반코마이신
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1. 개요
반코마이신은 그람 양성 세균 감염 치료에 사용되는 항생제이다. 다른 항생제에 반응하지 않는 심각한 감염, 특히 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)과 같은 페니실린 내성 균주에 의한 감염 치료에 사용된다. 경구 투여는 위막성 대장염 치료에, 정맥 투여는 전신 감염 치료에 사용되며, 부작용으로는 신독성, 이독성, 홍조 반응 등이 나타날 수 있다. 반코마이신 내성 장구균(VRE)의 출현으로 사용 지침이 제한되었으며, 작용 기전은 세균 세포벽 합성을 억제하는 것이다.
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2. 의학적 사용
반코마이신은 다른 항생제에 반응하지 않는 심각한 그람 양성균 감염, 특히 호기성 세균 및 혐기성 세균에 의한 생명을 위협하는 감염 치료에 사용된다.[14][15][16][17]
그러나 반코마이신 내성 장구균(VRE)의 출현이 증가함에 따라, 미국 질병통제예방센터(CDC)는 반코마이신 내성 확산을 막기 위해 사용 지침을 마련하여 특정 적응증에 대해서만 사용을 제한하고 있다.[18][19]
2. 1. 적응증
반코마이신은 다른 항생제에 반응하지 않는 그람 양성균의 호기성 세균 및 혐기성 세균 모두에 의한 심각하고 생명을 위협하는 감염 치료에 사용된다.[14][15][16][17]반코마이신 내성 장구균(VRE)의 출현이 증가함에 따라, 미국 질병통제예방센터(CDC) 병원 감염 관리 실무 자문 위원회는 반코마이신 사용 지침을 개발했다. 이 지침은 반코마이신의 사용을 다음과 같은 경우로 제한한다:[18][19]
- MRSA(메티실린 내성 ''황색 포도상구균'') 및 다제 내성 ''표피 포도상구균''(MRSE)과 같이, 페니실린에 항균제 내성을 보이는 감수성 있는 미생물에 의한 심각한 감염 치료.
- 페니실린에 심각한 알레르기가 있는 개인의 감염 치료.
- ''C. difficile''에 의한 위막성 대장염 치료. 특히 재발하거나 감염이 메트로니다졸 치료에 반응하지 않는 경우에 사용된다. 이 적응증의 경우 반코마이신은 정맥 내 투여 대신 경구로 투여한다.
- 베타-락탐 항균제에 심각한 알레르기가 있는 환자의 그람 양성 미생물에 의한 감염 치료.[19]
- 페니실린-과민증 환자 중 고위험군에서 특정 시술 후 심내막염 발생을 예방하기 위한 항균 예방.[19]
- MRSA 또는 MRSE의 발생률이 높은 기관에서 보철물 삽입을 포함하는 주요 시술에 대한 수술 예방.[19]
- 감염을 일으킨 미생물의 배양 결과를 기다리는 동안, MRSA 감염 가능성이 있을 때 경험적 치료로서 초기에 사용되는 항생제.
- 원발성 경화성 담관염의 진행을 늦추고 증상을 예방하기 위한 치료. 다만, 반코마이신이 환자를 완치시키지는 못하며 그 효과는 제한적이다.
- 유리체강 내 주사를 통해 그람 양성균에 의한 안구내염을 치료. 이 질환을 예방하기 위해 사용되기도 하지만, 부작용 위험 때문에 권장되지는 않는다.[20][21]
MRSA 감염이 의심되는 황색포도알균 균혈증 환자를 대상으로 한 연구에서, ST 합제 치료군은 반코마이신 치료군에 비해 30일 사망률이 1.90배 높게 나타났다.[115]
2. 2. 감수성 범위
반코마이신은 그람 양성 세균에 의해 발생하는 패혈증과 하기도, 피부 및 골 감염 치료를 위한 최후의 수단 약물이다. 몇 가지 의학적으로 중요한 세균에 대한 최소 억제 농도 감수성 데이터는 다음과 같다.[22]| 세균 종류 | 최소 억제 농도 (MIC) 감수성 범위 |
|---|---|
| 황색포도상구균 (S. aureus) | 0.25 ~ 4.0 μg/mL |
| 황색포도상구균 (메티실린 내성 또는 MRSA) | 1 ~ 138 μg/mL |
| 표피포도상구균 (S. epidermidis) | ≤0.12 ~ 6.25 μg/mL |
반코마이신 투여 시 나타날 수 있는 부작용은 투여 경로에 따라 다르다.
MRSA 감염이 의심되는 황색포도알균 균혈증 환자에서, ST 합제 치료군은 반코마이신 치료군에 비해 30일 사망률이 1.90배 높다는 연구 결과가 있다.[115]
3. 부작용
경구 투여 시에는 주로 위장관계 부작용(예: 복통, 메스꺼움)이 나타날 수 있다.[26] 또한, 반코마이신 경구 용액을 복용하는 경우 미각 이상증(맛을 이상하게 느끼는 증상)이 발생할 수 있으나, 캡슐 형태 복용 시에는 나타나지 않는다.[26]
정맥 투여 시에는 다음과 같은 부작용이 발생할 수 있다.
