지방 세포
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1. 개요
지방 세포는 지방 조직을 구성하는 세포로, 백색 지방 세포, 갈색 지방 세포, 골수 지방 세포로 나뉜다. 백색 지방 세포는 에너지 저장, 단열, 기계적 완충 역할을 하며, 갈색 지방 세포는 열을 발생시켜 체온 조절에 기여한다. 지방 세포는 발생 과정에서 중간엽 줄기 세포로부터 분화하며, 지방 모세포를 거쳐 성숙한다.
지방 세포는 크게 백색지방세포와 갈색지방세포로 나눌 수 있다.
지방 세포는 지방산 수송, 포도당 흡수, 호르몬 분비 등 다양한 기능을 수행하며, 세포 교체를 통해 항상성을 유지한다. 비만은 지방 세포의 크기 증가와 수의 증가를 특징으로 하며, 인슐린 저항성, 고혈압 등 다양한 건강 문제를 야기할 수 있다. 지방 세포는 렙틴, 아디포넥틴과 같은 호르몬을 분비하여 식욕 조절 및 인슐린 감수성에 영향을 미친다.
2. 종류
2. 1. 백색 지방 세포
백색지방조직(白色脂肪組織) 또는 황백색지방을 이루며, 피부 밑이나 복부, 내부 장기 주변에 분포한다. 혈관 분포가 적으며, 주로 열 차단, 기계적 완충 및 에너지원으로 작용한다. 복부비만으로 이어질 수도 있다.
백색 지방 세포는 구조적으로 단일의 큰 지질 방울을 얇은 세포질 층이 둘러싸고 있어 단방성(單房性, unilocular) 세포라고도 불린다. 세포 핵은 납작해져 세포 가장자리로 밀려나 있는 형태를 띤다. 전형적인 백색 지방 세포의 직경은 0.1 μm 정도이나, 세포의 크기는 측정 방법이나 지방 조직이 위치한 부위에 따라 크게 달라질 수 있다.[2] 일반적으로 성숙한 지방 세포의 직경은 70~90μm이며, 비만 등으로 인해 비대해진 지방 세포는 130~140μm까지 커질 수 있다.[26] (참고로 갈색 지방 세포의 직경은 20~40μm이다[26]). 세포 내에 저장된 지방은 반액체 상태이며, 주성분은 트라이글리세라이드와 콜레스테릴 에스터이다.
백색 지방 세포는 레시스틴, 아디포넥틴, 렙틴, 아펠린 등 다양한 종류의 단백질을 분비하는데, 이들은 아디포카인(adipokine)으로 작용하여 체내 대사 과정에 영향을 미친다.
평균적인 성인 남성은 약 300억 개의 백색 지방 세포를 가지고 있으며, 그 무게는 총 13.5kg 정도에 달한다. 어린이 또는 청소년기에 과체중 상태가 되면 만 24세까지 지방 세포의 절대적인 수가 증가할 수 있다.[4] 성인(어린이나 청소년기에 비만이 아니었던 사람)이 과체중이 될 경우에는 주로 지방 세포의 크기가 커지는 양상을 보이지만, 기존 세포가 매우 커지거나 특히 심각한 수준의 비만 상태에서는 세포의 수가 증가할 수도 있다는 연구 결과도 있다.[4] 식이 요법만으로는 지방 세포의 수를 줄이기 어렵지만, 체중 감량을 1년 이상 장기간 유지하면 세포 수가 감소할 수 있다는 일부 연구 결과가 있다.[4]
대규모 메타 분석 연구에 따르면, 백색 지방 조직 세포의 크기는 측정 방법, 지방 조직이 저장된 위치, 연령, 체질량 지수(BMI) 등에 따라 다양하게 나타난다. 또한 동일한 비만도라 하더라도 지방 세포의 크기가 클수록 포도당 및 지질 대사의 조절 장애와 관련이 있는 것으로 나타났다.[2]
백색 지방 세포는 전구 지방 세포(preadipocyte)가 분화하여 만들어진다. 전사 인자인 PPARγ와 같은 특정 인자들이 전구 지방 세포를 자극하면 성숙한 지방 세포로의 분화 과정이 시작된다. 혈액 속의 카일로미크론이나 VLDL(초저밀도 지질단백질)에 포함된 중성 지방이 리포 단백 리파아제 효소에 의해 분해되어 생성된 지방산이 지방 세포 내부로 운반되어 축적되면서 세포가 성숙하게 된다. 또한, 세포 내로 흡수된 포도당으로부터 직접 지방산이 합성되기도 한다.
