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멜라토닌

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목차

1. 개요

멜라토닌은 1958년 소의 송과선 추출물에서 분리, 확인된 호르몬으로, 피부 미백 효과에서 유래된 이름이다. 동물에서 L-트립토판을 시작으로 하는 효소 반응을 통해 생합성되며, 수면-각성 주기 조절, 항산화 작용, 면역계 조절, 체중 조절 등 다양한 생체 기능을 수행한다. 멜라토닌은 멜라토닌 함유 식품을 통해 섭취하거나, 수면 장애 관리를 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 사용된다. 각국별 판매 및 규제 현황이 다르며, 부작용으로는 일주기 리듬 교란, 생식 기능 저하 등이 보고된다.

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멜라토닌
멜라토닌
멜라토닌 구조
멜라토닌 구조
멜라토닌 분자 모형
멜라토닌 3D CPK
멜라토닌 3D 스틱
멜라토닌
화학 정보
IUPAC 이름N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아세트아미드
다른 이름5-메톡시-N-아세틸트립타민
N-아세틸-5-메톡시트립타민
NSC-113928
화학식C13H16N2O2
분자량232.281 g/mol
CAS 등록번호73-31-4
ChEBI16796
ChEMBL45
ChemSpider ID872
DrugBankDB01065
EINECS200-797-7
EC 번호200-797-7
InChI1S/C13H16N2O2/c1-9(16)14-6-5-10-8-15-13-4-3-11(17-2)7-12(10)13/h3-4,7-8,15H,5-6H2,1-2H3,(H,14,16)
InChIKeyDRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N
KEGGC01598
MeSH 이름멜라토닌
PubChem896
SMILESCC(=O)NCCC1=CNC2=C1C=C(C=C2)OC
UNIIJL5DK93RCL
녹는점117°C
약리학 정보
ATC 코드N05CH01
투여 경로경구 투여 (캡슐, 정제, 액체)
경피 흡수 (패치)
실험 동물에서는 주사
생체 이용률30 – 50%
대사간에서 CYP1A2에 의해 6-히드록실화됨
제거 반감기35-50분
배설소변
기타 정보
법적 규제 (호주)S4
법적 규제 (영국)POM
법적 규제 (미국)OTC
상품명
상품명Circadin
Slenyto
기타
수용체
수용체멜라토닌 수용체
전구체
전구체N-아세틸세로토닌
생성 조직
생성 조직송과선
표적 조직
표적 조직뇌
망막
순환계를 포함한 광범위한 조직

2. 역사

1917년 초, Carey Pratt McCord와 Floyd P. Allen은 소의 송과선 추출물을 올챙이에게 먹이면 어두운 표피 색소포를 축소시켜 피부가 밝아진다는 것을 발견했다.[170][171][61][62] 멜라토닌은 일부 양서류와 파충류들이 자신의 피부색을 바꾸는 구조와 관련하여 처음 발견되었다.[168][169][59][60]

1958년, 예일 대학교의 피부과 교수인 애런 B. 러너(Aaron B. Lerner)와 그의 연구팀은 소의 송과선 추출물에서 멜라토닌을 분리하고 확인했다.[63] 멜라토닌(melatonin)이라는 명칭은 피부 미백 효과에서 유래했으며, '검은', '어두운'을 의미하는 그리스어 ''melas''와 '노동',[67] '색깔',[68] 또는 '억제하다'[69]를 의미하는 ''tonos''에서 유래했다.[67]

1970년대 중반, Lynch 등의 연구는 인간 송과선에서 멜라토닌 생성이 생체리듬을 따른다는 것을 보여주었다.[64] 매사추세츠 공과대학교(Massachusetts Institute of Technology)의 리처드 워트먼(Richard Wurtman)은 1995년 멜라토닌을 저용량 수면 보조제로 사용하는 치료법에 대한 특허를 받았다.[65]

아론 B. 러너는 인간 피부색을 진하게 하는 호르몬(멜라닌 세포 자극 호르몬)을 발견한 후, 반대로 피부를 하얗게 하는 호르몬을 연구하는 과정에서 소의 송과체에서 만들어지는 멜라토닌을 알게 되었고, 그것이 인간의 송과체에서도 만들어지는 것이 아닐까 생각하여 추출 및 연구에 들어갔다.[154]

