트라조돈
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1. 개요
트라조돈은 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제(SARI) 계열의 항우울제로, 우울증 치료에 사용된다. 5-HT2A 수용체의 강력한 길항제이며, 다양한 세로토닌 수용체에 복합적으로 작용한다. 주요 우울 장애 치료에 사용되며, 항불안 특성, 낮은 심독성 및 비교적 경미한 부작용을 보인다. 저용량은 불면증 치료에 사용되며, 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애 치료에도 사용된다. 부작용으로는 졸음, 어지럼증, 기립성 저혈압 등이 있으며, 여러 약물과의 상호 작용이 존재한다. 트라조돈은 1960년대 이탈리아에서 개발되었으며, 현재 캡슐 및 정제 형태로 판매되고 있다.
트라조돈은 세로토닌 5-HT2A 수용체의 강력한 길항제이며, 세로토닌 재흡수 억제제이다.[102] 노르아드레날린 재흡수는 차단하지 않아 항우울, 항불안, 수면 유지 효과를 나타낸다.[102] 항콜린 작용이 없고 간과 심장 독성을 나타내지 않아 노인 환자에게 비교적 안전하다.[102]
트라조돈은 주로 주요 우울장애 치료에 사용된다.[17] 임상 시험 결과, 트라조돈은 아미트리프틸린, 독세핀, 미안세린과 비슷한 항우울 효과를 보이며, 항불안 효과, 낮은 심독성, 비교적 가벼운 부작용이 특징이다.[18] 항콜린성 작용이 거의 없어 노인 우울증 환자에게 특히 유용하지만, 기립성 저혈압으로 인한 어지럼증과 낙상 위험은 주의해야 한다.[19]
한국에서는 캡슐 및 정제 형태로 판매되고 있다.
트라조돈의 일반적인 부작용으로는 졸음, 어지럼증, 목구멍 건조(구강 건조), 나른함(권태감), 변비 등이 있다.[187]
트라조돈은 CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2를 포함한 여러 간 효소에 의해 대사된다.[128][130] 이러한 효소의 억제제나 유도제는 트라조돈의 혈중 농도를 변화시킬 수 있다.[20][96]
다음 환자에게는 신중하게 투여해야 한다.
2. 작용 기전
트라조돈은 다양한 세로토닌 수용체에 작용하며, α1-, α2-아드레날린성 수용체 및 히스타민 H1 수용체에도 영향을 미친다.[96][66] 구체적으로, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체의 길항제, 5-HT1A 수용체의 부분 작용제로 작용한다.[96][66] 5-HT2C 수용체에도 결합하지만, 완전 작용제, 부분 작용제, 길항제 중 어떤 작용을 하는지는 알려져 있지 않다.[66]
트라조돈은 ''메타''-클로로페닐피페라진 (mCPP)이라는 활성 대사체를 가지는데, mCPP는 다양한 세로토닌 수용체의 작용제이다.[128][100][101] mCPP는 펜플루라민 및 MDMA와 유사하게 세로토닌 방출제이지만, 장기적인 세로토닌 고갈을 유발하지는 않는다.[66][121][122][71]
트라조돈 및 mCPP의 결합 친화도는 아래 표와 같다.부위 트라조돈 mCPP 종(種) 참고 SERT 160–>10,000[80] 202–432 사람 [79][81][82] NET ≥8,500 ≥1,940 사람 [82][81] DAT ≥7,400 사람 [82][79] 5-HT1A 96–118 44–400 사람 [79][83][84] 5-HT1B >10,000 89–501 사람 [79][85] 5-HT1D 106 210–1,300 사람 [79][84][86] 5-HT1E >10,000 사람 [79] 5-HT1F 5-HT2A 20–45 32–398 사람 [79][87][88][89] 5-HT2B 74–189 3.2–63 사람 [79][87][90][91] 5-HT2C 224–402 3.4–251 사람 [87][92][93][89] 5-HT3 >10,000 427 사람 [79] 5-HT4 5-HT5A >10,000 1,354 사람 [79] 5-HT6 >10,000 1,748 사람 [79] 5-HT7 1,782 163 사람 [79] α1 12–42 97–2,900 사람 [81][83][84][94] α1A 153 1,386 사람 [79] α1B 915 사람 [79] α1D α2 106–490 112–570 사람 [83][81][84][94] α2A 728 145 사람 [79] α2B 106 사람 [79] α2C 155 124 사람 [79] β >10,000 2,500 사람 [79][84] β1 >10,000 2,359 사람 [79] β2 >10,000 3,474 사람 [79] D1 3,730 7,000 사람 [79][84] D2 ≥3,500 >10,000 사람 [79][83][95][84] D3 353 >10,000 쥐 [79][84] D4 703 사람 [79] D5 >10,000 >10,000 사람 [79][84] H1 220–1,100 326 사람 [79][94][83] H2 3,290 사람 [79] H3 >10,000 기니피그 [79] H4 >10,000 사람 [79] >10,000 >10,000 사람 [79][95][83][84] >10,000 >10,000 사람 [79] σ1 >10,000 쥐 [79] σ2 536 8,350 쥐 [79] I1 759 쥐 [79] NMDA 수용체
(MK-801)>10,000 쥐 [79] >10,000 6,043 쥐 [79] 값은 Ki (nM)입니다. 값이 작을수록 약물이 해당 부위에 더 강력하게 결합합니다.