일반적인 지방 세포는 인슐린 수용체를 거치지 않고도 포도당 흡수를 촉진할 수 있으며, 인슐린 수용체의 민감도를 향상시키는 아디포넥틴을 분비하기도 한다. 고칼로리 섭취나 운동 부족 등이 지속되면 지방 세포는 점차 크기가 커져 비대 지방 세포(hypertrophic adipocyte)가 된다. 지방 세포의 크기가 저장 능력의 한계에 도달하면, 주변에 있던 전구 지방 세포가 PPARγ 등의 자극을 받아 새롭게 성숙 지방 세포로 분화하여 순차적으로 비대해진다. 이와 더불어, 기존의 지방 세포 역시 세포 분열을 통해 그 수가 증가할 수 있다.
2. 2. 갈색 지방 세포
갈색지방조직(褐色脂肪組織)에 존재하는 세포로, 대부분의 포유동물 새끼나 아기의 가슴 및 어깨 부위에 붙어 있는 지방 조직이다. 곰, 양, 개, 다람쥐, 고슴도치 같은 포유동물과 사람의 경우 아기에게서 발견되며, 겨울잠에서 깨어났을 때나 굶주렸을 때 몸에 에너지를 공급하는 역할을 한다. 인체에서 갈색 지방은 황백색의 보통 지방과 달리 갈색을 띠는데, 이는 세포 내에 미토콘드리아와 여러 개의 작은 지질 방울이 많기 때문이다. 갈색 지방은 분해 과정에서 열을 발생시키므로 체온 조절에 중요한 역할을 하며, 지방 분해 및 대사 활성, 지방산 산화 능력이 뛰어나다. 백색 지방과는 달리 운동과 관련된 근육 계통에 주로 존재한다.
갈색 지방 세포는 모양이 다면체이며, 피부 근세포에서 유래한다. 백색 지방 세포와 달리 상당한 양의 세포질을 가지며, 세포 내에 여러 개의 작은 지질 방울이 흩어져 있는 다포성(多胞性) 세포 형태를 띤다. 핵은 둥근 모양이며 세포 중심에서 약간 벗어나 있지만, 백색 지방 세포처럼 세포 주변부로 완전히 밀려나 있지는 않다. 세포가 갈색을 띠는 것은 다량의 미토콘드리아 때문이다. 흔히 "아기 지방"이라고도 불리며, 주된 기능은 열을 생산하는 것이다.
2. 3. 골수 지방 세포
골수 지방 세포는 백색 지방 세포와 같이 단방성(unilocular) 형태를 가진다. 골수 지방 조직 저장소의 생리학적 기능이나 뼈 건강과의 관련성은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 골수 지방 조직은 골밀도가 낮은 상태나 비만 환경에서 팽창하는 경향을 보인다.[3]
운동에 대한 골수 지방 조직의 반응은 백색 지방 조직의 반응과 유사하다.[3][4][5][6] 운동은 MRI 또는 μCT 영상으로 측정한 결과, 지방 세포의 크기와 골수 지방 조직의 부피를 모두 감소시키는 것으로 나타났다. 특히 μCT 영상 촬영 시에는 지질을 결합하는 오스뮴으로 뼈를 염색하여 측정한다.
3. 구조
백색 지방 세포는 하나의 큰 지질 방울을 세포질 층이 둘러싸고 있는 형태를 가져 단방성(uniocular)이라고 한다. 세포 핵은 납작하며 세포 가장자리로 밀려나 있다. 일반적인 지방 세포의 직경은 0.1 μm 정도이지만, 측정 방법이나 지방 조직의 위치에 따라 크기는 크게 달라질 수 있다.[2] 저장된 지방은 반액체 상태이며 주로 트라이글리세라이드와 콜레스테릴 에스터로 구성된다. 백색 지방 세포는 아디포카인으로 작용하는 레시스틴, 아디포넥틴, 렙틴, 아펠린과 같은 여러 단백질을 분비한다. 평균적인 성인 남성은 약 300억 개의 지방 세포를 가지며, 그 무게는 13.5kg에 달한다. 어린이나 청소년기에 과체중이 되면, 지방 세포는 24세까지 그 수가 늘어날 수 있다.[4] 성인기에 과체중이 되면 지방 세포는 주로 크기가 커지지만, 세포가 지나치게 커지면(특히 심각한 비만의 경우) 그 수가 증가할 수도 있다는 연구 결과도 있다.[4] 식이 요법만으로 지방 세포 수를 줄이기는 어렵지만, 체중 감량을 1년 이상 장기간 유지하면 세포 수가 감소할 수 있다는 증거도 있다.[4]
대규모 연구 분석 결과, 백색 지방 조직 세포의 크기는 측정 방법, 지방이 저장된 위치, 나이, 체질량 지수(BMI) 등에 따라 다르며, 같은 비만도라도 지방 세포 크기가 크면 포도당 및 지질 대사 이상과 관련이 있는 것으로 나타났다.[2]
갈색 지방 세포는 모양이 다면체이며, 피부 근육 세포에서 유래한다. 백색 지방 세포와 달리, 갈색 지방 세포는 상당한 양의 세포질을 가지며 여러 개의 지질 방울이 흩어져 있어 다포성(multilocular) 세포라고 한다. 핵은 둥글고 중심에서 벗어나 있지만, 세포 가장자리에 있지는 않다. 갈색을 띠는 이유는 세포 내에 미토콘드리아가 풍부하기 때문이다. 갈색 지방은 흔히 "아기 지방"이라고도 불리며, 주로 열을 발생시키는 역할을 한다.