특히 반코마이신은 드물게 환자에게 혈소판 반응성 항체를 유도하여 심각한 혈소판 감소증을 일으키고, 이로 인해 점상 출혈, 반상 출혈, 젖은 자색반과 같은 출혈 증상을 유발할 수 있다.[30]
과거에는 반코마이신 초기 제형의 불순물로 인해 신독성(신장 손상)과 이독성(청력 손상)이 주요 문제로 여겨졌으나,[10][109] 현재 사용되는 정제된 반코마이신에서는 이러한 독성이 드물게 나타난다.[28] 하지만 고용량 투여나 아미노글리코사이드와 같은 다른 신독성 약물과 함께 사용할 경우 신독성 위험이 증가할 수 있다.[28][33] (자세한 내용은 신독성, 이독성, 다른 신독성 물질과의 상호작용 문단 참고)
혈청 반코마이신 농도를 모니터링하여 부작용 발생 위험을 줄이려는 노력이 이루어지기도 하지만,[23] 그 효과에 대해서는 논란이 있다.[59]
3. 1. 신독성
신장 손상(신독성)과 청력 손상(이독성)은 반코마이신의 초기 불순한 제형에서 나타난 부작용으로, 1950년대 중반 임상 시험에서 확인되었다.[10][109] 이후 약물의 순도가 높아지면서 신독성은 드문 부작용(환자의 0.1%~1%)으로 여겨졌으나, 아미노글리코사이드와 같은 다른 신독성 약물과 함께 사용할 경우 발생 가능성이 높아졌다.[28]
역사적으로 반코마이신은 FDA 승인(1958년) 이후 신독성 및 이독성 약물로 간주되었지만, 1970년대 MRSA 확산으로 사용량이 늘면서 독성 위험이 재평가되었다. 초기 제형의 불순물이 제거되고[10] 치료 약물 감시가 도입되면서 심각한 독성 위험은 감소했다.
반코마이신의 신독성 정도에 대해서는 여전히 논란이 있다.[31] 1980년대에는 순도 90% 이상의 반코마이신 사용 시 크레아티닌 수치가 0.5 mg/dL 이상 증가하는 신독성은 환자의 약 5%에서만 발생했다.[31] 그러나 치료 실패 우려로 인해 심각한 감염에 대해 더 높은 용량(최저 농도 15~20 μg/mL)이 권장되면서, 반코마이신으로 인한 급성 신장 손상(AKI) 발생률이 증가하는 경향을 보였다.[32][33]
특히, 다른 신독성 약물, 특히 아미노글리코사이드와 함께 투여하면 AKI 위험이 증가한다. 또한, 반코마이신으로 치료하는 감염 자체(예: 패혈증)가 AKI의 원인이 될 수 있으며, AKI는 대개 여러 원인이 복합적으로 작용하여 발생한다.[34][35][36][37] 어린이의 경우, 반코마이신과 피페라실린/타조박탐을 함께 투여하면 다른 항생제 요법에 비해 AKI 발생률이 증가한다는 보고가 있다.[41] 반코마이신이 다른 신독성 약물의 독성을 어느 정도까지 증가시키는지에 대해서도 논란이 있으며, 동물 모델 연구는 병용 시 신독성 효과가 증가할 가능성을 시사한다.
동물 실험 결과, 반코마이신 노출 용량이 높고 기간이 길수록 AKI 관련 조직 손상 및 소변 바이오마커 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다.[38] 손상은 주로 근위 세뇨관에서 발생하며,[39] 이는 특정 소변 바이오마커(KIM-1, 클러스터린, OPN 등) 수치 변화로 확인된다.[39] 인간에서는 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7(IGFBP7) 등이 사용된다.[40] 반코마이신 신독성의 발병 기전은 간질성 신염, 산화 스트레스에 의한 세뇨관 손상, 캐스트(cast) 형성 등 여러 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다.[33]
치료 약물 감시는 혈청 반코마이신 농도(특히 최저 농도)를 모니터링하여 과도한 약물 노출과 관련된 신독성 위험을 최소화하는 데 도움이 될 수 있다.[23][24] 면역분석법은 반코마이신 농도를 측정하는 데 일반적으로 사용된다.[23]
3. 2. 이독성
반코마이신의 초기 불순한 제형에서는 청력 손상(이독성)이 신독성과 함께 주요 부작용으로 나타났으며, 이는 1950년대 중반 임상 시험에서 확인되었다.[10][109] 역사적으로 반코마이신은 이러한 초기 보고들로 인해 이독성 약물로 간주되었으나, 1970년대 이후 MRSA 확산으로 사용이 늘면서 독성 위험이 재평가되었다. 약물 제형에서 불순물이 제거되고[10] 치료 약물 모니터링이 도입되면서 심각한 독성 위험은 감소했다.
정맥 투여 시 드문 부작용(환자의 <0.1%)으로 이명, 어지럼증 및/또는 이독성이 보고된 바 있다.[29]
반코마이신으로 인한 이독성의 정확한 발생률을 파악하는 것은 데이터 부족으로 어렵다. 일반적으로 반코마이신과 명확하게 관련된 이독성 사례는 드문 것으로 알려져 있다.[42][43] 반코마이신 혈청 수치와 이독성 발생 사이의 연관성 또한 명확하지 않다. 혈청 수치가 80 μg/mL를 초과한 환자에게서 이독성이 보고된 사례가 있지만,[44] 치료 범위 내의 수치를 가진 환자에게서도 발생한 사례가 보고되었다. 따라서 "치료적" 혈청 수치를 유지하기 위한 치료 약물 모니터링이 이독성을 예방하는지는 아직 확실하지 않다.[44] 그럼에도 불구하고, 과도한 약물 노출과 관련된 이독성 위험을 최소화하기 위해 치료 약물 모니터링이 반코마이신 치료 중 사용될 수 있다.[23]
3. 3. 다른 신독성 물질과의 상호작용
반코마이신이 다른 신독성 물질의 독성을 어느 정도까지 증가시키는지는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 임상 연구 결과는 다양하다. 동물 모델 연구는 반코마이신을 아미노글리코사이드와 같은 다른 신독성 약물과 함께 투여할 경우, 신독성 효과가 증가할 가능성이 있음을 시사한다. 용량이나 혈청 농도와의 관련성은 아직 확립되지 않았다.