3. 생화학

3. 1. 생합성

멜라토닌 생합성


동물에서 멜라토닌 생합성은 단백질 대사에서 얻어지는 L-트립토판으로 시작하는 일련의 효소 반응을 포함한다. 멜라토닌 생합성 경로의 첫 번째 단계는 효소 트립토판 수산화효소에 의해 L-트립토판의 인돌 고리의 수산화 반응으로, 5-하이드록시트립토판(5-HTP)을 생성한다. 그 후, 5-HTP는 피리독살 인산과 효소 5-하이드록시트립토판 탈카르복실화효소에 의해 촉진되는 탈카르복실화를 거쳐 세로토닌을 생성한다.[33]

신경전달물질인 세로토닌은 아세틸-CoA를 이용하여 세로토닌 ''N''-아세틸전이효소의 작용에 의해 ''N''-아세틸세로토닌으로 추가적으로 전환된다.[34] 이 경로의 마지막 단계는 ''S''-아데노실 메티오닌을 메틸 공여체로 하여 하이드록시인돌 ''O''-메틸전이효소에 의해 ''N''-아세틸세로토닌의 하이드록실기의 메틸화를 포함하여 멜라토닌을 생성한다.[34]

세균, 원생생물, 균류 및 식물에서 멜라토닌의 합성은 중간체로 트립토판을 포함하지만 시키미산 경로에서 간접적으로 시작된다. 이 경로는 D-에리트로스 4-인산 및 포스포에놀피루브산으로 시작하며, 광합성 세포에서는 이산화탄소도 추가적으로 포함된다. 그 후의 생합성 반응은 동물의 경우와 유사하지만 최종 단계에 관여하는 효소에는 약간의 차이가 있다.[35][84]

멜라토닌 합성이 미토콘드리아와 엽록체 내에서 일어난다는 가설은 세포 에너지 대사와 산화 스트레스에 대한 방어 기전에서 멜라토닌의 진화적, 기능적 중요성을 시사하며, 이 분자의 오래된 기원과 다양한 생명체의 영역에서의 다면적인 역할을 반영한다.[36] 멜라토닌은 α-프로테오박테리아(α-proteobacteria)와 광합성 시아노박테리아(photosynthetic cyanobacteria)에 의해 생성된다. 고세균(archaea)에서 멜라토닌이 발견되었다는 보고는 없는데, 이는 멜라토닌이 박테리아에서 유래했음을 시사한다.[11] 원시 지구 대기의 산소로부터 최초의 세포를 손상으로부터 보호하기 위해서 가장 가능성이 높다.[10]

노보 노르디스크(Novo Nordisk)는 유전자 변형된 ''대장균(Escherichia coli)''을 이용하여 멜라토닌을 생산했다.[95][96]

2022년, 고세균 극호열성 플라스마균(Thermoplasma volcanium)에서 멜라토닌 생합성 경로의 마지막 단계를 맡는 속도 제한 효소인 세로토닌 N-아세틸트랜스퍼라제(SNAT)가 발견됨으로써[97] 멜라토닌 생합성이 약 40억 년 전으로 거슬러 올라가는 생명의 세 가지 주요 영역 모두에서 일어났음이 확실하게 밝혀졌다.[98] 멜라토닌은 필수 아미노산인 트립토판(tryptophan)에서 세로토닌(serotonin)을 거쳐 체내에서 합성된다.

3. 2. 메커니즘

멜라토닌 생합성 기전


멜라토닌 생합성 기전은 L-트립토판의 수산화 반응으로 시작되며, 이 과정에는 보조인자인 테트라하이드로비오프테린(THB)이 산소 및 트립토판 수산화효소의 활성 부위 철과 반응해야 한다.[37] 완전한 기전은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 두 가지 주요 기전이 제시되었다.

첫 번째 기전은 THB에서 분자 산소(O2)로의 느린 단일 전자 전달을 포함하는데, 슈퍼옥사이드()를 생성할 가능성이 있다. 이 슈퍼옥사이드는 THB 라디칼과 재결합하여 4a-퍼옥시프테린을 형성할 수 있다. 4a-퍼옥시프테린은 활성 부위 철(II)과 반응하여 철-퍼옥시프테린 중간체를 생성하거나, 철에 산소 원자를 직접 전달하여 L-트립토판의 수산화를 촉진할 수 있다.