골수 지방 세포는 백색 지방 세포처럼 단방성이다. 골수 지방 조직 저장소의 생리적 기능이나 뼈 건강과의 관련성은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 골수 지방 조직은 골밀도가 낮거나 비만일 때 증가하는 경향이 있다.[3] 운동에 대한 골수 지방 조직의 반응은 백색 지방 조직과 유사하다.[3][4][5][6] 운동은 지방 세포 크기와 골수 지방 조직 부피를 모두 감소시키는데, 이는 MRI나 μCT 영상 기법(지질을 염색하는 오스뮴 사용)으로 확인할 수 있다.
4. 발생
'''전구 지방 세포'''는 지방 세포로 분화되도록 자극받는 미분화된 섬유아세포이다. 지방 세포의 정확한 계통은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 연구를 통해 전구 지방 세포의 운명 결정에 관여하는 잠재적인 분자 기전에 대한 단서들이 밝혀지고 있다.[7][8] 정상적인 성장 과정에서 나타나는 체지방 분포의 변화는 각 지방 축적 부위에 있는 세포들의 고유한 차이와 더불어 영양 및 호르몬 상태의 영향을 받는다.[9]
중간엽 줄기 세포는 지방 세포뿐만 아니라 결합 조직, 근육, 뼈 등으로도 분화할 수 있는 능력을 가지고 있다.[1]
성체 지방 세포의 전구체는 지방 모세포라고 불리며, 이러한 세포 유형에서 발생하는 종양은 지방 모세포종으로 알려져 있다.[10]
5. 기능
지방 세포는 종류에 따라 다른 주요 기능을 수행한다.
백색 지방 세포는 주로 에너지를 저장하는 역할을 한다. 세포 내부에 단일의 큰 지질 방울 형태로 트라이글리세라이드와 콜레스테릴 에스터를 저장하며, 이 때문에 단방성(unilocular) 세포라고도 불린다. 세포핵은 세포 가장자리로 밀려나 평평한 모양을 가진다. 일반적인 백색 지방 세포의 직경은 약 0.1 um이지만, 세포 크기는 측정 방법이나 위치에 따라 달라질 수 있다.[2] 백색 지방 세포는 에너지 저장 외에도 레시스틴, 아디포넥틴, 렙틴, 아펠린과 같은 다양한 아디포카인을 분비하여 내분비 기능에도 관여한다. 평균적인 성인 남자는 300억 개의 지방 세포를 가지고 있으며, 무게는 13.5kg이다.[4] 지방 세포 크기의 증가는 포도당 및 지질 대사 조절 장애와 관련될 수 있다.[2]
갈색 지방 세포는 백색 지방 세포와 달리 여러 개의 작은 지질 방울을 가지는 다방성(multilocular) 세포이며, 다면체 모양을 하고 있다. 세포질이 풍부하고 핵은 둥글지만 중심에 있지는 않다. 갈색 지방 세포는 다량의 미토콘드리아를 함유하고 있어 갈색을 띠며, 이 미토콘드리아를 이용해 열을 발생시키는 기능을 한다. 주로 신생아에게 많아 "아기 지방"이라고도 불린다.
