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사이토크롬 P450

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목차

1. 개요

사이토크롬 P450(CYP) 효소는 다양한 약물, 독성 물질, 환경 오염 물질 등 지용성 이물질을 수산화하여 체외 배출을 돕는 효소이다. 표준화된 명명법에 따라 패밀리, 서브패밀리, 개별 유전자를 숫자로 표기하며, 마이크로솜, 미토콘드리아, 세균 등 다양한 시스템으로 분류된다. CYP 효소는 헴-철 중심을 가지며, 기질 결합, 전자 전달, 산소 결합 등의 촉매 사이클을 거쳐 다양한 반응을 촉매한다. 이들은 이물질 대사, 약물 상호 작용, 콜레스테롤 생합성 등 다양한 생체 기능에 관여하며, CYP1-CYP4 유전자는 특정 수용체에 의해 전사 조절을 받는다.

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사이토크롬 P450

2. 명명법

유전자가 P450 효소를 암호화하고, 효소 자체는 루트 기호 '''CYP'''를 사용하여 슈퍼패밀리를 나타내며, 그 뒤에는 유전자 패밀리를 나타내는 숫자, 하위 패밀리를 나타내는 대문자, 개별 유전자를 나타내는 또 다른 숫자가 온다. 유전자를 언급할 때는 이름을 ''이탤릭체''로 표기하는 것이 관례이다. 예를 들어, ''CYP2E1''은 효소 CYP2E1을 암호화하는 유전자이며, 이는 아세트아미노펜 (파라세타몰) 대사에 관여하는 효소 중 하나이다. '''CYP''' 명명법은 공식적인 명명 규칙이지만, 때때로 '''CYP450''' 또는 '''CYP450'''이 동의어로 사용된다. 이러한 이름은 명명 규칙에 따라 사용해서는 안 된다 (이는 450번 패밀리의 P450을 나타내기 때문).[3]

현재 명명 지침은 새로운 CYP 패밀리의 구성원이 최소 40%의 아미노산 동일성을 공유하고 하위 패밀리의 구성원이 최소 55%의 아미노산 동일성을 공유할 것을 제안한다. 명명 위원회는 기본 유전자 이름과 대립 유전자 이름을 할당하고 추적한다.[4][5]

사이토크롬 P450은 아미노산 서열의 상동성에 기초하여 분류되며, 40% 이상 상동인 것을 패밀리, 55% 이상 상동인 것을 서브패밀리로 분류한다.

예를 들어, "CYP1A1"과 같이 표기하며, 첫 번째 숫자 1은 "패밀리 1", A는 "서브패밀리 A", 마지막 숫자 1이 특정 단백질(유전자는 '''CYP1A1'''로 기울임체 표기)을 나타낸다(다른 생물종에서도 명백히 대응하는 경우에는 같은 이름을 사용한다).

사람의 주요 CYP 분류
그룹아군분자 종주요 기질
1ACYP1A1벤조피렌
CYP1A2아세트아미노펜, 프로프라놀롤, 카페인, 테오필린
2ACYP2A6테가푸르, 니코틴
BCYP2B6시클로포스파미드, 케타민
CCYP2C8파클리탁셀
CYP2C9이부프로펜, 디클로페낙, 페니토인, 와파린
CYP2C19디아제팜, 오메프라졸, 란소프라졸, 클로피도그렐
DCYP2D6타목시펜, 플루복사민, 할로페리돌, 프로프라놀롤, 코데인
ECYP2E1할로탄, 엔플루란, 아세트아미노펜, 아세톤, 에탄올, 톨루엔, 벤젠
3ACYP3A4아미오다론, 카르바마제핀, 에리스로마이신, 타크로리무스, 타목시펜, 파클리탁셀, 도세탁셀
CYP3A5테스토스테론, 클래리스로마이신


3. 분류

CYP450 효소는 전자 전달 단백질의 특성에 따라 여러 그룹으로 분류된다.[6]


  • 마이크로솜 P450 시스템: NADPH에서 사이토크롬 P450 환원효소(CPR, POR 또는 CYPOR)를 통해 전자가 전달된다. 사이토크롬 b5는 사이토크롬 b5 환원효소 (CYB5R)에 의해 환원된 후 이 시스템에 환원력을 제공할 수 있다.
  • 미토콘드리아 P450 시스템: 아드레노독신 환원효소와 아드레노독신을 사용하여 NADPH에서 P450으로 전자를 전달한다.
  • 세균 P450 시스템: 페레독신 환원효소와 페레독신을 사용하여 P450으로 전자를 전달한다.
  • CYB5R/cyb5/P450 시스템: CYP에 필요한 두 전자가 모두 사이토크롬 b5에서 나온다.
  • FMN/Fd/P450 시스템: 원래 ''로도코쿠스'' 종에서 발견되었으며, CYP에 FMN 도메인 함유 환원효소가 융합되어 있다.
  • P450 전용 시스템: 외부 환원력을 필요로 하지 않는다. 주목할 만한 예로는 트롬복산 합성효소 (CYP5), 프로스타사이클린 합성효소 (CYP8) 및 CYP74A (알렌 옥사이드 합성효소)가 있다.