두 번째 기전은 산소가 먼저 활성 부위 철(II)과 상호 작용하여 철(III) 슈퍼옥사이드를 형성한다고 제안한다. 이 분자는 THB와 반응하여 철-퍼옥시프테린 중간체를 형성할 수 있다.

철-퍼옥시프테린 중간체로부터 철(IV) 산화물이 형성된 후, 이 산화물은 인돌 고리의 C5 위치에 카르보 양이온을 생성하기 위해 이중 결합을 선택적으로 공격한다. 그 후 수소의 1,2-이동과 C5의 두 수소 원자 중 하나의 손실은 방향족성을 회복시켜 5-하이드록시-L-트립토판을 생성한다.[37]

5-하이드록시-L-트립토판의 탈탄산 반응은 피리독살 인산염(PLP)을 보조인자로 하는 탈탄산효소에 의해 촉진된다.[38] PLP는 아미노산 유도체와 이민을 형성하여 탄소-탄소 결합의 파괴와 이산화탄소의 방출을 촉진한다. 트립토판에서 유래된 아민의 양성자화는 피리딘 고리의 방향족성을 회복시켜 5-하이드록시트립타민과 PLP를 생성한다.[39]

세로토닌 ''N''-아세틸트랜스퍼라제는 히스티딘 잔기 His122를 가지고 있으며, 5-하이드록시트립타민의 일차 아민을 탈양성자화하는 것으로 가정된다. 이 탈양성자화는 아민의 고립 전자쌍이 아세틸-CoA를 공격하여 사면체 중간체를 형성할 수 있도록 한다. 그런 다음 일반 염기의 공격 시 코엔자임 A의 티올이 이탈기로 작용하여 ''N''-아세틸세로토닌을 생성한다.[40]

멜라토닌 생합성의 마지막 단계는 SAM에 의한 ''N''-아세틸세로토닌의 하이드록실 위치에서의 메틸화를 포함하며, ''S''-아데노실호모시스테인(SAH)과 멜라토닌을 생성한다.[39][41]

3. 3. 조절

척추동물에서 멜라토닌 분비는 노르에피네프린 호르몬에 의한 베타-1 아드레날린 수용체 활성화를 통해 조절된다.[42] 노르에피네프린은 베타-아드레날린 수용체를 통해 세포 내 cAMP 농도를 증가시키고, 이는 다시 cAMP 의존성 단백질 키나제 A(PKA)를 활성화한다. PKA는 멜라토닌 합성 경로의 끝에서 두 번째 효소인 아릴알킬아민 ''N''-아세틸트랜스퍼라제(AANAT)를 인산화한다.[43] 낮에 노출되면 노르아드레날린 자극이 중단되어 프로테아좀에 의한 단백질의 즉각적인 분해가 일어난다. 멜라토닌 생성은 저녁에 다시 시작되는데, 이 단계를 약한 빛 멜라토닌 개시라고 한다.

특히 460–480 nm 범위의 청색광은 멜라토닌 생합성을 억제하며,[44] 억제 정도는 광 노출의 강도와 지속 시간에 정비례한다. 하버드 대학교 의과대학에서는 야간 청색광이 생체시계를 교란시켜 여러 종류의 암(유방암, 전립선암 등)과 당뇨병, 심장병, 비만 등 다양한 생활습관병 발병 위험을 높일 가능성이 있다는 사실을 밝혀냈다.[130] 역사적으로 온대 기후의 인간은 겨울철에 청색 낮빛에 대한 노출이 제한적이었고, 주로 불과 같이 주로 황색광을 방출하는 광원으로부터 빛을 받았다.[45] 20세기 내내 광범위하게 사용된 백열전구는 비교적 낮은 수준의 청색광을 방출했다.[46] 530 nm보다 큰 파장만 포함하는 빛은 밝은 빛 조건에서도 멜라토닌을 억제하지 않는다는 것이 밝혀졌다.[47] 취침 시간 전에 청색광을 차단하는 안경을 착용하면 멜라토닌 억제를 완화할 수 있다.[48]

3. 4. 대사

멜라토닌은 20분에서 50분 사이의 반감기를 가지고 대사된다.[50][2][51] 주요 대사 경로는 멜라토닌을 6-히드록시멜라토닌으로 전환시키며, 이는 황산염과 결합하여 소변으로 배출된다.[52] 주로 간 효소 CYP1A2에 의해 대사되며, CYP1A1, CYP2C19, CYP1B1에 의해서도 소량 대사된다.[52]

3. 5. 측정

연구 및 임상 목적으로 인체의 멜라토닌 수치는 타액 또는 혈장 분석을 통해 측정할 수 있다.[53]

4. 생체 기능

눈으로 들어오는 가시광선과 포유류 뇌의 신경 구조로 이어지는 긍정적 및 부정적 신호 전달 경로: 눈이 햇빛에 노출되면 송과선의 멜라토닌 생성이 억제되어 각성을 촉진하는 호르몬이 분비됩니다. 반대로, 빛이 없으면 송과선은 멜라토닌을 계속 합성하여 졸음을 유발하고 수면을 유도합니다.