골수 지방 세포는 백색 지방 세포처럼 단방성 구조를 가진다. 골수 지방 조직의 정확한 생리학적 기능과 뼈 건강과의 관련성은 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, 낮은 골밀도 상태나 비만 환경에서 증가하는 경향이 있다.[3] 운동 시 골수 지방 조직은 백색 지방 조직과 유사하게 지방 세포 크기와 조직 부피가 감소하는 반응을 보인다.[3][4][5][6]
지방 세포는 인슐린의 영향을 받아 지방 생성을 조절한다. 인슐린은 지방 합성에 관련된 효소 활성을 조절하고 포도당 흡수를 촉진하며, SREBF1과 같은 전사 인자를 통해 지방 생성 관련 유전자 발현을 활성화한다.[20][21]
비만은 지방 세포의 크기가 커지거나(비대) 수가 늘어나는(증식) 현상과 관련이 있다.[17][2] 비만 상태의 지방 조직에서는 특정 대사 조절 물질의 생산이 증가하여 인슐린 저항성을 유발할 수 있으며,[18] 이 과정에는 지방 세포뿐만 아니라 면역 체계의 대식세포도 관여하는 것으로 알려져 있다.[19]
또한 지방 세포는 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하는 능력이 있으며,[23] 이는 체지방량이 생식 능력에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.[24] 지방 세포는 식욕 조절과 포만감에 중요한 역할을 하는 호르몬인 렙틴을 생산하고 분비하는 주요 세포이기도 하다.[25]
5. 1. 세포 교체
일부 보고서와 교과서에 따르면, 지방 세포의 수는 아동기 및 청소년기에 증가할 수 있지만, 성인의 경우 일반적으로 그 양은 일정하다고 알려져 있다. 어린이나 청소년이 과체중 상태가 되면, 지방 세포는 24세까지 절대적인 수가 증가할 수 있다.[4] 반면, 성인기에 비만이 되는 사람은 이전보다 더 많은 지방 세포를 가지는 것이 아니라 기존 세포의 크기가 커지는 경향이 있다.[14] 어린 시절부터 비만이었던 사람들은 일반적으로 지방 세포 수가 증가되어 있으며, 성인이 되어 비만이 된 사람들은 마른 사람보다 지방 세포 수가 반드시 많지는 않지만 세포 크기가 더 크다. 일반적으로 과도한 지방 세포를 가진 사람들은 단순히 지방 세포가 확대된 비만인들보다 체중을 감량하고 유지하는 것이 더 어렵다고 알려져 있다.[15]
그러나 성인이라도 기존의 지방 세포가 충분히 커지면, 특히 심각한 수준의 비만에서는 지방 세포의 수가 증가할 수 있다는 불확실한 증거도 존재한다.[4] 성인 피험자를 대상으로 한 과식 연구에서는 신체 부위에 따라 지방 세포의 반응이 다르게 나타났다. 상체에서는 지방 세포 크기의 증가가 지방 증가와 관련 있었지만 세포 수는 유의미하게 변하지 않았다. 이와 대조적으로, 실험 과정에서 하체 지방 세포의 수는 유의미하게 증가했지만 크기에는 변화가 없었다.[16]
지방 세포의 수는 식이 요법을 통해 줄이기 어렵지만, 체중 감량이 1년 이상 충분히 유지되면 지방 세포 수가 감소할 수 있다는 일부 증거가 있다. 다만, 지방 세포가 크고 많은 사람들은 체중 감량을 장기간 유지하기가 매우 어렵다.[4] 쥐를 대상으로 한 실험에서, 맛있는 식단을 수개월 동안 먹어 비만이 된 성체 쥐는 대부분의 지방 부위에서 지방 세포의 크기와 수가 모두 증가했다. 이 쥐들에게 일반적인 사료[12]를 다시 먹여 체중을 감소시키자 평균 지방 세포 크기만 정상으로 돌아왔고, 지방 세포 수는 증가된 상태를 유지했다.[13] 일부 쥐의 지방 세포는 단식으로 인해 수가 감소하는 것으로 나타났으며, 추위에 노출되었을 때는 다른 특성이 관찰되었다.[11]
성인기에는 모든 연령대와 체질량 지수(BMI) 수준에서 지방 세포의 총 수가 유의미하게 증가하지 않으면서도, 매년 약 10%의 지방 세포가 새로운 세포로 갱신된다.[14] 신체의 지방 세포가 지방 저장 최대 용량에 도달하면, 추가적인 지방 저장을 위해 복제될 수도 있다.
5. 2. 적응
임상 연구에서 인슐린 저항성은 일반적으로 비만과 관련이 있지만, 비만 환자의 지방 세포 막 인지질은 일반적으로 지방산 불포화도가 증가하는 것으로 나타났다.[22] 이는 비만 및 인슐린 저항성과 관련된 증가된 저장 요구에도 불구하고 지방 세포가 기능을 유지할 수 있도록 하는 적응 메커니즘으로 보인다.
2013년에 수행된 연구[22]에 따르면, 비만 상태의 마우스와 인간의 지방 조직에서 INSIG1 및 SREBF1 mRNA 발현이 감소했지만, 활성 SREBF1의 양은 정상 마우스 및 비만 환자에 비해 증가했다. INSIG1 발현의 이러한 하향 조절은 성숙한 SREBF1의 증가와 함께 SREBF1 표적 유전자 발현의 유지를 보였다.
따라서 INSIG1을 하향 조절함으로써 INSIG1/SREBF1 조절 고리(loop)를 재설정하여 활성 SREBF1 수준을 유지할 수 있는 것으로 보인다. 이는 인슐린 저항성이 지방 생성을 억제하는 효과(항지방 생성 효과)를 보상하고, 비만이라는 영양적 압박 속에서도 지방 세포의 지방 저장 능력과 적절한 수준의 지방산 불포화도를 유지하는 데 도움이 되는 적응 과정으로 여겨진다.
