촉매 삼잔기
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1. 개요
촉매 삼잔기는 효소의 활성 부위에 있는 세 개의 아미노산 잔기(친핵체, 염기, 산)로 구성되며, 효소의 기능을 수행하는 데 중요한 역할을 한다. 1930년대부터 연구가 시작되어 X선 결정학을 통해 구조가 밝혀졌으며, 다양한 효소 패밀리에서 수렴 진화의 증거가 발견되었다. 촉매 삼잔기는 가수분해 반응이나 기질의 전달 반응에 사용되며, 친핵체는 세린, 시스테인, 트레오닌 등이 사용된다. 이러한 촉매 삼잔기는 분기 진화와 수렴 진화를 통해 다양한 기능을 수행하며, 촉매 활성을 잃은 가짜 효소 형태로도 존재한다.
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| 촉매 삼잔기 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 유형 | 효소 촉매 메커니즘 |
| 설명 | 세 개의 배위된 아미노산 세트 |
| 구성 요소 | |
| 일반적인 조합 | 세린 히스티딘 아스파르트산 |
| 다른 조합 | 시스테인 히스티딘 아스파르트산 세린 히스티딘 글루탐산 시스테인 히스티딘 글루탐산 |
| 역할 | |
| 기능 | 화학 반응 촉매 |
| 메커니즘 | 친핵성 공격 활성화 |
| 관련 효소 | |
| 종류 | 세린 프로테아제 시스테인 프로테아제 트레오닌 프로테아제 아스파르트산 프로테아제 글루탐산 프로테아제 |
2. 역사
1930년대에 트립신과 키모트립신이 처음 정제된 이후,[83] 과학자들은 촉매 삼잔기의 작동 방식에 대해 꾸준히 연구해 왔다. 1950년대에는 트립신과 키모트립신의 세린 잔기가 촉매적 친핵체로 확인되었고[84], 1960년대에는 X선 결정 구조 분석을 통해 키모트립신의 구조와 활성 부위의 촉매 삼잔기 배열이 밝혀졌다.[85]
이후 다른 단백질분해효소(프로테아제)의 서열을 분석하고 비교하여 S1 패밀리라는 관련 프로테아제 그룹이 발견되었다.[86][87][88] 이와 함께, 진화적으로 관련이 없는 파파인 및 서브틸리신 프로테아제에서도 유사한 삼잔기가 발견되었다. 1960년대 후반에는 다른 삼잔기 구성원에 의한 친핵체 활성화를 설명하기 위한 "전하 릴레이" 메커니즘이 제시되었다.[89]
1970년대부터 1980년대에는 X선 결정 구조 분석 기술의 발달로 더 많은 프로테아제의 구조가 밝혀졌고, TEV 프로테아제와 같은 상동 삼잔기와 파파인 등의 유사 삼잔기가 추가로 발견되었다.[90][91][92]
1990년대부터 2000년대에는 MEROPS 분류 시스템이 개발되어 프로테아제를 구조적으로 관련된 효소 슈퍼패밀리로 분류하기 시작했으며, 이는 20개 이상의 슈퍼패밀리에서 삼잔기의 수렴 진화를 보여주는 데이터베이스 역할을 했다.[93][94] 2010년대에는 진화 과정에서 화학적 제약이 어떻게 여러 효소 패밀리가 동일한 삼잔기 구조를 가지도록 유도했는지에 대한 이해가 깊어졌다.[95]
효소의 정확한 촉매 메커니즘에 대한 상세한 연구는 계속되었다. 특히 1990년대와 2000년대에는 저장벽 수소 결합이 촉매 작용에 중요한 역할을 하는지, 아니면 일반적인 수소 결합만으로도 충분한지에 대한 논쟁이 있었다.[96][97][98][99][100] 방대한 연구 결과, 촉매 삼잔기가 사용하는 전하 릴레이형 공유 결합 촉매 작용은 생화학에서 가장 잘 알려진 메커니즘 중 하나가 되었다.[81][82][99]
2. 1. 초기 연구 (1930년대 ~ 1960년대)