포유류에서 멜라토닌은 수면-각성 주기 조절에 매우 중요한 역할을 한다.[19] 멜라토닌은 뇌 중심부에 위치하지만 혈액-뇌 장벽 바깥에 있는 작은 내분비샘인 송과선에서 생성된다.[71] 빛/어둠 정보는 눈의 광수용성 신경절 세포[72][73]에서 시상하부 시교차상핵(SCN)[72][73]으로 전달되며 "어둠의 호르몬"으로 알려진 멜라토닌의 분비는 야행성 동물에서는 활동을, 인간을 포함한 주행성 동물에서는 수면을 촉진한다.[74]

인간 유아의 경우 규칙적인 멜라토닌 수치는 출생 후 약 3개월경에 확립되며, 자정부터 오전 8시 사이에 최고 농도가 관찰된다.[20] 인간의 경우 하루에 약 30 μg의 멜라토닌이 생성되며, 총량의 80%는 밤에 생성된다. 밤의 혈장 최대 멜라토닌 농도는 80~120 pg/mL이고, 낮의 농도는 10~20 pg/mL이다.[75][76] 멜라토닌 생성은 나이가 들면서 감소하는 것으로 알려져 있다.[21] 또한 사춘기에는 멜라토닌 분비 시점이 변화하여 수면 및 각성 시간이 늦어지고, 이 기간 동안 수면 위상 지연 장애 위험이 증가한다.[22]

많은 동물과 인간은 매일 멜라토닌 생성 지속 시간의 변화를 계절 시계로 사용한다.[77] 인간을 포함한 동물[78]에서 멜라토닌 합성 및 분비의 양상은 여름과 겨울의 밤 길이 차이에 영향을 받는다. 따라서 분비 지속 시간의 변화는 생식, 행동, 털 성장, 계절 동물의 위장색[78]과 같은 일장 의존성(광주기성) 계절 기능의 조절을 위한 생물학적 신호 역할을 한다.

동물 뿐만 아니라 식물(플로리겐)에서도 이러한 생체리듬에서의 생체 일주기는 빛과 관련되어 광주기로 언급될 수 있는데 이는 수면 및 활동 그리고 체온조절 뿐만 아니라 광주기와 관련된 유전자의 발현과 환경과의 일치를 통한 활성화 등 다양하고 복잡하게 얽힌 생체리듬 시스템의 주기성을 확인할 수 있다.[172]

멜라토닌은 강력한 항산화제로, 활성 산소와 활성 질소 종을 제거하는 역할을 한다.[14][12][15][16][17][18] 시험관 내 연구에서 멜라토닌은 수산화기(OH•), 초과산화물(O2−•)을 포함한 다양한 활성 산소종과 일산화질소(NO•)와 같은 활성 질소종을 직접 중화시키는 것으로 나타났다. 멜라토닌은 비타민 E보다 산화 스트레스 억제에 두 배나 효과적이며, 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하여 전신으로 퍼진다.[119][120]

멜라토닌은 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온 환원효소, 카탈라제와 같은 항산화 효소의 발현을 촉진하는데, 이는 멜라토닌이 수용체에 결합하여 활성화되는 신호 전달 경로를 통해 매개된다.[14][12][15][16][17][18] 미토콘드리아 기질의 멜라토닌 농도는 혈장에서 발견되는 농도보다 훨씬 높다. 멜라토닌과 활성 산소 및 질소 종의 상호 작용은 활성 산소를 감소시킬 수 있는 대사산물의 형성을 유도한다. 멜라토닌의 항산화 작용은 생식 세포를 보호하고 호르몬 균형을 개선하여 불임 치료에 효과적이라는 보고가 있다.[119][120]