5. 3. 내분비 작용
지방 세포는 안드로겐으로부터 에스트로겐을 합성할 수 있다.[32][23] 이는 저체중이나 과체중이 불임의 위험 요소가 되는 잠재적인 이유 중 하나로 여겨진다.[33][24] 또한, 지방 세포는 식욕 조절에 중요한 역할을 하는 호르몬인 렙틴을 생성한다.[34][25] 렙틴은 포만감을 느끼게 하는 인자로 작용한다.[25]
지방 세포가 비대해지면 다양한 생리 활성 물질을 분비한다.[27] 예를 들어, 인슐린 저항성을 유발할 수 있는 TNFα, 지방산, 레스틴 등을 분비하며, 반대로 인슐린 감수성을 높이는 아디포넥틴의 분비는 줄어든다. 이외에도 식욕을 억제하기 위해 비만 중추를 자극하는 렙틴, 혈액 응고를 촉진하는 플라스미노겐 활성 억제제, 단구나 림프구의 이동을 유발하는 단구 화학 주성 단백질, 혈압 상승 작용을 하는 안지오텐신II의 원료가 되는 안지오텐시노겐 등이 분비된다.[27]
6. 지방 세포의 비대화
백색 지방 세포는 하나의 큰 지질 방울을 세포질 층이 둘러싼 형태이며, 세포 핵은 가장자리로 밀려나 납작한 모양을 하고 있다. 일반적으로 지방 세포의 직경은 약 0.1mm이지만[2], 성숙한 세포는 70~90 μm, 비대해진 세포는 130~140 μm까지 커질 수 있다.[26] 이러한 크기는 측정 방법, 지방 조직의 위치, 나이, 체질량 지수 등에 따라 달라질 수 있다.[2] 저장된 지방은 주로 트라이글리세라이드와 콜레스테릴 에스터로 구성된다. 백색 지방 세포는 렙틴, 아디포넥틴 등 다양한 아디포카인을 분비한다.
성인 남성은 평균적으로 약 300억 개의 지방 세포를 가지고 있으며, 그 무게는 약 13.5kg에 달한다. 소아 또는 청소년기에 과체중이 되면 지방 세포의 수가 24세까지 증가할 수 있다.[4] 성인이 된 후 과체중이 되는 경우, 일반적으로 지방 세포의 크기가 먼저 커지지만, 기존 세포가 매우 커지면(특히 심각한 비만 상태에서) 세포 수가 증가할 수도 있다는 연구 결과도 있다.[4] 한 번 늘어난 지방 세포 수는 식이 요법만으로 줄이기 어려우나, 장기간(1년 이상) 체중 감량을 유지하면 감소할 수 있다는 증거도 있다.[4]
지방 세포의 비대화는 주로 고칼로리 섭취나 운동 부족 등으로 인해 포도당이나 지방산이 세포 내에 중성 지방 형태로 과도하게 축적되면서 발생한다. 카일로미크론이나 VLDL의 중성 지방이 분해되어 생성된 지방산이 세포로 운반되거나, 세포 내에서 포도당으로부터 지방산이 합성되어 축적이 일어난다. 지방 세포가 저장 능력의 한계에 도달하면, 주변의 전구 지방 세포가 PPARγ와 같은 인자의 자극을 받아 성숙 지방 세포로 분화하여 추가로 지방을 저장하거나, 기존 지방 세포가 세포 분열을 통해 수를 늘리기도 한다.
지방 세포 크기의 증가는 포도당 및 지질 대사의 조절 장애와 관련이 깊다.[2] 비대해진 지방 세포는 인슐린 저항성을 유발하거나 염증 반응을 촉진하는 물질을 더 많이 분비하는 경향이 있어, 비만과 관련된 여러 건강 문제의 원인이 될 수 있다.