아미노글리코사이드와 같이 신독성이 알려진 다른 약물과 함께 투여할 경우 AKI 위험이 증가한다.[34][35][36][37] 어린이의 경우, 반코마이신과 피페라실린/타조박탐 병용 투여는 다른 항생제 요법에 비해 AKI 발생률 증가와 관련이 있는 것으로 보고되었다.[41]
3. 4. 반코마이신 홍조 반응 (레드 맨 증후군)
반코마이신 정맥 투여와 관련된 흔한 약물 이상 반응 중 하나로 반코마이신 홍조 증후군(Vancomycin Flushing Syndrome, VFS)이 있다.[26] 이전에는 레드 맨 증후군(Red Man Syndrome)으로 알려졌다.[26]
이 반응은 보통 반코마이신 주입 시작 후 4분에서 10분 사이에 나타나거나, 주입이 끝난 직후에 발생할 수 있다.[18] 주요 증상으로는 얼굴, 목, 상체에 나타나는 홍조나 홍반성 발진이 특징적이다.[18] 이는 비만 세포에서 히스타민이 방출되기 때문에 발생한다.[18] 구체적으로 반코마이신이 면역글로불린 E와는 독립적으로 비만 세포의 탈과립을 유도하는 G 단백질 연결 수용체인 MRGPRX2와 상호작용하기 때문이다.[45] 드물게는 저혈압이나 혈관 부종이 동반될 수도 있다.[45]
반코마이신 홍조 반응은 항히스타민제(예: 디펜히드라민)를 미리 투여하여 예방하거나 증상을 치료할 수 있다.[46][47] 또한, 반코마이신을 천천히 주입하면 발생 가능성을 낮출 수 있다.[46][47] 일반적으로 최소 60분 이상에 걸쳐 천천히 투여하며, 500mg을 초과하는 용량의 경우 최대 주입 속도는 분당 10mg을 넘지 않도록 권장된다.[18]
4. 투여 고려 사항
반코마이신을 투여할 때는 효과를 높이고 부작용, 특히 신장 독성 위험을 줄이기 위해 용량을 신중하게 조절해야 한다.
성인의 경우, 정맥 투여는 일반적으로 6시간마다 500mg 또는 12시간마다 1000mg을 투여하며, 환자의 상태와 치료 목표에 따라 용량을 조절한다. 항생제 유발성 위막성 대장염 치료를 위한 경구 투여는 6시간마다 125~500mg을 7~10일 동안 투여하는 것이 권장된다.
소아의 경우, 급성 신장 손상(AKI)과 같은 부작용 위험을 최소화하면서 치료 효과를 극대화하기 위해 용량 최적화가 중요하다. 이를 위해 치료 약물 감시(TDM)를 통해 혈중 반코마이신 농도를 측정하고 용량을 조절한다. 특히, 약물의 체내 총 노출량을 나타내는 AUC(곡선 하 면적)를 기반으로 용량을 결정하는 방식이 권장된다. 베이즈 정리를 이용한 예측 방법을 사용하는 것이 좋으며, 24시간 동안의 AUC와 최소 억제 농도(MIC)의 비율(AUC0-24h/MIC)을 400-600 이상으로 유지하는 것을 목표로 한다.
반코마이신 사용과 관련된 신독성 발생 정도는 논란이 있지만[31], 주의가 필요하다. 과거(1980년대)에는 비교적 순도가 높은 반코마이신을 사용했고, 당시 권장 용량(최저 농도 5~15 μg/mL)에서는 신독성 발생률이 약 5%로 낮았다.[31][32] 그러나 치료 실패를 줄이기 위해 심각한 감염에 대해 더 높은 용량(최저 농도 15~20 μg/mL)이 권장되면서 급성 신장 손상(AKI) 발생률이 증가했다.[33]
신독성 위험은 다른 신독성 약물, 특히 아미노글리코사이드 계열 항생제와 함께 사용할 때 증가한다. 또한, 반코마이신으로 치료하는 감염 자체, 예를 들어 패혈증은 AKI의 흔한 원인이 될 수 있어, AKI 발생 원인은 여러 요인이 복합적으로 작용하는 경우가 많다.[34][35][36][37] 동물 실험에서는 반코마이신 노출량이 많고 기간이 길수록 AKI 관련 조직 손상이 증가하는 것으로 나타났다.[38][39] 반코마이신 신독성은 간질성 신염, 산화 스트레스에 의한 세뇨관 손상 등 다양한 기전으로 발생할 수 있다.[33]
치료 약물 감시(TDM)는 약물 과다 노출로 인한 신독성 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.[23] 어린이의 경우, 피페라실린/타조박탐과 반코마이신을 함께 투여하면 다른 항생제 조합에 비해 AKI 발생률이 높아질 수 있다는 보고가 있다.[41]
5. 투여 경로
미국에서, 반코마이신은 식품의약국에 의해 정맥 내 투여 및 경구 투여가 승인되었다.[26]
5. 1. 정맥 투여
반코마이신은 위장관에서 잘 흡수되지 않으므로 전신 치료를 위해서는 정맥 주사로 투여해야 한다.[50] 이는 반코마이신이 친수성이 큰 분자여서 위장관 점막을 잘 통과하지 못하기 때문이다. 반감기가 짧아 보통 하루에 두 번 주사한다.[50]혈청 반코마이신 수치를 모니터링하여 부작용을 줄이려는 노력을 할 수 있지만,[23] 이러한 모니터링의 가치에 대해서는 의문이 제기되기도 했다.[59] 일반적으로 최고치와 최저치 수치를 모니터링하며, 연구 목적으로는 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)도 가끔 사용된다.[24] 독성은 최저치 값을 관찰하여 가장 잘 모니터링할 수 있다.[24] 면역 분석법은 반코마이신 수치를 측정하는 데 흔히 사용된다.[23]
정맥 투여와 관련된 일반적인 약물 이상 반응(환자의 1% 이상)은 다음과 같다.