멜라토닌이 면역계에 미치는 영향은 인지되고 있지만, 이러한 상호작용의 구체적인 내용은 아직 충분히 밝혀지지 않았다.[27][28] 가장 중요한 영향으로는 항염증 효과가 있는 것으로 보인다. 질병 치료에 있어 멜라토닌의 효능에 대한 연구는 제한적이며, 대부분의 데이터는 소규모 예비 연구에서 나온 것이다. 멜라토닌의 유익한 면역학적 효과는 면역 세포에 존재하는 고친화성 수용체(MT1 및 MT2)에 대한 멜라토닌의 작용 때문인 것으로 추정된다. 전임상 연구에 따르면 멜라토닌은 사이토카인 생성을 증가시키고 T 세포의 증식을 촉진하여[29] 후천성 면역 결핍을 완화할 수 있는 것으로 나타났다.[30]

멜라토닌이 체중 증가를 조절할 수 있다는 가능성은 신체의 에너지 상태를 장기적으로 나타내는 호르몬인 렙틴에 대한 억제 효과와 관련이 있다고 여겨진다.[31][32] 렙틴은 포만감을 신호하고 음식 섭취를 줄임으로써 에너지 균형과 체중을 조절하는 데 중요하다. 멜라토닌은 각성 시간 외에 렙틴의 작용을 조절함으로써 주간 동안 렙틴 감수성의 회복에 기여하여 렙틴 저항성을 상쇄할 수 있다.

멜라토닌이 증가하면 성선자극호르몬이 억제되어 생식샘의 발달과 기능이 억제된다.[121] 반대로 멜라토닌이 감소하면 성선자극호르몬이 증가하여 성선자극호르몬의 과잉 분비가 사춘기 조기 발달로 이어진다.[121]

개구리 등 양서류에서는 탈색 작용이 인정되지만, 사람에게는 그 작용이 인정되지 않았다.[121]

2023년, 체계적인 연구 결과 멜라토닌이 남성형 탈모 치료에 유용하다는 사실이 밝혀졌다.[121]

4. 1. 생체 리듬 (일주기 리듬)



포유류에서 멜라토닌은 수면-각성 주기 조절에 매우 중요한 역할을 한다.[19] 멜라토닌은 뇌 중심부에 위치하지만 혈액-뇌 장벽 바깥에 있는 작은 내분비샘인 송과선에서 생성된다.[71] 빛/어둠 정보는 눈의 광수용성 신경절 세포[72][73]에서 시상하부 시교차상핵(SCN)[72][73]으로 전달되며 "어둠의 호르몬"으로 알려진 멜라토닌의 분비는 야행성 동물에서는 활동을, 인간을 포함한 주행성 동물에서는 수면을 촉진한다.[74]

인간 유아의 경우 규칙적인 멜라토닌 수치는 출생 후 약 3개월경에 확립되며, 자정부터 오전 8시 사이에 최고 농도가 관찰된다.[20] 인간의 경우 하루에 약 30 μg의 멜라토닌이 생성되며, 총량의 80%는 밤에 생성된다. 밤의 혈장 최대 멜라토닌 농도는 80~120 pg/mL이고, 낮의 농도는 10~20 pg/mL이다.[75][76] 멜라토닌 생성은 나이가 들면서 감소하는 것으로 알려져 있다.[21] 또한 사춘기에는 멜라토닌 분비 시점이 변화하여 수면 및 각성 시간이 늦어지고, 이 기간 동안 수면 위상 지연 장애 위험이 증가한다.[22]

많은 동물과 인간은 매일 멜라토닌 생성 지속 시간의 변화를 계절 시계로 사용한다.[77] 인간을 포함한 동물[78]에서 멜라토닌 합성 및 분비의 양상은 여름과 겨울의 밤 길이 차이에 영향을 받는다. 따라서 분비 지속 시간의 변화는 생식, 행동, 털 성장, 계절 동물의 위장색[78]과 같은 일장 의존성(광주기성) 계절 기능의 조절을 위한 생물학적 신호 역할을 한다.