6. 1. 기전
비만은 지방 세포 크기의 증가(비대)와 세포 수의 증가(증식)로 인해 지방량이 늘어나는 것을 특징으로 한다.[17][2] 비만인 개인의 지방 조직에서는 글리세롤, 호르몬, 대식세포를 자극하는 케모카인, 염증성 사이토카인과 같은 대사 조절 물질의 생산이 증가하여 인슐린 저항성이 발생할 수 있다.[18] 이러한 조절 물질의 생산과 그로 인한 인슐린 저항성의 발병 기전에는 지방 세포뿐만 아니라 조직에 침투하는 면역 체계의 대식세포도 관여한다.[19]지방 세포에서의 지방 생산은 인슐린에 의해 강력하게 자극받는다. 인슐린은 피루브산 탈수소 효소와 아세틸-CoA 카르복실라아제 효소의 활성을 조절하여 불포화 지방산 합성을 촉진한다. 또한, 포도당 흡수를 촉진하고 SREBF1 유도를 통해 지방 생성을 자극하는 유전자들의 전사를 활성화시킨다.[20]
SREBF1(스테롤 조절 요소 결합 전사 인자 1)은 소포체 (ER) 막에 삽입된 비활성 단백질 전구체 형태로 합성되는 전사 인자이다. SREBF1은 ER 막에 고정된 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)과 결합하며, 이 복합체는 INSIG1(인슐린 유도 유전자 1 단백질)에 의해 ER 막에 유지된다. 세포 내 스테롤 수치가 감소하면 INSIG1이 SCAP을 방출하고, SREBF1-SCAP 복합체는 코토머 COPII로 코팅된 수송 소포체에 실려 골지체로 이동한다. 골지체에서 SREBF1은 절단 과정을 거쳐 전사적으로 활성을 띤 성숙 단백질로 방출된다. 이후 단백질 이동을 통해 세포 핵으로 들어가 표적 유전자의 발현을 활성화시킨다.[21]
임상 연구 결과, 인슐린 저항성은 일반적으로 비만과 관련이 있지만, 비만 환자의 지방 세포막 인지질에서는 지방산 불포화도가 증가하는 경향이 관찰되었다.[22] 이는 증가된 지방 저장 요구에도 불구하고 지방 세포가 기능을 유지할 수 있도록 하는 일종의 적응 메커니즘으로 여겨진다.
2013년 연구[22]에 따르면, 비만 마우스와 인간의 지방 조직에서 INSIG1 및 SREBF1 mRNA 발현이 감소했지만, 활성 SREBF1의 양은 정상 개체에 비해 증가한 것으로 나타났다. INSIG1 발현의 이러한 하향 조절은 성숙한 SREBF1의 증가와 함께 SREBF1 표적 유전자 발현의 유지를 가능하게 했다. 따라서 INSIG1을 하향 조절함으로써 INSIG1/SREBF1 조절 고리를 재설정하여 활성 SREBF1 수준을 유지할 수 있는 것으로 보인다. 이는 인슐린 저항성이 지방 생성을 억제하는 효과를 보상하고, 비만이라는 영양 과잉 상태에서도 지방 세포의 지방 저장 능력과 적절한 수준의 지방산 불포화도를 유지하는 데 기여하는 것으로 추정된다.
전구 지방 세포는 지방 세포로의 지방산 수송을 촉진하는 전사 인자인 PPARγ 등의 인자에 의해 자극을 받아 성숙한 지방 세포(정상 지방 세포)로 분화한다. 카일로미크론이나 VLDL(초저밀도 지질단백질)에 포함된 중성 지방이 리포 단백 리파아제에 의해 분해되고, 생성된 지방산이 지방 세포로 운반되어 축적됨으로써 지방 세포가 성숙한다. 또한, 포도당이 지방 세포로 흡수되면 세포 내에서 지방산이 합성되기도 한다. 일반적인 지방 세포는 인슐린 수용체를 통하지 않고도 포도당 흡수를 촉진하며, 인슐린 수용체의 감수성을 높이는 아디포넥틴을 분비한다. 고칼로리 섭취나 운동 부족 등이 지속되면 지방 세포는 점차 커져 비대 지방 세포가 된다. 지방 세포의 크기가 저장 능력의 상한선에 도달하면, 주변의 전구 지방 세포가 PPARγ 등에 의해 자극을 받아 성숙 지방 세포로 분화하고 순차적으로 비대해진다. 또한, 지방 세포 자체가 세포 분열을 통해 그 수를 늘리기도 한다.
인체 내 백색 지방 세포는 약 250억에서 300억 개가 존재하며, 성숙한 지방 세포의 직경은 70~90μm이다. 비대해진 지방 세포는 직경이 130~140μm까지 커질 수 있다. 갈색 지방 세포의 직경은 20~40μm이다.[26]
6. 2. 비대 지방 세포의 분비
지방 세포가 비대해지면 다양한 생리 활성 물질의 분비 패턴이 변화한다. 이는 인체의 대사 과정 및 건강 상태에 여러 영향을 미친다.[27]비대 지방 세포에서 분비되는 주요 물질과 그 영향은 다음과 같다.