3. 적응증
일반적인 우울증 치료에는 150~300mg/일 용량을 사용하며,[20][96] 심한 경우 최대 600mg/일까지 사용할 수 있다.[21] 하루 한 번 복용으로도 효과를 볼 수 있다.[22]
저용량 트라조돈은 허가 외로 불면증, 특히 수면 유지 장애에 효과적이며,[103][96][23] 항우울제 관련 불면증에도 사용된다.[24] 2000년대 초반 불면증 치료제로 많이 처방되었으나, 관련 연구는 대부분 우울증 환자를 대상으로 진행되었다.[96][25][26]
코크란 리뷰에 따르면, 저용량 트라조돈은 우울증 유무와 관계없이 단기 불면증 치료에 효과적이며, 주관적 수면의 질 향상 및 야간 각성 횟수 감소에 도움이 된다.[103][27][28][29] 그러나 수면 개시, 총 수면 시간, 수면 후 각성 시간, 수면 효율에는 큰 영향을 미치지 않으며,[27][29][30] 깊은 수면을 증가시키는 경향이 있다.[30] 단기 불면증 치료에 대한 근거 수준은 낮음에서 중간 정도이며, 장기 사용에 대한 정보는 부족하다.[27][29][31]
불면증 치료 시 트라조돈의 효과와 아침 멍함, 주간 졸음, 인지 장애, 운동 장애, 기립성 저혈압 등의 부작용을 신중히 비교해야 한다.[103][29] 불면증 치료 용량은 보통 50~150mg/일이며, 최대 600mg/일까지 연구된 바 있다.[103][104][27][29][26] 미국 수면 의학회는 근거 부족과 잠재적 위험성을 이유로 불면증 치료에 트라조돈 사용을 권장하지 않는다.[32]
트라조돈은 불안 장애(범불안 장애, 공황 장애), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애(OCD) 치료에도 사용되지만,[102][38][23][33][34] 이는 허가 외 사용이며 효과는 제한적이다.[23][38][102][35][36] 강박 장애에는 효과가 미미하며, PTSD 환자의 수면 장애 및 악몽 치료에 사용된다.[38][23][37]
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 등 다른 항우울제와 병용하여 효과를 높이고 성 기능 장애, 불안, 불면증 등의 부작용을 줄이기도 한다.[38][96][102][106]
4. 종류
5. 부작용
트라조돈 치료와 관련하여 심장 부정맥 발생 사례가 보고되었다.[49] 확인된 심장 부정맥에는 조기 심실 수축(PVC), 심실 쌍구, 심실 빈맥 등이 포함된다.[50] 기존 심장 질환 유무와 관계없이 트라조돈 치료 환자에게서 부정맥이 발생한 사례가 보고되었으므로, 기존 심장 질환이 있는 환자는 특히 심장 부정맥에 대해 면밀히 모니터링해야 한다.[50] 트라조돈은 심근 경색 초기 회복 단계에서 사용을 권장하지 않으며, QT 간격을 연장하거나 CYP3A4 억제제인 약물을 함께 투여하면 심장 부정맥의 위험이 증가할 수 있다.[50][51]
트라조돈의 비교적 드문 부작용으로는 지속 발기증이 있으며, 이는 α-아드레날린 수용체에 대한 길항 작용과 관련이 있는 것으로 보인다.[52] 200건 이상의 사례가 보고되었으며, 제조사는 트라조돈으로 치료받은 남성 환자 6,000명 중 약 1명에게서 비정상적인 발기 기능이 발생한다고 추정했다.[53] 여성에게서도 트라조돈과 관련된 정신 성적 부작용(예: 성욕 증가, 음핵 지속 발기증, 자발적 오르가슴)이 보고되었다.[49][54] 지속적이거나 부적절한 발기를 포함한 모든 비정상적인 발기 기능에 대한 조기 인식이 중요하며, 트라조돈 치료 중단을 유도해야 한다.[53]
드물게 간독성 사례가 관찰되었으며,[55] 트라조돈을 복용하는 사람들에게서 프로락틴 농도 상승이 관찰되었다.[21][56] 트라조돈과 인지 기능에 대한 연구는 엇갈린 결과를 보인다.[57] 트라조돈은 노인에게서 낙상 및 고관절 골절 위험 증가와 관련이 있다.[19][59]
트라조돈의 고용량이 세로토닌 증후군을 유발했다는 보고가 있다.[62] 또한 여러 SSRI와 트라조돈을 함께 복용하고 세로토닌 증후군을 유발한 환자들의 보고도 있다.[62]
트라조돈은 항콜린성 부작용이 없기 때문에 항무스카린 효과가 특히 문제가 되는 상황(예: 양성 전립선 비대증, 폐쇄각 녹내장 또는 심한 변비 환자)에 특히 유용하다. 트라조돈은 α1-아드레날린 수용체 차단으로 인해 일부 사람에게 기립성 저혈압을 유발한다.[19]
트라조돈은 중단 증후군의 가능성을 포함하여 SSRI의 많은 특성을 공유한다.[45] 따라서 약물 중단 시, 일반적으로 일정 기간 동안 용량을 점진적으로 줄이는 과정을 거쳐야 한다.
