많다.

4. 2. 항체 기반 치료

선택적인 면역 구성 요소에 특이적인 항체를 면역 억제 치료법에 추가할 수 있다. 과거 거부 반응 예방에 사용되었고, 현재도 심각한 급성 거부 반응 치료에 가끔 사용되는 단일클론 항-T 세포 항체 OKT3는 심각한 사이토카인 방출 증후군과 후기 이식 후 림프 증식성 질환을 흔히 유발하여 사용이 줄었다. (OKT3는 영국에서 명명된 환자 사용으로만 제공된다.)

이 외에도 다양한 항체 약물이 이식 거부 반응 치료에 사용된다.

항체 약물 종류
작용 대상종류약물명
인터루킨-2 수용체 알파 (IL-2Rα)단일클론 항체바실리시맙
다클리주맙
인터루킨-6 수용체 (IL-6R)단일클론 항체토실리주맙
T 세포다클론 항체항흉선 세포 글로불린 (ATG)
항림프구 글로불린 (ALG)
CD20단일클론 항체리툭시맙


4. 3. 기타 치료

기존의 면역억제제나 항체 치료에 반응하지 않는 경우, 이식된 조직에 특이적인 항체 분자를 제거하기 위해 광선요법 또는 체외 광면역 요법(ECP)으로 치료하기도 한다.

유전자 치료는 이식 거부 반응을 해결할 또 다른 방법으로 연구되고 있다. 이 방법은 신체가 이식을 거부하도록 만드는 유전자를 비활성화시키는 것을 목표로 한다. 하지만 아직 연구가 진행 중이며, 실제 환자 치료에는 사용되지 않고 있다.[37][38][39] 현재 관련 연구는 주로 CD4 및 CD8 T세포 수용체를 통해 동종이식 거부를 매개하는 Th1 및 Th17 세포에 초점을 맞추고 있다.[40]

5. 이식 거부반응과 관련된 문제

기증자의 고형 장기를 수혜자(기증자로부터 장기를 받는 사람)에게 이식하면 거부 반응이 일어날 수 있다. 거부 반응은 크게 '''초급성 거부 반응''', '''급성 거부 반응''', '''만성 거부 반응'''의 세 가지 유형으로 나뉜다. 이들은 각각 다른 원인과 과정을 통해 발생하며, 관리 방법도 상당히 다르다. 이식에 대한 전반적인 내용은 이식 (의료) 문서에서 더 자세히 다루고 있다. 일반적으로 면역억제제는 급성 거부 반응을 예방하기 위해 사용된다.

; 초급성 거부 반응

: 초급성 거부 반응은 이식 후 24시간 이내에 매우 빠르게 나타나는 거부 반응이다. 이는 주로 수혜자가 이미 가지고 있던 항HLA 항체나 다른 종 특이적 자연 항체에 의한 체액성 면역 반응 때문에 발생하는 것으로 여겨진다. 이 반응이 일어나면 이식된 장기 내 혈관에 혈전이 형성되어 혈액 공급이 막히고 결국 장기가 손상(허혈)된다. 초급성 거부 반응은 이미 존재하는 면역 반응에 의한 것이므로 면역억제제로 억제할 수 없다. 따라서 혈액형 적합성 등을 사전에 철저히 확인하여 예방하는 것이 최선이다. 만약 초급성 거부 반응이 발생하면 즉시 이식된 장기를 제거해야 한다.

; 급성 거부 반응

: 급성 거부 반응은 대개 이식 후 1주일에서 3개월 사이에 발생한다. 체액성 면역과 세포성 면역 모두 관여할 수 있지만, 주로 문제가 되는 것은 세포성 면역 반응이다. 기증된 장기의 세포 표면에 있는 주요 조직 적합성 복합체(MHC) class II 항원이 수혜자의 면역 세포에게 항원 제시를 하여 세포성 면역 반응을 유발한다. 이를 예방하기 위해 이식 후에는 면역억제제를 투여하며, 혈액형이 ABO 부적합인 경우에는 미리 비장을 절제하는 수술을 하기도 한다. 신장 이식의 경우, 급성 거부 반응이 일어나면 신장이 붓고 커지는 것이 특징적인 증상 중 하나이다. 예방 조치에도 불구하고 급성 거부 반응이 발생하면 면역억제제의 용량을 늘리는 등의 치료를 한다. 면역 억제가 충분하지 않으면 급성 체액성 거부 반응이 발생할 수도 있다.