- 주사 부위의 통증, 발적 또는 부기[25]
- 반코마이신 홍조 증후군(VFS), 이전에는 레드 맨 증후군으로 알려짐[26]
- 혈전정맥염: 말초 카테터를 통해 투여할 때 흔하지만, 중심 정맥 카테터를 사용할 때는 그렇지 않다. 다만, 중심 정맥 카테터는 상지 심부 정맥 혈전증의 위험 요인이 될 수 있다.[27]
신장 손상(신독성)과 청력 손상(이독성)은 1950년대 중반 임상 시험에서 두드러졌던 초기 불순한 제형의 부작용이었다.[10][109] 이후 순수한 형태의 반코마이신을 사용한 시험에서는 신독성이 드문 부작용(환자의 0.1%~1%)으로 나타났지만, 아미노글리코사이드 계열 항생제와 함께 사용할 경우 이러한 경향이 더 두드러질 수 있다.[28]
정맥 투여와 관련된 드문 부작용(환자의 0.1% 미만)은 다음과 같다: 아나필락시스, 독성 표피 괴사 융해증, 다형 홍반, 중복 감염, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 이명, 어지럼증 및/또는 이독성, 그리고 DRESS 증후군.[29]
반코마이신은 환자에서 혈소판 반응성 항체를 유도하여 심각한 혈소판 감소증과 함께 뚜렷한 점상 출혈, 반상 출혈, 젖은 자색반을 동반한 출혈을 일으킬 수 있다.[30]
역사적으로 반코마이신은 1958년 미국 식품의약국(FDA)의 최초 승인 이후 의학 문헌에 보고된 수많은 사례를 바탕으로 신독성 및 이독성 약물로 간주되었다. 그러나 1970년대부터 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)이 확산되면서 사용량이 증가함에 따라 독성 위험이 재평가되었다. 초기의 약물 제형에 존재했던 불순물이 제거되고,[10] 치료 약물 모니터링(TDM)이 도입되면서 심각한 독성의 위험은 감소했다.
5. 2. 경구 투여
경구용 반코마이신 치료의 유일하게 승인된 적응증은 위막성 대장염 치료이다. 이 경우, 결장의 감염 부위에 약물이 도달하도록 경구로 투여해야 한다. 경구 투여 후 반코마이신의 대변 내 농도는 약 500 μg/mL에 달한다.[51] 이는 민감한 균주인 ''클로스트리디오이데스 디피실''의 평균 억제 농도(≤2 μg/mL)보다 훨씬 높은 수치이다.[52]장 감염 치료를 위해 경구 반코마이신을 투여할 때 나타날 수 있는 일반적인 부작용[26]은 다음과 같다.
- 위장관 부작용: 복통, 메스꺼움 등[26]
- 미각 이상증: 맛 감각이 왜곡되는 증상으로, 반코마이신 경구 용액 투여 시 나타날 수 있으나 캡슐 투여 시에는 해당되지 않는다.[26]
5. 3. 흡입 (허가 외 사용)
흡입형 반코마이신은 또한 네블라이저를 통해 상부 및 하부 호흡기의 다양한 감염을 치료하기 위해 허가 외 사용될 수 있다.[53][54][55][56][57][58]5. 4. 항문 투여 (허가 외 사용)
항문 투여는 ''클로스트리디오이데스 디피실'' 감염 치료를 위한 허가 외 사용의 반코마이신 투여 방법이다.[26]6. 치료 약물 모니터링
반코마이신의 혈장 농도를 모니터링하는 것은 이중 지수 분포, 중간 정도의 친수성 등의 약물 특성과 이독성 및 신독성 발생 가능성 때문에 필요하다.[18] 반코마이신의 항균 활성은 시간 의존적인 것으로 간주되는데, 이는 혈청 내 약물 농도가 목표 미생물의 최소 억제 농도(MIC)를 초과하는 시간에 따라 효과가 달라짐을 의미한다. 따라서 최고 혈청 농도는 효능 또는 독성과 상관관계가 없는 것으로 나타났으며, 실제로 대부분의 경우 농도 모니터링은 불필요하다.[18]
그러나 특정 상황에서는 과도한 약물 노출과 관련된 신독성 및 이독성 위험을 최소화하기 위해 치료 약물 감시(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)가 권장된다.[23][18][59][60][61] 면역 분석법이 반코마이신 농도 측정에 일반적으로 사용된다.[23] TDM이 필요한 주요 상황은 다음과 같다.
