시클로스포린

3. 부작용

시클로스포린은 여러 부작용을 일으킬 수 있으며, 특히 장기간 복용할 때 주의가 필요하다. 시클로스포린은 IARC 그룹 1 발암 물질로, 편평 세포 피부암이나 비호지킨 림프종을 유발할 수 있다는 충분한 증거가 있다.^[29][30] 건선 환자는 사용 초기에 혈압이 높아지거나 장기간 사용 시 신장 기능이 나빠질 수 있으므로, 이러한 기능에 대한 관찰이 필요하다.^[95]

3. 1. 일반적인 부작용

3. 2. 심각한 부작용

• 쇼크^{[주사제에 한함]}, 아나필락시스 유사 증상^{[주사제에 한함]}
• 신장애(5% 이상), 간장애(1%~5% 미만), 간부전(1%~5% 미만), 급성 췌장염(1% 미만)
• 중추신경계 장애 (가역성 후백질뇌병증 증후군, 고혈압성 뇌증 등)(1% 미만), 진행성 다발 백질 뇌병증(PML), 신경 베체트병 증상(1%~5% 미만)^{[경구제에 한함]}
• 중증 감염증(1%~5% 미만), BK 바이러스 신증
• 혈전성 미세 혈관 병증 (용혈성 요독 증후군(HUS)(1% 미만), 혈전성 혈소판 감소성 자반병(TTP) 유사 증상(빈도 불명) 등), 혈소판 감소(1% 미만), 용혈성 빈혈(1% 미만)
• 악성 림프종(1% 미만), 림프 증식성 질환(1% 미만), 악성 종양(1% 미만)
• 횡문근 융해증(1% 미만)
• 크리제^{[네오랄에 한함]}

3. 3. 기타

4. 약리학

시클로스포린은 T 세포 내에서 세포질 단백질인 시클로필린과 복합체를 형성하여 세포질에서 칼시뉴린을 억제한다. T 세포 활성화는 T 세포 수용체 자극에 의한 세포 내 칼슘 농도 상승으로 시작된다. 칼슘은 칼모듈린과 함께 칼시뉴린을 활성화시키고, 칼시뉴린은 핵의 전사 인자(NFATc)를 탈인산화하여 핵으로 이동시켜 IL-2 등의 유전자 전사를 시작하게 한다. 시클로스포린은 칼시뉴린 활성화를 억제하여 T 세포 활성화를 억제하고, 면역 기능을 억제한다^[87]. 이는 타크로리무스와 유사한 약리 작용이다. 또한 림포카인 생성과 인터루킨 방출을 억제하고, 이펙터 T 세포 기능을 저하시킨다. 세포 증식 억제 작용은 없다.

시클로스포린은 미토콘드리아 막 투과성 전이공(MPTP)을 구성하는 시클로필린 D에 결합하여^[88][89] 칼시뉴린 경로를 억제한다^[88][90][91]. MPTP는 심근의 미토콘드리아 막에서 발견되는 단백질로, 칼슘 이온(Ca²⁺)을 미토콘드리아 내부로 이동시킨다^[88][89]. MPTP가 열리고 칼슘이 유입되면 막전위가 변화하고, 미토콘드리아가 팽창하여 기능 부전을 일으킨다^[89].

시클로스포린은 미토콘드리아에서 mitochondrial permeability transition^영어공의 개구를 억제하고, 아폽토시스를 유도하는 시토크롬 c 방출을 막는다. 이는 임상적으로 주요 작용 기전은 아니지만, 아폽토시스 연구에서 중요한 의미를 갖는다.

4. 1. 작용 기전

4. 2. 약동학

5. 생합성

6. 역사

1970년, 스위스 바젤에 있는 산도스(현재 노바티스) 직원들은 노르웨이와 미국 위스콘신주에서 채취한 토양 샘플에서 새로운 종류의 곰팡이를 분리했다. 두 균주 모두 시클로스포린이라고 불리는 천연 생성물 군을 생성했다. 이 곰팡이 추출물에서 항진균 활성을 가진 두 개의 관련 성분이 분리되었다. 노르웨이 균주인 ''Tolypocladium inflatum Gams''는 이후 시클로스포린의 대규모 발효에 사용되었다.^[104]

시클로스포린의 면역 억제 효과는 1972년 1월 31일 산도스의 하트만 F. 슈타헬린에 의해 설계되고 실행된 면역 억제에 대한 스크리닝 테스트에서 발견되었다. 시클로스포린의 화학 구조는 1976년 산도스에서 밝혀졌다. 로이 요크 칼네와 그의 동료들은 케임브리지 대학교에서 신장 이식을 통해^[105], 토마스 스타즐은 피츠버그 어린이 병원에서 간 이식을 통해^[106] 시클로스포린이 이식 거부 반응을 예방하는 데 성공했음을 보여주었다. 첫 번째 환자는 1980년 3월 9일에 이식받은 28세 여성이었다. 미국에서는 (FDA)이 1983년에 시클로스포린을 임상 사용에 승인했다.^[107]

토마스 스타즐의 1992년 회고록은 이식 외과 의사의 시각을 통해 시클로스포린이 고형 장기 동종이식을 위한 획기적인 약물임을 설명한다. 그것은 항거부 반응 약물 요법 구성 요소를 실질적으로 발전시킴으로써 그러한 이식의 임상 적용 가능성을 크게 확장했다. 간단히 말해서, 그러한 이식을 더 널리 적용하는 데 가장 큰 제한은 비용이나 수술 기술(그것들이 아무리 엄청나더라도)이 아니라 동종이식 거부 반응의 문제와 기증 장기의 부족이었다. 시클로스포린은 거부 반응이라는 과제에 대한 주요 발전이었다.