; 만성 거부 반응

: 만성 거부 반응은 이식 후 3개월 이후, 때로는 수년 후에 서서히 진행되는 거부 반응이다. 체액성 면역의 영향이 있을 것으로 생각되지만, 정확한 발생 원리와 과정은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 만성 거부 반응은 일반적인 면역억제제로는 잘 치료되지 않으며, 일단 발생하면 이식된 장기의 기능이 점차 저하되어 결국 재이식을 고려해야 하는 경우가 많다. 신장 이식의 경우에는 만성 거부 반응이 진행되면 신장이 점차 위축되는 소견을 보인다. 최근에는 부자극 신호 차단제와 같은 새로운 기전의 면역억제제를 통해 만성 거부 반응을 치료하려는 연구가 진행 중이다.

5. 1. 면역억제제 불이행

이식 거부 반응의 주요 원인 중 하나는 처방된 면역억제제 요법을 제대로 복용하지 않는 것이다. 이는 특히 청소년 환자에게서 두드러지게 나타나며,[29] 일부 사례에서는 약물 불이행률이 50%에 육박하기도 한다.[29]

2022년 4월 ''소아 이식''(Pediatric Transplantationeng) 학술지에 발표된 연구는 이러한 문제를 해결하기 위한 가능성을 보여준다. 플로리다 주립 대학교의 마이클 O. 킬리언 박사와 플로리다 대학교의 딥앙카 구프타 박사가 수행한 이 파일럿 연구[30]는 청소년 심장 이식 환자를 대상으로 했다. 연구진은 비동기식 직접 관찰 치료 방식의 모바일 헬스 애플리케이션이 환자들에게 얼마나 받아들여지고 실제로 실행 가능한지를 평가했다. 연구에 참여한 환자들은 이모차 헬스(emocha Health)의 디지털 약물 순응도 프로그램을 사용했는데, 이 프로그램에는 의료팀과 주고받는 비동기식 비디오 메시지와 채팅 메시지 기능이 포함되었다. 연구를 마친 환자들은 90.1%라는 높은 약물 순응도를 보였다. 연구자들은 이 초기 결과를 확증하기 위해 추가적인 무작위 대조 임상 시험이 필요하다고 지적했지만, 소아 환자의 약물 복용을 도울 방법이 거의 없다는 점을 고려할 때 매우 긍정적인 결과로 평가된다.

5. 2. 이식편대숙주병 (GVHD)

골수 이식은 이식받는 사람(수혜자)의 면역 체계를 기증자의 면역 체계로 바꿀 수 있어, 수혜자가 새로운 장기를 거부 반응 없이 받아들이게 할 수 있다. 이때 사용되는 골수의 조혈 줄기 세포는 면역 체계를 구성하는 백혈구를 포함하여 소모된 혈구를 만드는 줄기 세포의 원천으로, 장기 기증자 본인이나 일란성 쌍둥이, 또는 복제된 것이어야 한다. 하지만 이 과정에서 이식편대숙주병(GVHD, Graft-versus-host disease)이라는 위험이 따른다. 이식편대숙주병은 골수와 함께 들어온 기증자의 성숙한 림프구가 새로운 숙주(수혜자)의 조직을 외부 물질로 인식하고 공격하여 파괴하는 질환이다.

이식편대숙주병 (GVHD)은 조혈모세포 이식 시 발생하는 주요 거부 반응 중 하나이다. GVHD는 기증자의 면역 세포가 이식받은 사람(수혜자)의 몸을 외부의 침입자로 인식하여 공격함으로써 발생하는 질병 상태를 의미한다. 이는 일반적인 장기 이식 후 거부 반응과는 다르다. 일반적인 거부 반응은 수혜자의 면역 세포가 이식된 장기(이식편)를 외부 물질로 인식하여 공격하는 반면, GVHD는 이식된 면역 세포가 수혜자의 몸을 공격하는 것이다. 따라서 증상과 관리 방법에도 차이가 있다.