동물 뿐만 아니라 식물(플로리겐)에서도 이러한 생체리듬에서의 생체 일주기는 빛과 관련되어 광주기로 언급될 수 있는데 이는 수면 및 활동 그리고 체온조절 뿐만 아니라 광주기와 관련된 유전자의 발현과 환경과의 일치를 통한 활성화 등 다양하고 복잡하게 얽힌 생체리듬 시스템의 주기성을 확인할 수 있다.[172]

4. 2. 항산화 작용

멜라토닌은 강력한 항산화제로, 활성 산소와 활성 질소 종을 제거하는 역할을 한다.[14][12][15][16][17][18] 시험관 내 연구에서 멜라토닌은 수산화기(OH•), 초과산화물(O2−•)을 포함한 다양한 활성 산소종과 일산화질소(NO•)와 같은 활성 질소종을 직접 중화시키는 것으로 나타났다. 멜라토닌은 비타민 E보다 산화 스트레스 억제에 두 배나 효과적이며, 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하여 전신으로 퍼진다.[119][120]

멜라토닌은 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온 환원효소, 카탈라제와 같은 항산화 효소의 발현을 촉진하는데, 이는 멜라토닌이 수용체에 결합하여 활성화되는 신호 전달 경로를 통해 매개된다.[14][12][15][16][17][18] 미토콘드리아 기질의 멜라토닌 농도는 혈장에서 발견되는 농도보다 훨씬 높다. 멜라토닌과 활성 산소 및 질소 종의 상호 작용은 활성 산소를 감소시킬 수 있는 대사산물의 형성을 유도한다. 멜라토닌의 항산화 작용은 생식 세포를 보호하고 호르몬 균형을 개선하여 불임 치료에 효과적이라는 보고가 있다.[119][120]

4. 3. 면역계

멜라토닌이 면역계에 미치는 영향은 인지되고 있지만, 이러한 상호작용의 구체적인 내용은 아직 충분히 밝혀지지 않았다.[27][28] 가장 중요한 영향으로는 항염증 효과가 있는 것으로 보인다. 질병 치료에 있어 멜라토닌의 효능에 대한 연구는 제한적이며, 대부분의 데이터는 소규모 예비 연구에서 나온 것이다. 멜라토닌의 유익한 면역학적 효과는 면역 세포에 존재하는 고친화성 수용체(MT1 및 MT2)에 대한 멜라토닌의 작용 때문인 것으로 추정된다. 전임상 연구에 따르면 멜라토닌은 사이토카인 생성을 증가시키고 T 세포의 증식을 촉진하여[29] 후천성 면역 결핍을 완화할 수 있는 것으로 나타났다.[30]

4. 4. 체중 조절

멜라토닌이 체중 증가를 조절할 수 있다는 가능성은 신체의 에너지 상태를 장기적으로 나타내는 호르몬인 렙틴에 대한 억제 효과와 관련이 있다고 여겨진다.[31][32] 렙틴은 포만감을 신호하고 음식 섭취를 줄임으로써 에너지 균형과 체중을 조절하는 데 중요하다. 멜라토닌은 각성 시간 외에 렙틴의 작용을 조절함으로써 주간 동안 렙틴 감수성의 회복에 기여하여 렙틴 저항성을 상쇄할 수 있다.

4. 5. 기타 작용

멜라토닌이 증가하면 성선자극호르몬이 억제되어 생식샘의 발달과 기능이 억제된다.[121] 반대로 멜라토닌이 감소하면 성선자극호르몬이 증가하여 성선자극호르몬의 과잉 분비가 사춘기 조기 발달로 이어진다.[121]

개구리 등 양서류에서는 탈색 작용이 인정되지만, 사람에게는 그 작용이 인정되지 않았다.[121]

2023년, 체계적인 연구 결과 멜라토닌이 남성형 탈모 치료에 유용하다는 사실이 밝혀졌다.[121]

5. 멜라토닌 함유 식품

1970년대 커피 추출물에서 멜라토닌이 발견되었을 때, 추출 과정의 부산물로 여겨졌으나 이후 조사된 모든 식물에서 멜라토닌이 발견되었다.[8] 멜라토닌은 잎, 줄기, 뿌리, 과일, 씨앗 등 식물의 모든 부분에 다양한 비율로 존재하며,[8][83] 농업적 재배 조건에 따라 피코그램에서 마이크로그램 단위까지 농도가 다양하다.[84][85] 특히 커피,[8] 차, 포도주, 맥주와 같은 음료와 옥수수, 쌀, 밀, 보리, 귀리를 포함한 작물에서 높은 농도의 멜라토닌이 측정되었다.[8] 커피[8]와 호두[86]는 혈중 멜라토닌 수치를 기준치 이상으로 상승시킬 수 있을 만큼 멜라토닌 농도가 높다.