| 대상 환자 | 주요 근거 |
|---|---|
| 아미노글리코사이드와 같은 다른 신독성 약물 병용 투여 환자 | 신독성 위험 증가 [34][35][36][37][18][59][60][61] |
| 약동학적 매개변수가 변동될 수 있는 환자 (예: 중환자) | 약물 농도 예측의 어려움 [18][59][60][61] |
| 혈액 투석을 받는 환자 | 약물 제거율의 변화 [18][59][60][61] |
| 고용량 또는 장기간 반코마이신 치료를 받는 환자 | 약물 축적 및 독성 위험 증가 [18][59][60][61] |
| 신장 기능이 손상된 환자 | 약물 배설 지연으로 인한 독성 위험 증가 [18][59][60][61] |
| 소아 환자 | 용량 최적화 및 부작용(특히 급성 신장 손상) 최소화 [49] |
| 피페라실린/타조박탐을 병용 투여하는 어린이 | 다른 항생제 요법 대비 급성 신장 손상(AKI) 발생률 증가 관련성 [41] |
이러한 경우, 주로 최저 농도(trough level)를 측정하여 약물 용량을 조절한다.[18][59][60][61]
혈청 반코마이신 농도의 목표 범위는 시간이 지남에 따라 변경되었다. 초기 연구자들은 최고 농도 30~40 mg/L와 최저 농도 5~10 mg/L를 제시했지만,[62] 현재 권장 사항은 최고 농도를 측정할 필요가 없으며, 감염의 특성과 특정 환자의 필요에 따라 최저 농도 10~15 mg/L 또는 15~20 mg/L가 적절할 수 있다는 것이다.[63][64] 반코마이신 농도를 측정하여 용량을 계산하는 것은 증가된 신장 청소율이 있는 환자에서 치료를 최적화한다.[65]
소아 환자의 경우, 곡선하면적(AUC)-유도 용량 측정, 바람직하게는 베이지안 예측 모델을 이용한 TDM이 권장된다. 이를 통해 AUC0–24h/MIC 비율을 최적의 효과와 관련된 특정 임계값(400~600) 이상으로 유지하여 치료 효과를 극대화하고 부작용 위험을 최소화한다.
반코마이신 유발 이독성의 발생률은 데이터 부족으로 명확히 확립하기 어려우며, 일반적으로 관련된 사례는 드물다고 알려져 있다.[42][43] 반코마이신 혈청 수치와 이독성 간의 연관성 또한 불확실하다. 반코마이신 혈청 수치가 80 μg/mL를 초과한 환자에게서 이독성 사례가 보고되었지만,[44] 치료 범위 내의 수치를 가진 환자에게서도 사례가 보고되었다. 따라서 "치료적" 수치를 유지하기 위한 치료 약물 모니터링이 이독성을 예방하는지 여부는 여전히 알려져 있지 않다.[44] 그럼에도 불구하고 과도한 약물 노출과 관련된 이독성 위험을 최소화하기 위해 치료 약물 모니터링이 사용될 수 있다.[23]
7. 약리 작용
반코마이신은 세균의 세포벽 합성을 방해하는 방식으로 작용하는 약물이다. 구체적으로는 세포벽의 주요 구성 성분인 무레인(펩티도글리칸) 단량체의 생합성 과정을 억제한다. 이와 비슷한 방식으로 작용하는 약물로는 포스포마이신이 있다.[114]
8. 화학적 특성
반코마이신은 ''Amycolatopsis orientalis''(이전 명칭: ''Nocardia orientalis'') 종의 방선균에 의해 생성되는 분지형 3환식배당체 비리보솜 펩타이드이다.
반코마이신은 아트로피 이성질체 현상을 나타내는데, 이는 일부 결합의 회전 제한으로 인해 여러 개의 화학적으로 다른 회전 이성질체를 갖기 때문이다. 약물에 존재하는 형태는 열역학적으로 더 안정한 입체 이성질체이다.
9. 생합성
반코마이신은 토양 세균인 ''Amycolatopsis orientalis''에 의해 생성된다.[4]
반코마이신 생합성은 주로 3개의 비리보솜 단백질 합성효소 (NRPS)인 VpsA, VpsB, VpsC를 통해 이루어진다.[66] 이 효소들은 7개의 모듈을 통해 조립 과정에서 아미노산 서열을 결정한다. 반코마이신이 NRPS를 통해 조립되기 전에, 비단백질 생성 아미노산이 먼저 합성되어야 한다. L-티로신은 β-하이드록시티로신 (β-HT) 및 4-하이드록시페닐글리신 (4-Hpg) 잔기로 변형되며, 3,5-디하이드록시페닐글리신 고리(3,5-DPG)는 아세테이트에서 유래한다.[67]
비리보솜 펩타이드 합성은 각 모듈이 하나의 아미노산을 단백질에 로딩하고 확장하는 방식으로 진행되며, 이는 활성 도메인의 접촉 부위에서 아미드 결합 형성을 통해 이루어진다.[68] 각 모듈은 일반적으로 아데닐화 (A) 도메인, 펩티딜 운반체 단백질 (PCP) 도메인, 축합 (C) 도메인으로 구성된다. A 도메인에서는 특정 아미노산이 4'-포스포판테테인 보조 인자에 부착된 아미노아실 아데닐레이트 효소 복합체로 전환되어 활성화된다.[69][70] 이 복합체는 이후 AMP가 방출되면서 PCP 도메인으로 전달된다. PCP 도메인은 부착된 4'-포스포판테테인 보조 그룹을 사용하여 성장하는 펩타이드 사슬과 그 전구체를 로딩한다.[71] 반코마이신 생합성에 필요한 모듈 구성은 그림 1에 나타나 있다. 반코마이신 생합성에는 에피머화 (E) 도메인과 같은 추가적인 변형 도메인이 존재하는데, 이는 아미노산을 하나의 입체화학에서 다른 것으로 이성질화한다. 또한, 티오에스테라제 (TE) 도메인은 티오에스터 결합 절단을 통해 분자를 순환시키고 방출하는 촉매 역할을 한다.