; 급성 GVHD

: 이식 후 100일 이내에 발생하는 GVHD를 말한다. 골수를 완전히 제거하는 방식(골수 파괴적 이식)의 경우 이식 후 2~3주 후에 주로 나타나며, 대부분 60일 이내에 발생한다. 하지만 골수를 완전히 제거하지 않는 방식(골수 비파괴적 이식)의 경우에는 60일 이후에 발생하는 경우도 드물지 않다. 피부 증상이 가장 먼저 나타나는 경우가 흔하며, 주요 손상 장기는 피부, 소화관, 간이다. 병의 심각성은 발진의 범위, 설사의 양, 혈액 내 빌리루빈 수치 상승 정도에 따라 결정된다. 최소한 하나의 장기 손상이 48시간 이상 지속되고 다른 원인이 없을 때 급성 GVHD로 진단할 수 있다. 급성 GVHD와 구별해야 할 중요한 질환으로는 혈전성 미세혈관병증 (TMA, Thrombotic microangiopathy)이 있다. GVHD 예방을 위해 일반적으로 면역억제제를 투여하지만, 그럼에도 불구하고 일정 비율로 발생한다. 골수 이식 시에는 보통 인간 백혈구 항원 (HLA)이 일치하는 기증자를 찾지만, 미세한 HLA 불일치 때문에 발생하는 것으로 추정된다. 치료는 주로 스테로이드를 사용한다.

; 만성 GVHD

: 이식 후 100일 이후에 발생하는 GVHD를 만성 GVHD라고 부른다. 발병 시기로 구분되지만, 급성 GVHD와는 다른 기전으로 발생하는 별개의 질병 상태로 여겨진다. 만성 GVHD는 급성 GVHD보다 더 많은 종류의 장기를 침범할 수 있으며, 종종 자가면역 질환과 유사한 증상을 보이는 것이 특징이다. 발병 기전 측면에서, 급성 GVHD는 이식된 골수에 포함되어 있던 기증자의 성숙한 T세포가 주로 관여하는 반면, 만성 GVHD는 이식된 조혈모세포로부터 새로 분화하고 성숙한 T세포가 관여하는 것으로 생각된다. 증상이 특정 부위에 국한되고 경미한 만성 GVHD는 스테로이드 연고와 같은 국소 치료로 관리할 수 있다. 하지만 여러 장기에 손상이 발생하거나, 단일 장기라도 손상이 심각한 경우에는 전신적인 면역억제 치료가 필요하다.

6. 거부반응에 대한 역사적 접근

초기 이식은 혈관 문합 기술이 미숙하여 수술 성공 여부 자체를 판단하기 어려웠다. 그러나 1923년 Williamson은 "신장의 자가 이식과 동종 이식에서 전혀 다른 결과가 나타나며, 동종 이식에서는 신장이 평균적으로 수술 후 4일 정도밖에 좋은 기능을 하지 못했다"라고 보고했다. 이후 다른 장기 이식에서도 처음에는 기능을 회복했던 이식 장기가 곧 기능을 상실하는 현상이 관찰되었다. 이러한 거부 반응의 원인은 1942년부터 1953년에 걸친 피부 이식 실험 등을 통해 일종의 면역 반응임이 밝혀졌으며[42], 이 면역 반응을 조절하기 위해 다양한 연구가 진행되었다. 1968년까지 다음과 같은 방법들이 고려되었고[43], 각 방법의 문제점도 점차 드러났다.

; 면역 억제제 사용

:; 6-MP(6-메르캅토퓨린) 또는 이무란(Imuran) 투여

:원래 백혈병 치료제인 6-MP에 면역 억제 작용이 있다는 것을 Schwartz와 Dameshek이 발견한 것이 계기가 되었다. 이후 1962년 Calen, Murray 등은 개의 신장 이식 실험에서 6-MP의 변이체인 아자티오프린(Azathioprine, 상품명 이무란)을 사용하여, 원래의 6-MP보다 효과가 크고 부작용이 적다고 발표했다. 이무란은 이후 이식 연구를 촉진하는 계기가 되었고 면역 억제제로 널리 사용되었다. 하지만 특히 간에 해로운 부작용이 있어, 간 이식의 경우 장기 생존을 방해하는 원인 중 하나가 되었다[44][45].