6. 상호작용
효소 종류 억제제/유도제 예시 영향 CYP3A4 억제제 클래리스로마이신, 케토코나졸, 리토나비어, 자몽 주스 트라조돈 농도 증가, mCPP 농도 감소[20][96][66][67] 유도제 카르바마제핀, 페니토인, 세인트존스 워트 트라조돈 농도 감소, mCPP 농도 증가[20][96][66][67] CYP2D6 억제제 부프로피온, 플루옥세틴, 퀴니딘 트라조돈 및 mCPP 농도 모두 증가 가능성[128][20][68] 유도제 덱사메타손, 할로페리돌 트라조돈 및 mCPP 농도 모두 감소 가능성[67] CYP1A2 억제제 에티닐에스트라디올, 시프로플록사신 트라조돈 농도 증가 가능성[67] 유도제 리팜핀, 담배 트라조돈 농도 감소 가능성[67]
예를 들어, 리토나비어는 트라조돈 최고 농도를 1.4배, 곡선하면적 농도를 2.4배 증가시키고, 클리어런스를 50% 감소시켜 메스꺼움, 저혈압, 실신과 같은 부작용을 유발할 수 있다.[20][66] 반면, 카르바마제핀은 트라조돈 농도를 60~74% 감소시킬 수 있다.[20]
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 삼환계 항우울제(TCAs), 모노아민 산화 효소 억제제(MAOIs)와 병용 시 이론적으로 세로토닌 증후군 위험이 있지만, 트라조돈은 SSRI와 함께 사용했을 때 안전한 것으로 보인다.[20][96] 그러나 플루옥세틴이나 파록세틴과 병용 시 과도한 진정 작용 및 세로토닌 증후군이 보고된 사례가 있다.[128]
트라조돈은 5-HT2A 수용체 길항제로서, 세로토닌성 환각제 (예: LSD, 실로시빈)의 효과를 감소시킬 수 있다.[75] 연구에 따르면 트라조돈은 50~200mg/일 용량에서 5-HT2A 수용체의 90~97%를 점유하는 것으로 추정된다.[105][104][66][106] 한 사례 보고서에서 LSD를 투여받은 여성이 트라조돈 복용 후 환각 및 생리적 효과 감소를 경험했다.[75][76]
7. 금기
8. 신중 투여
9. 기타
트라조돈은 알코올 금단 증상, 코카인 사용 장애, 수면 무호흡증, 치매 관련 행동 문제, 만성 통증 질환 등 다양한 질환 치료에 연구되고 있다.[38][23][154][102][155][156][157][158][159][161][162][163][164] 수의학 분야에서는 개와 고양이의 불안감, 심리적 스트레스, 수면 문제 등을 개선하기 위해 사용되기도 한다.[182][183][184]
10. 역사
트라조돈은 1960년대 이탈리아의 안젤리니 연구소에서 개발한 2세대 항우울제이다.[140][141] 환자 연구를 통해 제기된 정신적 고통 가설에 따라 개발되었으며, 이 가설은 주요 우울증이 고통 역치 감소와 관련이 있다고 제안한다.[142] 트라조돈은 개발 당시 시판되던 대부분의 다른 항우울제와는 달리 무스카린성 콜린성 수용체에 미미한 영향을 보였다. 트라조돈은 전 세계 여러 국가에서 특허를 받고 판매되었다. 1981년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며,[143] 미국에서 승인된 최초의 비-삼환계 항우울제 또는 MAOI 항우울제였다.[144]
11. 화학적 성질
트라조돈은 트리아졸로피리딘 유도체이자 페닐피페라진 화합물이다. 구조적으로 네파조돈 및 에토페리돈과 관련이 있으며, 이들은 각각 트라조돈의 유도체이다.[138][139][21] 물, 에탄올에 약간 녹고, 클로로포름에 약간 녹으며, 다이에틸 에테르에는 거의 녹지 않는다.
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