멜라토닌은 식물에서 성장 조절제 및 환경 스트레스 보호제 역할을 한다. 곰팡이 감염, 온도 극단, 독소, 토양 염분 증가, 가뭄 등 생물학적, 비생물학적 스트레스에 노출될 때 멜라토닌이 합성된다.[84][87][88] 제초제로 유도된 산화 스트레스는 고멜라토닌 형질전환 쌀에서 완화되었고,[89][90][91] 염분 토양 조건에서 재배된 상추에 멜라토닌을 적용하면 염분의 해로운 영향을 완화하고 잎의 수와 표면적, 생체중, 엽록소 a와 엽록소 b, 카로티노이드 함량을 증가시킨다.[91]

곰팡이병 저항성 또한 멜라토닌의 중요한 역할이다. 첨가된 멜라토닌은 ''Malus prunifolia''에서 ''Diplocarpon mali''에 대한 저항성을 증가시키고,[90][92] ''Alternaria'', ''Botrytis'', ''Fusarium'' spp.를 포함한 균류 병원체에 대한 생장 억제제로 작용하여 감염 속도를 감소시킨다.[92] 종자 처리로서 ''Lupinus albus''를 곰팡이로부터 보호하고, ''Pseudomonas syringae tomato'' DC3000이 감염시키는 ''Arabidopsis thaliana''와 ''Nicotiana benthamiana''를 감염시키는 것을 늦춘다.[92]

타트 체리(약 0.17~13.46 ng/g),[99] 바나나, 자두, 포도, 쌀, 시리얼, 허브,[100] 올리브 오일, 와인,[101] 맥주[102] 등의 식품에 멜라토닌이 함유되어 있다. 우유와 타트 체리 섭취는 수면의 질을 향상시킬 수 있다.[103] 사람이 바나나, 파인애플, 오렌지와 같이 멜라토닌이 풍부한 식품을 섭취하면 혈중 멜라토닌 수치가 증가한다.[105]

6. 의약품 및 건강기능식품으로서의 사용

멜라토닌은 수면장애(불면증, 수면-각성 리듬 장애, 시차증, 교대근무 수면장애) 관리를 위한 전문의약품 및 일반의약품 건강기능식품으로 사용된다.[54] 멜라토닌 외에도 라멜테온, 타시멜테온, 아고멜라틴과 같은 다양한 합성 멜라토닌 수용체 작용제가 의학적으로 사용된다.[55][56]

미국 의학 협회지(JAMA)에 발표된 2023년 4월 연구에 따르면, 분석된 30개의 멜라토닌 젤리 제품 중 라벨에 명시된 양의 ±10% 이내에 멜라토닌 함량이 있는 것은 12%에 불과했다. 일부 젤리 보충제에는 표시된 멜라토닌 함량의 최대 347%가 포함된 것으로 나타났다. 유럽에서는 멜라토닌이 활성 의약 성분으로 분류되어 규제 감독이 강조된다. 반면, 2022년 기준으로 미국은 조제약 관행에 멜라토닌을 포함하는 것을 고려하고 있었다. 규제되지 않은 멜라토닌 제품을 섭취하면 어린이를 포함한 개인이 권장 수준보다 40~130배 높은 멜라토닌 양에 노출될 수 있다는 연구 결과도 있다.[57]

지난 수십 년간의 일화 보고 및 정식 연구는 멜라토닌 보충제와 더욱 생생한 꿈 사이의 연관성을 확립했다.[58] 프랑스 수면 연구 의학회 권고에 따르면, 일반적인 즉시 방출 제제와 서서히 녹는 서방형 제제가 있지만, 서카디안 리듬 수면장애에는 즉시 방출형, 일차성 또는 다른 질환이 없는 불면증에는 2mg의 서방형 제제가 권장된다.[136] REM 수면 행동 장애에서는 효과가 높고, 클로나제팜(벤조디아제핀계)보다 내약성이 좋기 때문에, 처음 처방되는 경우가 많다.[136]

멜라토닌 서방형 제제는 2007년 유럽의약품청에 의해 55세 이상의 사람들에게 전문의약품으로 승인되었지만, 효과가 미미하다.[114] 다른 수면제는 모두 기억력을 악화시키기 때문에, 멜라토닌이 거의 유일한 선택지가 되기도 한다.[138]