NRPS 효소 세트(펩타이드 합성효소 VpsA, VpsB, VpsC)는 헵타펩타이드를 조립하는 역할을 한다(그림 2).[68] VpsA는 모듈 1, 2, 3을, VpsB는 모듈 4, 5, 6을, VpsC는 모듈 7을 코딩한다. 반코마이신 아글리콘은 4개의 D-아미노산을 포함하지만, NRPS는 3개의 에피머화 도메인만 포함하고 있어 잔기 1의 D-류신의 기원은 아직 알려지지 않았다. 세 개의 펩타이드 합성은 항생제 생합성과 관련된 세균 유전체 영역의 시작 부분에 위치하며, 27kb를 차지한다.[68]
β-하이드록시티로신 (β-HT)은 헵타펩타이드 골격에 통합되기 전에 합성된다. L-티로신은 활성화되어 NRPS VpsD에 로딩되고, OxyD에 의해 수산화되며, 티오에스테라제 Vhp에 의해 방출된다.[72] 생합성 과정 중 할로겐화 효소 VhaA에 의한 염소화 시기는 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, 헵타펩타이드의 완전한 조립 전에 일어날 것으로 제안되었다.[73]
선형 헵타펩타이드 분자가 합성된 후, 반코마이신은 생물학적으로 활성화되기 위해 글리코실화와 같은 추가적인 변형을 거쳐야 하며, 이는 '테일러링 효소'라고 불리는 별개의 효소들이 담당한다(그림 3). 선형 헵타펩타이드를 가교 결합된 글리코실화된 반코마이신으로 변환하는 데에는 6개의 효소가 필요하다. 효소 OxyA, OxyB, OxyC, OxyD는 시토크롬 P450 효소이다. OxyB는 잔기 4와 6 사이, OxyA는 잔기 2와 4 사이, OxyC는 잔기 5와 7 사이의 산화적 가교 결합을 촉매한다. 이 가교 결합은 헵타펩타이드가 7번째 NRPS 모듈의 PCP 도메인에 공유 결합된 상태에서 일어난다. 이 P450 효소들은 글리코펩타이드 항생제 생합성에 고유한 7번째 NRPS 모듈의 X 도메인에 의해 모집된다.[74] 가교 결합된 헵타펩타이드는 TE 도메인의 작용에 의해 방출되고, 메틸기전이효소 Vmt는 말단 류신 잔기를 ''N''-메틸화한다. 그 후, GtfE는 잔기 4의 페놀성 산소에 D-글루코스를 결합시키고, 이어서 GtfD에 의해 반코사민이 첨가된다.
반코마이신 및 관련 비리보솜 펩타이드를 글리코실화할 수 있는 일부 글리코실전이효소는 특정 기질 외에도 다양한 분자를 받아들이는 현저한 허용성을 보이며, 이는 글리코랜덤화를 통해 차등적으로 글리코실화된 유사체 라이브러리를 생성하는 데 활용되었다.[75][76][77]
10. 전합성
반코마이신 아글리콘[78][79]과 완전한 반코마이신 분자 모두[80] 총합성에 성공했다. 이 목표는 1998년 10월 데이비드 에반스, 1998년 12월 KC 니콜라, 그리고 1999년 데일 보거에 의해 처음 달성되었다.[78][81][82] 데일 보거는 2020년에 다시 선택적으로 합성하기도 했다.[78][81][82] 키리아코스 코스타 니콜라우를 포함한 여러 연구 그룹에 의해서도 전합성이 이루어졌다.[113][116][117][118]
11. 작용 기전
반코마이신은 호기성 세균이나 혐기성 세균 종류에 관계없이, 그람 양성균의 세포벽 합성을 방해하는 방식으로 작용한다.[14] 세균의 세포벽은 펩티도글리칸이라는 중합체로 구성되어 구조적 지지력을 얻는데, 반코마이신은 이 펩티도글리칸 합성 과정의 핵심 단계를 차단한다.