1930년대에 트립신과 키모트립신이 처음으로 정제되었다.[5] 1950년대에는 디이소프로필 플루오로포스페이트 변형을 통해 트립신과 키모트립신의 촉매 친핵체로 세린 잔기가 확인되었다.[6] 1960년대에 X선 결정학을 통해 키모트립신의 구조가 밝혀졌으며, 이는 활성 부위에서 촉매 삼잔기의 배열을 보여주었다.[7] 다른 단백질 분해 효소의 염기 서열을 분석하고 정렬하여 S1 패밀리라고 불리는 관련 단백질 분해 효소의 패밀리가 밝혀졌다.[8][9][10] 동시에, 진화적으로 관련이 없는 파파인과 서브틸리신 단백질 분해 효소의 구조에서 유사한 삼잔기가 발견되었다. 다른 삼잔기 구성원에 의한 친핵체의 활성화를 위한 '전하 전달' 메커니즘은 1960년대 후반에 제안되었다.[11]2. 2. 발전 (1970년대 ~ 1980년대)
1970년대와 80년대에 X선 결정학으로 더 많은 단백질 분해 효소 구조가 밝혀지면서, 상동성 (예: TEV 프로테아제) 및 유사 삼잔기(예: 파파인)가 발견되었다.[12][13][14]2. 3. 현대 연구 (1990년대 이후)
1990년대와 2000년대의 MEROPS 분류 시스템은 단백질 분해 효소를 구조적으로 관련된 효소 단백질 슈퍼패밀리로 분류하기 시작했으며, 이는 20개 이상의 슈퍼패밀리에서 삼잔기의 수렴 진화 데이터베이스 역할을 했다.[15][16] 2010년대에는 진화에 대한 화학적 제약이 어떻게 많은 효소 패밀리가 동일한 삼잔기 기하학에 수렴하게 되었는지에 대한 이해가 발전했다.[1]그 이후 연구자들은 삼잔기의 정확한 촉매 메커니즘에 대한 점점 더 자세한 조사를 수행했다. 특히 1990년대와 2000년대에 낮은 장벽 수소 결합이 촉매 작용에 기여하는지,[17][18][19] 아니면 일반적인 수소 결합이 메커니즘을 설명하기에 충분한지에 대한 논쟁이 있었다.[20][21] 방대한 연구를 통해 촉매 삼잔기의 전하 전달, 공유 결합 촉매 작용 메커니즘이 생화학에서 가장 잘 특징지어지는 메커니즘으로 밝혀졌다.[3][4][20]
3. 기능
촉매 삼잔기는 공유 결합 촉매 작용을 통해 기질을 분해(가수분해)하거나 기질 일부를 다른 기질로 전달(전이효소)하는 기능을 수행한다. 촉매 삼잔기는 효소의 활성 부위에 있는 상호 의존적인 잔기 집합이며, 결합 부위 및 옥시아니온 홀과 같은 다른 잔기와 함께 작용한다. 이들 삼잔기 잔기는 함께 작용하여 친핵체 구성원을 고도로 반응성 있게 만들고, 기질과 공유 결합 중간체를 생성한 후 분해하여 촉매 작용을 완료한다.[33]
3. 1. 메커니즘
촉매 삼잔기를 이용한 효소 촉매 작용은 두 단계로 진행된다.[33]1. 첫 번째 단계: 활성화된 친핵체가 카보닐 탄소를 공격하여 사면체 중간체를 형성한다. 이때 카보닐 산소는 전자쌍을 받는다. 결과적으로 음전하가 축적되는데, 이는 활성 부위 내의 옥시아니온 홀에 의해 안정화된다.[22] 이후 중간체는 다시 카보닐 형태로 붕괴하면서 기질의 첫 번째 절반을 방출한다. 나머지 절반은 아실-효소 중간체 형태로 효소에 공유 결합된 상태로 남는다.[23]
2. 두 번째 단계: 두 번째 기질이 아실-효소 중간체를 공격한다. 만약 두 번째 기질이 물이면 가수분해 반응이 일어나고, 유기 분자라면 해당 분자가 첫 번째 기질로 전달된다. 이 공격으로 새로운 사면체 중간체가 형성되고, 이후 효소의 친핵체가 방출되면서 두 번째 생성물이 방출되고 효소는 원래 상태로 재생된다.[25]
4. 촉매 삼잔기의 구성원
촉매 삼잔기는 친핵체, 염기, 산의 세 가지 아미노산 잔기로 구성된다.[22] 친핵성 잔기는 염기에 의해 분극화 및 배향되며, 염기는 다시 산에 의해 결합되고 안정화된다.
키모트립신을 예로 들면, 195번째 세린 측쇄는 57번째 히스티딘의 이미다졸 고리와 가까이 있으며, 이미다졸 고리의 -NH기는 102번 아스파르트산의 카르복시기와 근접해 있다.