지적장애를 대상으로 한 체계적 문헌고찰에서는 수면 시간 단축, 야간 각성 횟수 감소, 수면 시간 증가를 보였다.[149] 신경발달장애(발달장애) 아동은 정상발달 아동에 비해 수면장애를 동반하기 쉽고, 수면장애로 인해 낮의 이상 행동이 강하게 나타난다. 6~15세 신경발달장애를 가진 수면장애에 대해 6개월간 멜라토닌의 유효성과 안전성을 평가한 국내 임상시험에서는 투여 전에 비해 수면잠복기를 개선하고, 잠드는 것, 잠자리에 드는 것에 대한 저항, 깨어났을 때의 기분, 기상 후 졸음의 정도 등을 개선했다. 또한, 수면장애의 개선으로 신경발달장애의 특징인 흥분성이나 과잉행동, 부적절한 언어 등 낮의 이상행동도 개선되었다.[151] 멜라토닌은 면역력을 높이고, 비타민 C, 비타민 D, 아연과 함께 하버드 대학교 의과대학에서 코로나의 예방과 치료를 위한 유망한 보충제이기도 하다.[152]

7. 각국 현황

7. 1. 한국

일본에서는 2020년 3월, 멜라토닌이 '멜라토벨(メラトベル)'이라는 상품명으로 "소아기 신경발달증에 동반하는 수면곤란 개선"이라는 적응증으로 승인되었다.[155] 수면 위생을 지도한 후 투여하도록 첨부문서에 기재되어 있다.[155]

멜라토벨 출시 이전에는 주로 개인 수입 형태로 구입해야 했다. 의약품·의료기기 등 법률에 의해 개인의 수입량은 1회에 2개월분까지로 제한되어 있다.

멜라토닌 수용체에 작용하는 화합물로는 2010년에 라멜테온(로제렘)이 승인되었고, 적응증은 "불면증에 있어서의 입면곤란 개선"이다. 라멜테온은 미국 식품의약국이 공개한 데이터 분석에 의해, 위약과 비교하여 우울증의 위험성을 2배로 높이는 것이 발견되었다.[157]

7. 2. 미국

미국에서는 멜라토닌이 건강보조식품(Dietary Supplement)으로 판매되고 있으며, 처방전 없이 누구나 쉽게 구입할 수 있다.

7. 3. 일본

일본에서는 2020년 3월, 멜라토닌이 '멜라토벨(메라토베루/メラトベル일본어)'이라는 상품명으로 "소아기 신경발달증에 동반하는 수면곤란 개선"이라는 적응증으로 승인되었다.[155] DSM-5에 기반하여 신중하게 진단한 후, 수면 위생을 지도한 후 투여하도록 첨부문서에 기재되어 있다.[155] 멜라토벨 출시 이전에는 주로 개인 수입 형태로 구입해야 했다. 의약품·의료기기 등 법률에 의해 개인의 수입량은 1회에 2개월분까지로 제한되어 있다.

멜라토닌 자체는 아니지만, 멜라토닌 수용체에 작용하는 화합물로는 2010년에 라멜테온(로제레무)이 승인되었고, 적응증은 "불면증에 있어서의 입면곤란 개선"이다. 이쪽은 체중 증가의 부작용도 지적되고 있다.[156] 라멜테온은 미국 식품의약국이 공개한 데이터 분석에 의해, 위약과 비교하여 우울증의 위험성을 2배로 높이는 것이 발견되었다.[157] 단, 이 결과는 데이터의 제한이 있으며, 위약군에서는 피험자의 이탈 정보가 부족하다는 영향으로 결과가 왜곡될 가능성이 있다.[157]

8. 부작용

멜라토닌의 부작용으로는 렘수면 행동장애와 같은 증상(손발을 움직이거나, 벽을 치거나, 밤에 소리를 지르는 등 본인은 인지하지 못하는 무의식적인 행동), 악몽(악몽으로 인한 수면 중 각성, 수면의 질 저하 등), 저혈압 등이 있다.[153] 복용 시간을 잘못 맞추면 일주기 리듬을 깨뜨려 수면장애를 일으킬 수 있으며, 다량 복용 시 메스꺼움 등으로 복통을 유발할 수 있다.[153] 또한 생식 기능 저하를 일으킬 수 있다. 전문가의 지도 없이는 14세 이하의 어린이, 임신을 희망하는 여성, 임산부, 수유부는 복용하지 않는 것이 권장된다.[153]

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