구체적으로, 반코마이신은 펩티도글리칸 전구체 끝부분에 있는 'D-알라닐-D-알라닌'(D-Ala-D-Ala)이라는 특정 펩타이드 구조에 수소 결합을 통해 달라붙는다.[15] 이 결합은 반코마이신의 큰 친수성 분자와 D-Ala-D-Ala 사이에 형성된다.[86]
펩티도글리칸 합성은 두 가지 주요 효소 반응, 즉 트랜스글리코실화와 트랜스펩티데이션을 통해 이루어진다. 트랜스글리코실화는 펩티도글리칸 전구체들을 연결하여 긴 사슬을 만드는 과정이고, 트랜스펩티데이션은 이 사슬들을 서로 엮어 튼튼한 3차원 그물 구조를 만드는 과정이다.[15] 반코마이신이 D-Ala-D-Ala에 결합하면, 트랜스글리코실라아제라는 효소가 펩티도글리칸 전구체를 제대로 처리하지 못하게 된다. 이는 세포벽의 기본 골격인 ''N''-아세틸무라민산(NAM)과 ''N''-아세틸글루코사민(NAG) 중합체 사슬의 형성을 방해하고(트랜스글리코실화 억제), 이 사슬들 간의 가교 결합(트랜스펩티데이션) 역시 막는다.[15][86]
결과적으로, 반코마이신은 세균이 튼튼한 세포벽을 만들지 못하게 하여 불완전하고 손상된 세포벽을 갖게 만든다. 이렇게 약해진 세균은 삼투압과 같은 외부 환경의 압력을 견디지 못하고 결국 파괴되어 사멸하게 된다.[15]
반면, 그람 음성균은 그람 양성균과 세포벽 구조가 다르다. 그람 음성균은 세포벽 바깥에 지질다당류(리포폴리사카라이드)를 포함한 외막(outer membrane)을 가지고 있는데, 이 외막이 반코마이신 분자가 세포벽에 접근하는 것을 막는 장벽 역할을 한다. 따라서 반코마이신은 주로 그람 양성균에 의한 감염 치료에 효과적이다.[15] 다만, 일부 ''Neisseria'' 속의 비임균 종에는 예외적으로 효과를 보일 수 있다.[84][85]
반코마이신은 세포벽 합성 저해 항생제로 분류되며, 구체적으로는 무레인(펩티도글리칸) 단량체의 생합성을 저해하는 작용을 한다. 포스포마이신도 유사한 방식으로 무레인 단량체 생합성을 저해하는 항생제이다.[114]
12. 식물 조직 배양
반코마이신은 식물 조직 배양에서 그람 양성 세균 감염을 제거하는 데 사용되는 몇 안 되는 항생제 중 하나이다. 식물에 대한 독성이 비교적 낮다.[87][88]
13. 항생제 내성
반코마이신에 대한 항생제 내성은 일부 세균이 원래부터 가지고 있는 내재 내성과, 항생제 사용 등으로 인해 후천적으로 발생하는 획득 내성으로 구분된다. 특히 반코마이신 내성 장구균(VRE)이나 반코마이신 내성 황색포도상구균(VRSA)과 같은 획득 내성균의 등장은 심각한 의료 문제로 여겨지고 있으며, 이를 극복하기 위한 새로운 약물 개발 연구가 진행 중이다.
13. 1. 내재 내성
몇몇 그람 양성 세균은 반코마이신에 대해 원래부터 내성을 가지고 있다. 예를 들어 류코노스톡 Leuconostoclat과 페디오코쿠스 Pediococcuslat 속 세균들이 이에 해당하지만, 이들이 사람에게 질병을 일으키는 경우는 드물다.[89] 대부분의 락토바실루스 Lactobacilluslat 속 세균 역시 반코마이신에 내성을 보이지만,[89] 락토바실루스 아시도필루스 L. acidophiluslat와 락토바실루스 델브루에키 L. delbrueckiilat는 예외적으로 감수성을 나타낸다.[90] 그 외에 반코마이신에 내성을 가진 그람 양성 세균으로는 에리시펠로트릭스 루시오파티에 Erysipelothrix rhusiopathiaelat, 바이셀라 콘퓨사 Weissella confusalat, 클로스트리듐 이노큐움 Clostridium innocuumlat 등이 있다.[91][92][93]한편, 대부분의 그람 음성 세균 역시 반코마이신에 내성을 가지고 있다. 이는 세균의 바깥쪽에 있는 외막(outer membrane)이 반코마이신과 같이 큰 당펩타이드 분자를 통과시키지 못하기 때문이다.[94] 다만, 임균이 아닌 일부 네이세리아 Neisserialat 속 세균은 예외적으로 감수성을 보일 수 있다.[95]
13. 2. 획득 내성
항생제 내성의 일환으로 미생물이 반코마이신에 대해 내성을 갖게 되는 현상은, 특히 병원과 같은 의료 시설에서 점차 심각한 문제로 대두되고 있다. 2000년에 도입된 리네졸리드나 2003년에 도입된 답토마이신과 같이 반코마이신을 대체할 수 있는 새로운 항생제가 개발되었음에도 불구하고, 반코마이신의 광범위한 사용은 내성균 확산에 대한 우려를 키우고 있다. 특히 내성균에 의한 감염을 신속하게 진단하지 못하고 효과 없는 치료를 지속할 경우, 환자 개개인에게 심각한 결과를 초래할 수 있다.반코마이신 내성 장구균(VRE)은 1986년에 처음으로 보고되었다.[96] 이후 1990년대와 2000년대에 걸쳐 다른 주요 병원성 세균에서도 반코마이신 내성이 확인되었는데, 대표적인 예로 반코마이신 중등도 내성 황색포도상구균(VISA)과 반코마이신 내성 황색포도상구균(VRSA)이 있다.[97][98] 또한, 반코마이신과 유사한 글리코펩타이드 계열 항생제인 아보파신을 농업 분야에서 사용한 것이 반코마이신 내성균의 출현 및 확산에 기여했을 가능성이 제기되기도 한다.[99][100][101][102]
반코마이신에 대한 내성이 생기는 주요 기전 중 하나는 세균 세포벽의 구성 요소인 펩티도글리칸 전구체(NAM/NAG-펩타이드 서브유닛) 말단 아미노산 잔기의 변화와 관련이 있다. 원래 반코마이신은 이 말단의 D-알라닌-D-알라닌 서열에 결합하여 세포벽 합성을 방해한다. 그러나 내성균에서는 이 서열이 변형된다.