:; 악티노마이신 C 또는 D 투여

:항생제인 악티노마이신 C와 그 성분인 D에 항체 생산 억제 효과가 있다고 Goldberg와 Rabinowitz가 1962년에 보고했다. 그러나 이 약물은 거부 반응 예방보다는 이미 발생한 거부 반응에 대처하는 목적으로 주로 사용되었다[46].

:; 부신 피질 호르몬 투여

:1955년 Hume 등은 부신 피질 스테로이드인 코르티손, ACTH(부신 피질 자극 호르몬) 등을 투여하여 면역 억제를 시도했다. 당시에는 그 효과가 거의 인정받지 못했지만, 1963년 Goodwin이 프레드니솔론을 대량 투여하면 거부 반응을 완화할 수 있다고 밝혔다[42][47].

; 이종 항림프구 혈청

:Wacksman 등(1961) 및 Sacks 등(1964)은 동물의 림프구를 다른 종류의 동물에게 주입하여 얻은 항림프구 면역 혈청을 원래 동물에게 주입하면 혈액 내 림프구가 감소하여 피부 이식 시 거부 반응이 억제된다고 보고했다. 그러나 1966년 시점에서는 아직 임상적으로 사용되지 않았다[48].

; X선 조사

:1959년 Ferrebee와 Thomas는 동물 실험 및 임상 연구를 통해 "전신 X선 조사로 면역 반응이 억제된다"라고 보고했다. 1957년부터 1959년까지는 이것이 유일한 이식 면역 반응 억제법으로 널리 시행되었다. 하지만 효과를 얻으려면 전신에 대량의 방사선(약 300라드)을 조사해야 했기 때문에 위험성이 커서 1966년경에는 거의 시행되지 않게 되었다. 부득이하게 X선을 사용할 경우에는 국소 부위(장골와, 비장 또는 이식 장기)에 100에서 200라드 정도로 조사량을 줄여서 시행했다[49].

; 순환 혈액 방사선 조사

:Sr90과 Y90의 β선을 이용하여 혈액 중의 림프구를 선택적으로 파괴하는 방법(선원을 혈관 근처에 두는 방식)으로, 1964년 시점에서는 동물 실험 단계였다[50].

; 항원 물질 소량 주입

:(구체적인 내용은 원문 소스에 없음)

; 림프절, 비장, 흉선 적출 및 흉관 루

:림프절이나 흉선은 면역과 관련된 기관이므로, 이식 부위 주변의 림프절이나 흉선을 제거하여 면역 억제를 시도하는 수술이 시행된 적이 있다. 그러나 이후 연구에서 림프절 제거는 효과가 불확실하고, 흉선 제거는 효과가 없는 것으로 판명되었다[51].

:비장을 적출하면 급성 거부 반응이 의미 있게 감소하므로[52], 면역 억제제가 발전한 후에도 ABO 혈액형 부적합 이식 시에는 미리 비장 적출을 시행하는 경우가 있었다. 이는 T세포에 의존하지 않는 항체(주로 IgM)가 주로 비장에서 생산되기 때문이다. 항체를 생산하는 B세포 제거 효과가 있는 리툭시맙을 투여하는 경우에는 비장 적출을 하지 않기도 한다[53][54].

:흉관 루는 McGregor와 Gowans가 쥐(1963년, 1964년), Samuelson 등이 개(1963년)에서 림프구 감소와 이식 피부편 생착 연장을 확인했으며, Tunner 등(1966)이 1965년 인간에게도 흉관 배액을 시도하여 같은 효과를 확인했다[55].

이러한 여러 방법에도 불구하고 면역 억제는 확실하지 않았지만[41], 특히 이무란의 사용은 이식 연구를 진전시키는 데 중요한 역할을 했고, 이후 이식에서 면역 억제제를 사용하는 것이 주된 방법이 되었다. 나중에는 T세포만을 선택적으로 억제할 수 있는 사이클로스포린과 같이 사용하기 더 편리하고 효과적인 면역 억제제가 개발되었다.

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