| 영향 | |
|---|
| TNFα, 지방산, 레스틴 | 인슐린 저항성을 유발할 수 있다. | |
| 렙틴 | 뇌의 시상하부에 작용하여 식욕을 억제하는 역할을 하지만, 비만 상태에서는 렙틴 저항성이 나타나기도 한다. | |
| 아디포넥틴 | 인슐린 수용체의 민감도를 높여 혈당 조절에 긍정적인 영향을 주지만, 지방 세포 비대 시 분비가 감소한다. | |
| 플라스미노겐 활성제 (plasminogen activator)의 작용을 억제하여 혈전 용해를 방해하고 혈액 응고를 촉진할 수 있다. | |
| 단구 화학 주성 단백질 (MCP-1) | 단구나 림프구와 같은 면역 세포를 지방 조직으로 끌어들여 염증 반응을 유발할 수 있다. | |
| 안지오텐시노겐 | 혈압을 높이는 작용을 하는 안지오텐신 II의 전구체로, 혈압 상승에 기여할 수 있다. | |
이러한 분비 물질의 변화는 비만과 관련된 여러 대사 질환, 예를 들어 제2형 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 등의 발병 위험을 높이는 요인으로 작용할 수 있다.[27]
7. 비만과의 관계
비만은 지방 세포의 크기가 커지거나(비대) 세포 수가 늘어나는(증식) 현상을 통해 체내 지방량이 과도하게 축적된 상태를 말한다.[17][2] 지방 세포는 단순히 에너지를 저장하는 역할만 하는 것이 아니라, 렙틴, 아디포넥틴 등 다양한 호르몬과 사이토카인과 같은 생리 활성 물질을 분비하여 신체 대사 조절에 중요한 역할을 담당한다.
그러나 비만 상태가 되면 지방 세포의 기능에 변화가 생겨 여러 건강 문제를 유발할 수 있다. 특히, 비대해진 지방 세포는 염증성 물질의 분비를 늘리고 정상적인 호르몬 분비 균형을 깨뜨려 고혈압이나 인슐린 저항성과 같은 대사 증후군의 주요 원인이 된다.[26][18] 비만과 관련된 구체적인 질환 발생 기전은 다음과 같다.
7. 1. 고혈압
지방 세포가 커지면 혈압과 관련하여 다음과 같은 변화가 나타난다.- 지방 세포에서 과도하게 분비된 렙틴은 교감 신경의 활동을 지나치게 활발하게 만들어 혈관을 수축시키는 등 혈압을 높이는 역할을 한다[28]。
- 레닌-안지오텐신계가 활성화된다.
- 안지오텐시노겐은 주로 간에서 만들어지지만, 비대해진 지방 세포에서도 만들어지고 분비된다.
- 안지오텐시노겐으로부터 생성된 안지오텐신Ⅱ는 부신 피질에 작용하여 나트륨(소듐)의 재흡수를 촉진하는 알도스테론의 분비를 늘려 몸 안에 수분이 쌓이게 한다[29]。
- 또한, 안지오텐신Ⅱ는 뇌하수체에 작용하여 소변 배출을 억제하는 호르몬인 바소프레신(항이뇨 호르몬, ADH)의 분비를 촉진하여 마찬가지로 몸 안에 수분을 쌓이게 한다[30]。
이러한 과정들은 체내 수분량을 늘리고 혈관을 수축시켜 결과적으로 고혈압을 유발할 수 있다. 비만인 사람에게 고혈압이 많이 나타나는 것은 이러한 이유 때문이다[26]。
또한, 지방 세포가 커지는 비만 상태는 인슐린 저항성을 유발하고, 이는 혈중 인슐린 농도가 비정상적으로 높은 고인슐린 혈증으로 이어질 수 있다. 고인슐린 혈증은 신장의 세뇨관에 직접 작용하여 나트륨이 몸 밖으로 나가는 것을 막는다. 이로 인해 수분이 몸 안에 쌓이게 되고, 이는 혈당을 낮추는 인슐린의 본래 작용과는 별개로 혈압을 높이는 결과를 가져온다[31]。
7. 2. 인슐린 저항성
비만은 지방 세포의 크기가 커지는 현상(비대)과 세포 수가 늘어나는 현상(증식)을 통해 지방량이 증가하는 것을 특징으로 한다.[17][2] 비만인 사람의 지방 조직에서는 글리세롤, 호르몬, 대식세포를 자극하는 케모카인, 염증성 사이토카인과 같은 물질들의 생산이 늘어나는데, 이는 인슐린 저항성을 유발하는 주요 원인이 된다.[18] 이러한 물질 생산과 그로 인한 인슐린 저항성의 발병 기전은 지방 세포 자체뿐만 아니라, 지방 조직으로 들어온 면역 체계의 대식세포에 의해서도 일어날 수 있다.[19]지방 세포에서 지방을 만드는 과정은 인슐린에 의해 강력하게 촉진된다. 인슐린은 피루브산 탈수소 효소와 아세틸-CoA 카르복실라아제라는 효소의 활성을 조절하여 불포화 지방산 합성을 늘린다. 또한, 포도당 흡수를 촉진하고 SREBF1이라는 전사 인자를 유도하여 지방 생성을 자극하는 유전자들의 발현을 활성화시킨다.[20]
SREBF1 (스테롤 조절 요소 결합 전사 인자 1)은 처음에는 소포체 (ER) 막에 박혀있는 비활성 상태의 단백질 전구체로 만들어진다. 이 SREBF1은 SREBP 절단 활성화 단백질 (SCAP)과 결합하며, 이 복합체는 INSIG1 (인슐린 유도 유전자 1 단백질)에 의해 소포체 막에 붙잡혀 있다. 세포 내 스테롤 수치가 낮아지면 INSIG1이 SCAP을 놓아주고, SREBF1-SCAP 복합체는 코토머 COPII로 덮인 수송 소포체에 실려 골지체로 이동한다. 골지체에서 SREBF1은 잘려나가 활성화된 형태로 방출되고, 단백질 이동을 통해 세포 핵으로 이동하여 지방 생성 관련 유전자들의 발현을 촉진한다.[21]
임상 연구에 따르면 인슐린 저항성은 일반적으로 비만과 관련이 있지만, 비만 환자의 지방 세포막 인지질에서는 오히려 지방산의 불포화도가 증가하는 경향이 나타났다.[22] 이는 지방 세포가 비만 및 인슐린 저항성으로 인해 증가된 지방 저장 요구에도 불구하고 기능을 유지하려는 일종의 적응 메커니즘일 수 있다.