7. 사회와 문화

시클로스포린은 물에 잘 녹지 않아 현탁액, 유제, 연질 캡슐, 경구 용액, 정맥 주사용 등 다양한 형태로 제공된다.^[19] 노바티스의 전신인 산도스에서 처음 출시한 산디문(Sandimmune)은 비수성 제제였으나,^[19] 이후 물과 접촉 시 마이크로에멀전을 형성하는 네오랄(Neoral)이 개발되었다.^[20][69][70] 산디문은 소수성 물질이어서 흡수되려면 담즙산에 의한 유화가 필요하여 흡수에 차이가 있었던 반면, 네오랄은 계면 활성제 등을 배합하여 흡수가 안정되도록 개선되었다.

시클로랄(Cicloral), 젠그라프(Gengraf, 애보트), 덱시문(Deximune, Dexcel Pharma) 등 다양한 일반 시클로스포린 제제가 판매되고 있다. 2002년부터 각결막 건조증(안구건조증) 치료를 위한 국소 유제 형태의 레스타시스(Restasis)가 판매 중이며,^[22] 이와 유사한 0.1% 농도의 아이커비스(Ikervis)도 있다.^[71] 흡입 시클로스포린 제제는 임상 개발 단계에 있으며, 프로필렌 글리콜 용액 및 리포솜 분산액을 포함한다.^[72][73]

7. 1. 법적 지위

7. 2. 명칭

7. 3. 사용 가능한 형태

8. 연구

시클로스포린은 외상성 뇌 손상과 같은 상태에서 신경 보호제로 연구되었으며, 동물 실험에서 뇌 손상을 줄이는 것으로 나타났다.^[76] 시클로스포린은 미토콘드리아 투과성 전이공의 형성을 차단하여 뇌 손상 및 신경 퇴행성 질환과 관련된 손상을 유발한다. 1990년대 초, 두 연구자가 세포 이식 실험 중 사이클로스포린 A가 혈액-뇌 장벽을 통과했을 때 강력한 신경 보호 효과를 나타낸다는 것을 발견했다.^[77] 미토콘드리아 파괴 과정은 외상성 뇌 손상을 악화시킨다.^[78]

시클로스포린은 유럽에서 외상성 뇌 손상 시 신경 세포 손상 및 재관류 손상을 완화하는 능력을 확인하기 위한 임상 연구에 사용되고 있다. 이 연구는 NeuroVive Pharma와 유럽 뇌 손상 컨소시엄이 NeuroVive의 시클로스포린 제제인 Neurostat를 사용하여 진행하고 있다. Neurostat는 크레모포르와 에탄올 대신 지질 유제 베이스를 사용하며,^[74] 1상 연구에서 산디문과 생물학적 동등성이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, NeuroSTAT는 크레모포르와 에탄올 기반 제품에서 나타나는 과민 반응을 보이지 않았다.^[75]

시클로스포린은 심장 비대(세포 부피 증가) 치료에도 실험적으로 사용되어 왔다.^[35][79] 미토콘드리아 투과성 전이공(MPTP)의 부적절한 개방은 허혈, 재관류 손상, 심근 경색 후에 나타난다.^[35] 심장은 세포 내 칼슘 이온()을 증가시켜 수축 속도를 높여 질병 상태를 보상하려 한다. 높은 수준의 미토콘드리아 칼슘 이온()은 MPTP 개방을 유발하여 심장 기능 감소로 이어지고, 이는 심장 비대로 이어진다.^[36][33]

사이클로스포린 A는 사이클로필린 D에 결합하여 MPTP 개방을 차단하고, 시토크롬 C의 방출을 감소시켜 심장 근육 세포에 영향을 미치고 심장 비대를 감소시킨다.^[35][36][80] CypD는 MPTP 내에서 게이트 역할을 하는 단백질이며, 사이클로스포린 A에 결합하면 MPTP의 부적절한 개방량이 감소하여 미토콘드리아 내 칼슘 이온()을 감소시킨다. 미토콘드리아 내 칼슘 이온() 감소는 심장 비대의 역전을 가능하게 한다.^[36] 시토크롬 C 방출 감소는 세포 사멸을 감소시킨다.^[35] 사이클로스포린 A는 또한 칼시뉴린 경로를 억제하여 심근 비대를 감소시킨다.^[35][33][81]

8. 1. 신경 보호

8. 2. 심장 질환

9. 수의학적 사용

시클로스포린은 미국에서 개의 아토피 피부염 치료제로 승인되었다.^[82] 사람에게 사용되는 형태와 달리, 개에게 사용되는 더 낮은 용량은 약물이 면역 조절제 역할을 하며 사람보다 부작용이 적다는 것을 의미한다. 이 제품 사용의 장점은 상태를 조절하기 위한 동시 치료의 필요성을 줄여준다는 것이다. Intervet가 제조하고 Merck의 일부인 Optimmune이라는 개용 안과 연고로 제공된다. 또한 피지선염(피지선에 대한 면역 반응), 낙엽성 천포창(자가면역 수포성 피부 질환), 염증성 장 질환, 항문 누공증(항문 염증성 질환), 중증 근무력증(신경근 질환) 치료에도 사용된다.^[82][83] 수의학 분야에서는 개의 건성 각결막염 치료에도 사용된다.^[93][94]

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