4. 1. 친핵체
촉매 삼잔기는 잔기를 친핵체로 사용하여 공유 결합 촉매 작용을 수행한다. 20개의 자연 발생 생물학적 아미노산은 많은 어려운 촉매 반응에 충분한 친핵성 작용기를 포함하지 않기 때문에, 친핵체를 삼잔기에 포함시켜 반응성을 증가시킨다.[2] 가장 일반적으로 사용되는 친핵체는 세린의 하이드록실(-OH)기와 시스테인의 티올/티올레이트 이온(-SH/S−)이다.[1] 트레오닌 프로테아제는 트레오닌의 2차 하이드록실을 사용하지만, 측쇄 메틸기의 입체 장애 때문에 별도의 아미노산이 아닌 ''N''-말단 아미드를 염기로 사용한다.[29][39]산소(O) 또는 황(S)을 친핵성 원자로 사용하면 촉매 작용에 약간의 차이가 발생한다. 산소에 비해, 황은 더 크고 부드러우며, 더 긴 결합을 형성하고, 더 낮은 p''K''a를 가진다.[27] 따라서 세린은 시스테인보다 p''K''a 감소를 위해 산-염기 삼잔기 구성원의 최적 배향에 더 의존한다.[27][1] 시스테인의 낮은 p''K''a는 첫 사면체 중간체 분해에서 불리하게 작용한다.[1] 삼잔기 염기는 이탈기 아미드를 양성자화하여 효소 황이 기질 N-말단에 공유 결합되도록 한다. 아실-효소 분해에서 세린은 재양성자화를 필요로 하는 반면, 시스테인은 S−로 남을 수 있다. 시스테인의 황은 더 긴 결합을 형성하고 더 큰 반 데르 발스 반지름을 가지므로,[1] 돌연변이로 세린으로 변환되면 활성 부위에서 비생산적인 배향으로 갇힐 수 있다.[26]
매우 드물게, 셀레노시스테인의 셀레늄 원자가 친핵체로 사용된다.[46] 탈양성자화된 Se− 상태는 촉매 삼잔기 내에서 강하게 선호된다.[46]
4. 2. 염기
촉매 삼잔기에서 자연적으로 존재하는 아미노산은 강한 친핵성을 띠지 않기 때문에, 염기는 친핵체를 분극시키고 탈양성자화하여 반응성을 증가시킨다.[2] 또한, 첫 번째 생성물을 양성자화하여 이탈기를 이탈시키는 데 도움을 준다.[28]염기는 p''K''a 값이 효과적인 염기 촉매 작용, 산 잔기와의 수소 결합, 그리고 친핵체 잔기의 탈양성자화를 가능하게 하므로, 가장 흔하게 히스티딘이다.[29] TEM-1과 같은 β-락타마제는 라이신 잔기를 염기로 사용한다. 라이신의 p''K''a 값이 매우 높기(p''K''a=11) 때문에, 글루탐산과 다른 여러 잔기는 촉매 주기 동안 탈양성자화된 상태를 안정화하기 위한 산으로 작용한다.[30][31] 트레오닌 프로테아제는 촉매 트레오닌의 메틸기에 의한 입체적 혼잡으로 인해 다른 잔기가 충분히 가까이 위치할 수 없으므로, ''N''-말단 아미드를 염기로 사용한다.[42][43]
4. 3. 산
생리학적 pH에서 두 개의 아미노산은 산성 측쇄를 가지며(아스파르트산 또는 글루탐산), 따라서 산성 삼중항 잔기의 가장 일반적인 구성원이다.[2] 거대세포바이러스 프로테아제는 한 개의 히스티딘을 염기로, 다른 한 개는 산으로 사용하는 일반적인 방식을 따른다.[29] 두 번째 히스티딘은 더 일반적인 아스파르트산 또는 글루탐산만큼 효과적인 산이 아니어서 촉매 효율이 낮다.[32]5. 촉매 삼잔기의 예시
다양한 촉매 삼잔기 조합이 존재하며, 각 조합은 특정 효소 및 반응에 최적화되어 있다. 대표적인 예시는 다음과 같다.
- Ser-His-Asp: 키모트립신과 같은 세린 프로테아제에서 주로 발견된다.
- Cys-His-Asp: TEV 프로테아제, 파파인과 같은 시스테인 프로테아제에서 주로 발견된다.
- Ser-His-His: 거대세포바이러스 프로테아제에서 발견된다.
- Ser-Glu-Asp: 세돌리신 단백질 분해 효소에서 발견된다.