- '''D-알라닌-D-젖산'''으로의 변화: 이 변화는 반코마이신과 결합 부위 사이에 형성될 수 있는 수소 결합 중 하나를 불가능하게 만든다(기존 5개에서 4개로 감소). 이로 인해 반코마이신과의 결합 친화력이 약 1,000배 감소한다.
- '''D-알라닌-D-세린'''으로의 변화: 이 변화는 주로 입체적인 방해 효과로 인해 반코마이신과의 결합 친화력을 약 6배 감소시킨다.[103]
특히 장구균에서는 특정 효소들이 발현되어 펩티도글리칸 말단 잔기를 변형시킴으로써 내성을 나타낸다. 현재까지 Enterococcus faecium 및 Enterococcus faecalis에서 확인된 주요 내성 표현형은 다음과 같다.
| 표현형 | 특징 | 유도 조건 |
|---|---|---|
| VanA | 반코마이신 및 테이코플라닌 모두에 내성을 보임 | 반코마이신 또는 테이코플라닌에 노출될 경우 내성이 유도됨 |
| VanB | 반코마이신에 대해 낮은 수준의 내성을 보임 | 반코마이신에 노출될 경우 내성이 유도되지만, 테이코플라닌에는 민감성을 유지할 수 있음 |
| VanC | 반코마이신에 대해서만 내성을 보이며, 임상적 중요성은 상대적으로 낮음 | 특정 유도 조건 없이 항상 내성을 나타냄 (구성적 내성) |
이러한 내성 문제를 극복하기 위해, 반코마이신 내성 세균의 변형된 세포벽(D-젖산 변이)에도 효과적으로 결합하면서 동시에 기존의 감수성 세균에도 잘 작용하는 새로운 반코마이신 유도체들이 개발되어 시험 중에 있다.[104][105]
13. 3. "회복된" 반코마이신
2020년, 독일의 하이델베르크 대학교 병원 연구팀은 양이온성 올리고펩타이드로 분자를 변형하여 반코마이신의 항균력을 회복시키는 연구 결과를 발표했다. 이 변형은 VN 위치에 6개의 아르기닌 단위를 추가하는 방식으로 이루어졌다. 이렇게 변형된 반코마이신은 기존의 반코마이신에 내성을 가진 세균에 대해 1,000배 증가한 활성을 보였다.[106][107] 이 약물은 아직 전임상 개발 단계에 있다.14. 역사
반코마이신은 1953년 일라이 릴리 앤드 컴퍼니에서 근무하던 에드먼드 콘필드가 처음 분리했다. 그는 보르네오 내륙 정글에서 선교사 윌리엄 M. 보우가 채취한 토양 샘플에서 반코마이신을 생성하는 세균을 발견했다.[108] 이 미생물은 나중에 ''Amycolatopsis orientalis''라는 학명을 얻게 되었다.[10] 반코마이신 개발의 초기 목표는 페니실린에 내성을 보이는 ''황색 포도상구균''을 치료하는 것이었다.[10][109]
처음에는 '화합물 05865'로 불렸으나, '정복하다'라는 뜻의 영어 단어 'vanquish'에서 유래하여 '반코마이신'이라는 이름이 붙여졌다.[10] 반코마이신의 중요한 장점 중 하나는 황색 포도상구균이 반코마이신이 포함된 배지에서 반복적으로 배양되어도 쉽게 내성을 발달시키지 못한다는 점이었다. 당시 황색 포도상구균이 페니실린에 빠르게 내성을 보이면서 문제가 되었기 때문에, 반코마이신은 식품의약국의 승인을 신속하게 받을 수 있었다. 1958년, 일라이 릴리는 염산 반코마이신을 'Vancocin'이라는 상품명으로 처음 시장에 출시했다.[109]
하지만 반코마이신은 몇 가지 이유로 ''S. aureus'' 감염의 1차 치료제가 되지는 못했다.
# 입으로 복용했을 때 몸에 잘 흡수되지 않아(경구 생체 이용률이 낮아) 대부분의 감염 치료를 위해 정맥 주사로 투여해야 했다.
# 이후 메티실린이나 나프실린, 클록사실린과 같이 페니실린 분해 효소(β-lactamase)에 영향을 받지 않는 새로운 페니실린 계열 항생제들이 개발되었는데, 이 약들은 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)이 아닌 일반 황색 포도상구균에는 반코마이신보다 더 나은 활성을 보였다.
# 초기 임상 시험에 사용된 반코마이신은 순도가 낮아("미시시피 진흙"이라고 불림) 내이와 신장에 독성을 일으키는 부작용이 발견되었다.[110] 이러한 발견으로 인해 반코마이신은 최후의 수단으로 사용되는 약물로 격하되었다.[109]
반코마이신의 특허는 1980년대 초에 만료되었고, 이후 FDA는 Bioniche Pharma, Baxter Healthcare, Sandoz, Akorn-Strides, Hospira 등 여러 회사의 제네릭(복제약) 버전 판매를 승인했다.[111] 2004년에는 일라이 릴리가 Vancocin의 라이센스를 미국에서는 ViroPharma에, 영국에서는 Flynn Pharma에, 호주에서는 Aspen Pharmacare에 판매했다.
15. 연구
반코마이신 분말과 포비돈-아이오다인 세척액의 조합이 고관절 성형술 및 슬관절 성형술에서 발생하는 인공관절 주위 감염의 위험을 줄일 수 있다는 연구가 있다.
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