2013년 연구[22]에서는 비만 쥐와 사람의 지방 조직에서 INSIG1과 SREBF1 mRNA 발현은 감소했지만, 활성화된 SREBF1의 양은 정상 쥐나 비만하지 않은 사람에 비해 증가한 것을 발견했다. INSIG1 발현이 줄어들었음에도 불구하고 활성 SREBF1이 증가하면서 SREBF1 표적 유전자 발현은 유지되었다. 이는 INSIG1 발현을 낮춤으로써 INSIG1/SREBF1 순환 고리를 재설정하여 활성 SREBF1 수준을 유지하는 방식으로 보인다. 이를 통해 인슐린 저항성이 지방 생성을 억제하는 효과를 상쇄하고, 비만이라는 영양 과잉 상태에서도 지방 세포가 지방을 저장하는 능력을 유지하며 적절한 수준의 지방산 불포화도를 확보하는 데 도움을 주는 것으로 해석된다.
지방 세포가 비대해지면, 특히 내장 지방 세포에서 유리 지방산이 방출된다. 이 중 일부가 골격근이나 간세포로 운반되면 여러 문제를 일으킨다. 골격근으로 운반된 유리 지방산은 프로테인 키나아제 C라는 효소를 활성화한다. 이 효소는 다른 단백질을 인산화시키는데, 연쇄 반응을 통해 IκB 키나아제 (IKK) 복합체를 활성화시킨다. 활성화된 IKK는 인슐린 수용체 기질인 IRS1 단백질의 특정 세린 부위를 인산화시킨다. IRS1이 이런 방식으로 인산화되면 정상적인 인슐린 신호 전달 과정이 방해받는다. 결과적으로 인슐린에 반응하여 포도당을 세포 안으로 운반하는 GLUT4 수송체가 세포막으로 이동하지 못하게 된다. GLUT4가 제대로 기능하지 못하면 세포는 인슐린이 있어도 포도당을 효과적으로 흡수하기 어려워지는데, 이것이 바로 인슐린 저항성 상태이다.
또 다른 인슐린 저항성 발생 경로도 있다. 비대해진 지방 세포는 단구를 유인하는 단백질인 MCP-1을 분비한다. MCP-1에 이끌려 지방 조직으로 모여든 단구는 대식세포로 변하며 활성화된다. 이 대식세포들은 지방 세포 주위에 쌓여 종양 괴사 인자인 TNFα를 분비한다. TNFα가 세포 표면의 수용체에 결합하면, JNK (c-Jun N-말단 키나아제)라는 효소가 활성화되어 IRS1 단백질의 세린 부위를 인산화시킨다. 이 경로 역시 앞서 설명한 유리 지방산 경로와 마찬가지로 IRS1의 정상 기능을 방해하여 인슐린 저항성을 유발한다. 또한, TNFα는 GLUT4 단백질 자체의 생성을 억제하는 작용도 하여 인슐린 저항성을 더욱 심화시킨다.
마지막으로, 지방 세포에서 분비되는 아디포넥틴이라는 물질은 TNFα나 유리 지방산과는 반대로 인슐린 수용체의 민감도를 높여 인슐린 저항성을 개선하는 효과가 있다. 하지만 지방 세포가 비대해지면 아디포넥틴의 분비량이 오히려 감소하게 되고, 이로 인해 인슐린 감수성이 떨어져 결과적으로 인슐린 저항성이 나타나게 된다.
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