- Cys-His-Ser: 내피 세포 바소히빈에서 발견된다.
- Thr-Nter, Ser-Nter, Cys-Nter: 프로테아좀 단백질 분해 효소 서브유닛 등에서 발견된다.
- Ser-''cis''Ser-Lys: 아미다아제 상과에서 발견된다.
- Sec-His-Glu: 티오레독신 환원효소 등에서 발견된다.
단백질 공학 기술을 이용하여 비천연 아미노산을 포함하거나 완전히 합성된 아미노산을 가진 효소 변이체를 만들 수 있으며, 이를 통해 촉매 삼잔기의 기능을 개선하거나 새로운 기능을 부여할 수 있다.
5. 1. Ser-His-Asp
Ser-His-Asp는 생화학에서 가장 잘 연구된 촉매 모티프 중 하나이다.[2] 이 삼잔기는 키모트립신에서 대표적으로 나타나는데, 키모트립신은 단백질 골격을 가수분해하는 데 삼잔기를 사용하는 PA 슈퍼패밀리의 모델 세린 프로테아제이다. 아스파트산 염기는 히스티딘과 수소 결합을 하여 히스티딘의 이미다졸 질소의 p''K''a를 7에서 약 12로 증가시킨다. 따라서 히스티딘은 강력한 일반 염기로 작용하여 세린 친핵체를 활성화할 수 있다. 히스티딘 염기는 양성자를 기증하여 첫 번째 이탈기를 돕고, 또한 남은 OH−가 아실-효소 중간체를 공격할 때 양성자를 추출하여 가수분해성 물 기질을 활성화한다.[33]동일한 삼중체는 α/β 가수분해효소에서도 수렴적으로 진화했지만, 구성원의 방향은 반전된다.[34][35] 또한, 뇌 아세틸 가수분해효소(소규모 G-단백질과 동일한 폴드를 가짐)에서도 발견되었다.[36] 예를 들어 키모트립신의 경우 195번째 세린 측쇄가 57번째 히스티딘의 이미다졸 고리에 근접해 있으며, 또한 이미다졸 고리의 -NH기가 102번 아스파르트산의 카르복시기에 근접해 있다.
5. 2. Cys-His-Asp
두 번째로 많이 연구된 삼잔기는 시스테인-히스티딘-아스파르테이트 모티프이다.[1] 여러 시스테인 프로테아제 계열이 이 삼잔기를 사용하는데, 예를 들어 TEV 프로테아제 및 파파인이 있다. 이 삼잔기는 세린 프로테아제 삼잔기와 유사하게 작용하지만 몇 가지 주목할 만한 차이점이 있다. 시스테인의 낮은 p''K''a로 인해, 촉매 작용에 대한 아스파르테이트의 중요성은 다양하며, 일부 시스테인 프로테아제는 실제로 Cys-His 쌍(예: A형 간염 바이러스 프로테아제)인 반면, 다른 프로테아제에서는 촉매 작용이 시작되기 전에 시스테인이 이미 탈양성자화된다(예: 파파인).[37] 이 삼잔기는 또한 ''N''-글리칸아제와 같은 일부 아미다제에서 비펩타이드 C-N 결합을 가수 분해하는 데 사용된다.[38]5. 3. Ser-His-His
거대세포바이러스 프로테아제의 촉매 삼잔기는[39] 산과 염기 삼잔기 구성원 모두로 히스티딘을 사용한다. 산 히스티딘을 제거하면 활성이 10배만 감소한다( 키모트립신에서 아스파르트산을 제거했을 때 10,000배 이상 감소하는 것과 비교). 이 삼잔기는 절단 속도를 조절하기 위해 덜 활성화된 효소를 생성하는 가능한 방법으로 해석되어 왔다.[39]5. 4. Ser-Glu-Asp
세돌리신 단백질 분해 효소에서 특이한 삼중항이 발견된다.[39] 글루탐산 카르복실기의 낮은 p''K''a는 매우 낮은 pH에서만 삼중항의 염기로 작용한다는 것을 의미한다. 이 삼중항은 산성 온천 (예: 쿠마몰리신) 또는 세포 리소좀 (예: 트리펩티딜 펩티다제)과 같은 특정 환경에 대한 적응으로 추정된다.[39]예를 들어 키모트립신의 경우 195번째 세린 측쇄가 57번째 히스티딘의 이미다졸 고리에 근접해 있으며, 또한 이미다졸 고리의 -NH기가 102번 아스파르트산의 카르복시기에 근접해 있다.