4. 관련 수산화 효소

많은 수산화 반응(하이드록실기 삽입)은 CYP 효소를 사용하지만, 다른 많은 수산화 효소가 존재한다. 알파-케토글루타르산 의존성 수산화 효소 역시 Fe=O 중간체를 사용하지만 헴은 없다. 메탄을 메탄올로 전환하는 메탄 모노옥시게나제는 비헴 철 및 철-구리 기반 효소이다.[7]

5. 기작

P450 촉매 사이클
왼쪽 하단의 "Fe(V) 중간체"는 단순화된 표현으로, 라디칼 헴 리간드를 가진 Fe(IV)이다.


기질은 헴 그룹 근처에 결합하며, 이는 활성 부위의 컨포메이션 변화를 유도하여 헴 철의 상태를 저스핀에서 고스핀으로 변화시킨다.[10]

기질 결합은 사이토크롬 P450 환원 효소 또는 다른 관련 환원 효소를 통해 NAD(P)H로부터 전자 전달을 유도하여,[11] Fe(III)를 Fe(II)로 전환시킨다. 분자 산소는 생성된 제일철 헴 중심에 결합하여, 이산소 부가물을 생성한다. 두 번째 전자가 사이토크롬 P450 환원 효소, 페레독신 또는 사이토크롬 b5에서 전달되어 Fe-O2 부가물을 환원시켜 수명이 짧은 과산화물 상태를 생성한다.

이 과산화물 그룹은 빠르게 두 번 양성자화되어 물 분자 하나를 방출하고, '''P450 화합물 1'''(또는 단순히 화합물 I)로 불리는 고반응성 종을 형성한다. 이 고반응성 중간체는 헴 라디칼 양이온 위에 추가적인 산화 당량을 비편재화된 철(IV) 옥소(또는 페릴) 종으로, 포르피린 및 티올레이트 리간드와 함께 존재한다.[9][12]

관련된 기질과 효소에 따라, P450 효소는 매우 다양한 반응을 촉매할 수 있다. 가상의 수산화 반응이 예시로 설명되어 있다.
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수산화된 생성물이 활성 부위에서 방출된 후, 효소는 원래 상태로 돌아간다.

단일 산소화의 또 다른 경로는 "과산화물 션트"를 통한다. 이 경로는 과산화물 및 차아염소산염과 같은 산소 원자 공여체로 삼가철-기질 복합체를 산화시키는 것을 포함한다.[14]

5. 1. 구조

CYP450 효소는 활성 부위에 헴-철 중심을 가지고 있다. 철은 시스테인 티올레이트 리간드를 통해 단백질에 결합되어 있다. 이 시스테인과 몇몇 인접 잔기는 알려진 P450에서 매우 잘 보존되어 있으며, [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [GAD] 패턴의 PROSITE 시그니처 컨센서스를 갖는다.[8]

모든 사이토크롬 P450은 약 500개의 아미노산 잔기로 이루어져 있으며, 활성 부위에 헴을 가지고 있다. 보존된 시스테인 잔기와 물 분자가 헴의 철 원자에 리간드로서 배위한다. 기질이 효소에 결합하면 물이 떨어져 나가 산소가 결합할 수 있게 된다. 사이토크롬은 이러한 구조적 특징과 반응 과정에서 철이 산화·환원을 겪는다는 점에서 유사성이 있지만, 사이토크롬은 일반적으로 효소가 아닌 전자 전달 단백질이며 기능이 다르다.

일산화 탄소가 환원형 효소의 활성 부위의 철 원자에 결합하면, 450 나노미터(가시광선 영역)의 파장을 가진 전자기파에 대해 흡수 극대를 나타내기 때문에, '피그먼트(색소) 450'이라는 의미로 오무라 츠네오와 사토 료에 의해 1964년에 명명되었다.[18]

5. 2. 촉매 사이클

기질은 헴 그룹 근처에 결합한다. 기질 결합은 활성 부위의 컨포메이션 변화를 유도하여, 헴 철의 상태를 저스핀에서 고스핀으로 변화시킨다.[10]

기질 결합은 사이토크롬 P450 환원 효소 또는 다른 관련 환원 효소를 통해 NAD(P)H로부터 전자 전달을 유도하여,[11] Fe(III)를 Fe(II)로 전환시킨다.

분자 산소는 생성된 제일철 헴 중심에 결합하여, 이산소 부가물을 생성한다.

두 번째 전자가 사이토크롬 P450 환원 효소, 페레독신 또는 사이토크롬 b5에서 전달되어 Fe-O2 부가물을 환원시켜 수명이 짧은 과산화물 상태를 생성한다.

이 과산화물 그룹은 빠르게 두 번 양성자화되어 물 분자 하나를 방출하고, '''P450 화합물 1'''(또는 단순히 화합물 I)로 불리는 고반응성 종을 형성한다. 이 고반응성 중간체는 헴 라디칼 양이온 위에 추가적인 산화 당량을 비편재화된 철(IV) 옥소(또는 페릴) 종으로, 포르피린 및 티올레이트 리간드와 함께 존재한다.[9][12]

관련된 기질과 효소에 따라, P450 효소는 매우 다양한 반응을 촉매할 수 있다. 가상의 수산화 반응이 예시로 설명되어 있다. 수산화된 생성물이 활성 부위에서 방출된 후, 효소는 원래 상태로 돌아간다.