5. 5. Cys-His-Ser
내피 세포 바소히빈은 친핵체로 시스테인을 사용하지만, 히스티딘 염기를 조절하기 위해 세린을 사용한다.[40][41] 세린은 산으로서 효과가 떨어지지만, 촉매 삼잔기에서 히스티딘을 올바르게 배치하는 데 여전히 효과적이다.[40] 일부 동족체는 산 위치에 세린 대신 트레오닌을 갖기도 한다.[40]예를 들어 키모트립신의 경우 195번째 세린 측쇄가 57번째 히스티딘의 이미다졸 고리에 근접해 있으며, 또한 이미다졸 고리의 -NH기가 102번 아스파르트산의 카르복시기에 근접해 있다.
5. 6. Thr-Nter, Ser-Nter, Cys-Nter
트레오닌 단백질 분해 효소는 프로테아좀 단백질 분해 효소 서브유닛[42] 및 오르니틴 아실전이효소[43]와 같이 트레오닌의 2차 하이드록실기를 세린의 1차 하이드록실기를 사용하는 방식과 유사하게 사용한다. 그러나 트레오닌의 추가적인 메틸기의 입체적 간섭 때문에, 삼합체의 염기 구성원은 ''N''-말단 아미드이며, 이는 정렬된 물을 편극시키고, 이는 차례로 촉매 하이드록실기를 탈양성자화하여 반응성을 증가시킨다.[29][39] 이와 유사하게, 페니실린 아실라제 G 및 페니실린 아실라제 V와 같이 진화적으로 프로테아좀 단백질 분해 효소와 관련된 '세린 전용' 및 '시스테인 전용' 구성이 존재한다. 마찬가지로, 이들은 ''N''-말단 아미드를 염기로 사용한다.[39]5. 7. Ser-cisSer-Lys
이례적인 세 잔기는 아미다아제 상과에서만 나타난다. 여기서 라이신은 중간 세린을 편극시키는 역할을 한다.[44] 중간 세린은 친핵성 세린에 두 개의 강력한 수소 결합을 형성하여 이를 활성화한다(하나는 측쇄 수산기와 다른 하나는 주쇄 아미드와 결합). 중간 세린은 다른 두 잔기와의 정확한 접촉을 용이하게 하기 위해 특이한 ''시스'' 배향으로 유지된다. 또한 이 삼잔기는 라이신과 ''시스''-세린이 모두 촉매 세린을 활성화하는 염기로 작용하지만, 동일한 라이신은 산 역할을 수행하고 주요 구조적 접촉을 만든다는 점에서 특이하다.[44][45]5. 8. Sec-His-Glu
드물지만 자연적으로 발생하는 아미노산인 셀레노시스테인(Sec)은 일부 촉매 삼잔기에서도 친핵체로 발견될 수 있다.[46] 셀레노시스테인은 시스테인과 유사하지만 황 대신 셀레늄 원자를 포함한다. 셀레노시스테인 잔기는 티오레독신 환원효소의 활성 부위에서 발견되며, 이 효소는 셀레놀기를 사용하여 티오레독신 내의 이황화물을 환원시킨다.[46]5. 9. 인공 촉매 삼잔기
단백질 공학을 통해 비천연 아미노산을 포함하거나 완전히 합성된 아미노산을 가진 효소 변이체를 만들 수 있다.[47] 촉매 삼잔기는 비촉매 단백질이나 단백질 모방체에 삽입되기도 한다.[48]세린 프로테아제의 일종인 서브틸리신은 산소 친핵체를 황,[49][50] 셀레늄,[51] 텔루륨[52]으로 대체하는 방식으로 변형되었다. 시스테인과 셀레노시스테인은 돌연변이 유발을 통해 삽입되었고, 비자연 아미노산인 텔루로시스테인은 합성 텔루로시스테인을 공급받은 영양 요구성 세포를 사용하여 삽입되었다. 이러한 원소들은 모두 주기율표의 16족 칼코겐 원소로, 유사한 특성을 갖는다.[53][54] 이처럼 친핵체를 변경하면 효소의 프로테아제 활성은 감소했지만, 새로운 활성이 증가했다. 황 친핵체는 효소의 전이 효소 활성을 향상시켰고(이러한 변형 효소는 서브틸리가제라고도 불린다), 셀레늄 및 텔루륨 친핵체는 효소를 산화 환원 효소로 변환했다.[51][52] TEV 프로테아제의 친핵체를 시스테인에서 세린으로 변환했을 때, 프로테아제 활성이 크게 감소했지만 유도 진화를 통해 활성을 회복할 수 있었다.[55]
비촉매 단백질을 스캐폴드로 사용하여 촉매 삼잔기를 삽입한 후, 유도 진화를 통해 기능을 개선하기도 한다. Ser-His-Asp 삼잔기는 항체[56] 및 다양한 다른 단백질[57]에 삽입되었다. 마찬가지로, 촉매 삼잔기 모방체는 다이아릴 디셀레나이드와 같은 작은 유기 분자,[58][59] Merrifield 수지와 같은 더 큰 중합체,[60] 자가 조립 짧은 펩타이드 나노구조[61]에서 생성되었다.
6. 진화
촉매 활성 부위 네트워크의 정교함은 촉매 작용에 관여하는 잔기(그리고 이들과 접촉하는 잔기)가 매우 진화적으로 보존되도록 한다.[62] 그러나 촉매 삼중항에서 반응의 종류와 촉매 작용에 사용되는 잔기 모두에 걸쳐 발산 진화의 많은 사례가 존재한다. 삼중항은 활성 부위의 핵심으로 남아 있지만, 진화적으로 적응하여 서로 다른 기능을 수행한다.[63][64] 일부 단백질은 가성 효소라고 불리며, 비촉매적 기능(예: 억제 결합에 의한 조절)을 가지고 있으며 촉매 삼중항을 비활성화하는 돌연변이가 축적되었다.[65]
단백질의 효소학은 분자 수준에서 수렴 진화의 가장 명확한 사례 중 일부를 제공한다. 동일한 삼잔기 잔기의 기하학적 배열은 20개 이상의 개별 효소 슈퍼패밀리에서 발생하는데, 이는 각 슈퍼패밀리가 서로 다른 단백질 3차 구조 내에서 동일한 삼잔기 배열로 수렴 진화한 결과이다. 이는 세 개의 삼잔기 잔기, 효소 골격 및 기질을 배열할 수 있는 생산적인 방법이 제한되어 있기 때문이다. 이러한 예는 효소에 대한 고유한 화학적 및 물리적 제약을 반영하여 진화가 반복적으로 동등한 솔루션으로 독립적으로 수렴하도록 이끈다는 것을 보여준다.[29][1]
6. 1. 분기 진화
촉매 삼잔기는 활성 부위의 핵심이지만, 반응 종류와 사용되는 잔기는 진화적으로 다양화되었다.[62] 삼중항은 활성 부위의 핵심으로 남아 있지만, 진화적으로 적응하여 서로 다른 기능을 수행한다.[63][64]
활성 부위 잔기의 분기 진화는 강력한 화학적 제약으로 인해 느리게 진행된다. 그럼에도 불구하고, 일부 단백질 분해 효소 슈퍼패밀리는 하나의 친핵체에서 다른 친핵체로 진화했다. 이는 슈퍼패밀리(동일한 폴드)가 서로 다른 친핵체를 사용하는 패밀리를 포함할 때 추론할 수 있다.[55] 이러한 친핵체 전환은 진화 역사 동안 여러 번 발생했지만, 이러한 현상이 발생하는 메커니즘은 여전히 불분명하다.[16][55]
친핵체의 혼합물을 포함하는 단백질 분해 효소 슈퍼패밀리 내에서(예: PA 족), 패밀리는 촉매 친핵체에 의해 지정된다(C=시스테인 단백질 분해 효소, S=세린 단백질 분해 효소).[70]
| 슈퍼패밀리 | 패밀리 | 예시 |
|---|---|---|
| PA 족 | C3, C4, C24, C30, C37, C62, C74, C99 | TEV 단백질 분해 효소 (담배 얼룩 바이러스) |
| S1, S3, S6, S7, S29, S30, S31, S32, S39, S46, S55, S64, S65, S75 | 키모트립신 (포유류, 예: 젖소) | |
| PB 족 | C44, C45, C59, C69, C89, C95 | 아미도포스포리보실트랜스퍼라제 전구체 (호모 사피엔스) |
| S45, S63 | 페니실린 G 아실라아제 전구체 (대장균) | |
| T1, T2, T3, T6 | 고세균 프로테아좀, 베타 성분 (Thermoplasma acidophilum) | |
| PC 족 | C26, C56 | 감마-글루타밀 하이드롤라아제 (노르웨이 쥐) |
| S51 | 디펩티다아제 E (대장균) | |
| PD 족 | C46 | 고슴도치 단백질 (초파리) |
| N9, N10, N11 | 인테인 함유 V형 양성자 ATP가수분해 효소 촉매 서브유닛 A (''사카로마이세스 세레비지애) | |
| PE 족 | P1 | DmpA 아미노펩티다아제 (브루셀라 안트로피) |
| T5 | 오르니틴 아세틸트랜스퍼라제 전구체 (''사카로마이세스 세레비지애) |
6. 2. 수렴 진화
프로테아제의 효소학은 분자 수준에서 수렴 진화의 가장 명확한 사례를 보여준다.[29][1] 20개 이상의 서로 다른 효소 슈퍼패밀리에서 동일한 삼잔기 잔기의 기하학적 배열이 나타나는데, 이는 각 슈퍼패밀리가 서로 다른 단백질 3차 구조 내에서 동일한 삼잔기 배열로 수렴 진화한 결과이다. 세 개의 삼잔기 잔기, 효소 골격, 그리고 기질을 배열할 수 있는 생산적인 방법이 제한되어 있기 때문이다. 이러한 현상은 효소에 대한 고유한 화학적, 물리적 제약으로 인해 진화가 반복적으로 동등한 솔루션으로 독립적으로 수렴하도록 이끈다는 것을 보여준다.[29][1]키모트립신과 서브틸리신 상과와 같은 세린 프로테아제, 그리고 바이러스 C3 프로테아제 및 파파인 상과와 같은 시스테인 프로테아제에서 이러한 수렴 진화가 나타난다. 시스테인 및 세린 단백질 분해 메커니즘의 기계적 유사성으로 인해 이들 삼잔기 구조는 거의 동일한 배열로 수렴되었다.[1]
'''시스테인 프로테아제 계열'''
| 상과 | 계열 | 예시 |
|---|---|---|
| CA | C1, C2, C6, C10, C12, C16, C19, C28, C31, C32, C33, C39, C47, C51, C54, C58, C64, C65, C66, C67, C70, C71, C76, C78, C83, C85, C86, C87, C93, C96, C98, C101 | 파파인(파파야, Carica papaya) 및 칼파인(Homo sapiens) |
| CD | C11, C13, C14, C25, C50, C80, C84 | Caspase-1 (Rattus norvegicus) 및 분리효소 (Saccharomyces cerevisiae) |
| CE | C5, C48, C55, C57, C63, C79 | 아데나인 (인간 아데노바이러스 2형) |
| CF | C15 | 피로글루타밀-펩티다제 I (Bacillus amyloliquefaciens) |
| CL | C60, C82 | 소르타제 A (Staphylococcus aureus) |
| CM | C18 | C형 간염 바이러스 펩티다제 2 (C형 간염 바이러스) |
| CN | C9 | 신드비스 바이러스형 nsP2 펩티다제 (신드비스 바이러스) |
| CO | C40 | 디펩티딜-펩티다제 VI ([http://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Lysinibacillus_sphaericus_C3-41 Lysinibacillus sphaericus]) |
| CP | C97 | DeSI-1 펩티다제 (Mus musculus) |
| PA | C3, C4, C24, C30, C37, C62, C74, C99 | TEV 프로테아제 (Tobacco etch virus) |
| PB | C44, C45, C59, C69, C89, C95 | Amidophosphoribosyltransferase 전구체 (Homo sapiens) |
| PC | C26, C56 | 감마-글루타밀 가수분해효소 (Rattus norvegicus) |
| PD | C46 | 고슴도치 단백질 (Drosophila melanogaster) |
| PE | P1 | DmpA 아미노펩티다제 (Brucella anthropi) |
| 미지정 | C7, C8, C21, C23, C27, C36, C42, C53, C75 |
'''세린 프로테아제 계열'''
| 상과 | 계열 | 예시 |
|---|---|---|
| SB | S8, S53 | 서브틸리신(Bacillus licheniformis) |
| SC | S9, S10, S15, S28, S33, S37 | 프롤릴 올리고펩티다제 (Sus scrofa) |
| SE | S11, S12, S13 | D-알라-D-알라 펩티다제 C (Escherichia coli) |
| SF | S24, S26 | 신호 펩티다제 I (Escherichia coli) |
| SH | S21, S73, S77, S78, S80 | 거대세포바이러스 assemblin(인간 헤르페스 바이러스 5) |
| SJ | S16, S50, S69 | Lon-A 펩티다제 (Escherichia coli) |
| SK | S14, S41, S49 | Clp 프로테아제 (Escherichia coli) |
| SO | S74 | 파지 GA-1 목 부속지 CIMCD 자체 절단 단백질 (Bacillus phage GA-1) |
| SP | S59 | 누클레오포린 145 (Homo sapiens) |
| SR | S60 | 락토페린 (Homo sapiens) |
| SS | S66 | 뮤린 테트라펩티다제 LD-카르복시펩티다제 (Pseudomonas aeruginosa) |
| ST | S54 | 롬보이드-1 (Drosophila melanogaster) |
| PA | S1, S3, S6, S7, S29, S30, S31, S32, S39, S46, S55, S64, S65, S75 | 키모트립신 A (Bos taurus) |
| PB | S45, S63 | 페니실린 G 아실라제 전구체 (Escherichia coli) |
| PC | S51 | 디펩티다제 E (Escherichia coli) |
| PE | P1 | DmpA 아미노펩티다제 (Brucella anthropi) |
| 미지정 | S48, S62, S68, S71, S72, S79, S81 |
쓰레오닌 프로테아제는 촉매 친핵체로 아미노산 쓰레오닌을 사용한다. 쓰레오닌은 시스테인, 세린과 달리 2차 수산기(메틸기)를 가지는데, 이 메틸기는 삼중항과 기질의 가능한 배향을 크게 제한한다. 메틸기는 효소 골격 또는 히스티딘 염기와 충돌하기 때문이다.[1] 세린 프로테아제의 친핵체를 쓰레오닌으로 변이시키면 메틸기가 다양한 위치를 차지하며, 대부분 기질 결합을 방해한다.[77] 따라서 쓰레오닌 프로테아제의 촉매 잔기는 ''N''-말단에 위치한다.[1]
두 개의 진화적으로 독립적인 효소 슈퍼패밀리가 ''N''-말단 잔기를 친핵체로 사용하는 것으로 알려져 있다. 슈퍼패밀리 PB (Ntn 접힘을 사용하는 프로테아좀)[42] 및 슈퍼패밀리 PE (아세틸전달효소 DOM 접힘 사용)[43]는 완전히 다른 단백질 접힘에서 활성 부위 구조의 공통성을 보이며, 이는 해당 슈퍼패밀리에서 활성 부위가 수렴적으로 진화했음을 나타낸다.[1][39]
'''쓰레오닌 프로테아제 패밀리'''
| 슈퍼패밀리 | 패밀리 | 예시 |
|---|---|---|
| PB 클랜 | T1, T2, T3, T6 | 고세균 프로테아좀, 베타 성분 (Thermoplasma acidophilum) |
| PE 클랜 | T5 | 오르니틴 아세틸전달효소 (Saccharomyces cerevisiae) |
6. 3. 가짜 효소 (Pseudoenzymes)
가짜 효소는 촉매 삼잔기의 일부 구성원이 변형되어 촉매 활성을 잃은 효소이다.[71][72] 일부 가짜 효소는 여전히 온전한 촉매 삼잔기를 가지고 있지만, 단백질의 다른 부분에 돌연변이가 발생하여 촉매 활성을 제거할 수 있다. 예를 들어, 헤파린 결합 단백질인 아주로시딘은 PA 계열의 구성원이지만 친핵체 대신 글리신, 히스티딘 대신 세린을 가지고 있다.[73] 유사하게, RHBDF1은 친핵성 세린 대신 알라닌을 가진 S54 계열 롬보이드 단백질 분해 효소의 동족체이다.[74][75] CA 계열은 돌연변이된 삼잔기를 가진 촉매적으로 비활성인 구성원(칼파모듈린은 시스테인 친핵체 대신 라이신을 가지고 있음)과 온전한 삼잔기를 가지고 있지만 다른 곳에 비활성화 돌연변이를 가진 구성원(쥐 테스틴은 Cys-His-Asn 삼잔기를 유지)을 포함한다.[76]| 상위 계열 | 가짜 효소를 포함하는 계열 | 예시 |
|---|---|---|
| CA 계열 | C1, C2, C19 | 칼파모듈린 |
| CD 계열 | C14 | CFLAR |
| SC 계열 | S9, S33 | 뉴로리긴 |
| SK 계열 | S14 | ClpR |
| SR 계열 | S60 | 세로트랜스페린 도메인 2 |
| ST 계열 | S54 | RHBDF1 |
| PA 계열 | S1 | 아주로시딘 1 |
| PB 계열 | T1 | PSMB3 |
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