단일 산소화의 또 다른 경로는 "과산화물 션트"를 통한다. 이 경로는 과산화물 및 차아염소산염과 같은 산소 원자 공여체로 삼가철-기질 복합체를 산화시키는 것을 포함한다.[14]

5. 3. 분광학

기질 결합은 효소의 분광학적 특성에 반영되며, 390 nm에서 흡광도가 증가하고 420 nm에서 감소한다. 이는 차이 분광법으로 측정할 수 있으며, "I형" 차이 스펙트럼이라고 한다. 일부 기질은 아직 명확하지 않은 과정에 의해 스펙트럼 특성에 반대되는 변화, 즉 "역 I형" 스펙트럼을 유발한다. 억제제와 헴 철에 직접 결합하는 특정 기질은 430 nm에서 최대값을, 390 nm에서 최소값을 갖는 II형 차이 스펙트럼을 생성한다.[14]

일산화탄소(CO)가 환원된 P450에 결합하면 촉매 사이클이 중단된다. 이 반응은 450 nm에서 최대값을 갖는 전형적인 CO 차이 스펙트럼을 생성한다. 그러나 CO의 방해 및 억제 효과는 다른 CYP에 따라 다르며, CYP3A 패밀리는 상대적으로 덜 영향을 받는다.[15][16]

6. 기능

사이토크롬 P450은 생체 내에서 이물 대사(해독 작용), 약물 상호 작용, 콜레스테롤 생합성 등 다양한 기능을 수행한다.

6. 1. 이물 대사 (해독 작용)

CYP450 효소는 폴리염화비페닐(PCB), 페노바르비탈을 비롯한 약물, 스테로이드 등 다양한 지용성 물질을 대사한다. 이러한 지용성 물질은 축적되면 독이 되는 경우가 많으며, 시토크롬 P450의 발현을 유도하는 성질도 가지고 있다. 시토크롬 P450은 이러한 분자를 수산화하여 배출되기 쉬운 수용성 물질로 바꾸어 체외 배출을 돕는다. 한편, 벤조피렌 등의 발암 물질은 반대로 시토크롬 P450에 의한 수산화로 발암성이 생기는 경우도 있다.

6. 2. 약물 상호 작용

칼슘 채널 차단제 등과 자몽 주스를 함께 복용하면 부작용이 커질 수 있다. 이는 CYP3A4의 활동이 억제되어 약물의 분해가 느려지기 때문이며, 이를 효소 억제라고 한다. 반대로, 세인트 존스 워트는 CYP3A4를 활성화시켜 약물의 분해를 빠르게 하며, 이를 효소 유도라고 한다. 이 외에도 사이토크롬 P450과 관련된 약물 상호 작용이 있을 수 있으므로 주의해야 한다. CYP2D6 등의 유전 다형성에 따라 여러 약물의 분해 속도에 개인별 차이가 나타나는 것으로 알려져 있다.[1]

6. 3. 콜레스테롤 생합성 등

CYP51은 현재 사이토크롬 P450의 존재가 알려진 모든 생물종에서 발견되며 가장 기본적인 분자종으로 여겨진다. 이는 많은 생물에서 스테로이드 생합성의 기본이 되는 스테롤 14α-탈메틸화 효소 활성을 가지며, 특히 진균에서는 생존에 필요한 에르고스테롤의 합성에 관여하기 때문에, 아졸계 등의 사이토크롬 P450 억제제가 살균제·항진균제로 사용된다.

7. 전사 조절

약물 대사에 관여하는 CYP1-CYP4 효소의 유도는 약물이 특정 수용체에 리간드로 결합함으로써 이루어진다. 관여하는 수용체는 다음과 같다.


  • CYP1 패밀리 → 방향족 탄화수소 수용체(Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR)
  • CYP2 패밀리 → 구성적 안드로스탄 수용체(constitutive androstane Recptor, CAR)
  • CYP3 패밀리 → 프레그난 X 수용체(pregnane X Recptor, PXR)
  • CYP4 패밀리 → 페록시솜 증식제 반응성 수용체(α-Peroxisome Proliferated-Activated Receptor α, PPARα)


이러한 수용체들은 리간드와 결합한 후, DNA 상의 프로모터 영역에 결합하여 각 CYP 유전자의 전사를 촉진한다.

참조

[1] 웹사이트 Cytochrome P450 http://www.ebi.ac.uk[...]
[2] 논문 The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans 2002-12
[3] 웹사이트 NCBI sequence viewer https://www.ncbi.nlm[...] 2007-11-19
[4] 논문 The cytochrome p450 homepage 2009-10
[5] 논문 Progress in tracing the evolutionary paths of cytochrome P450 2011-01
[6] 논문 Electron transfer proteins of cytochrome P450 systems https://www.science.[...]
[7] 논문 Direct Methane Oxidation by Copper- and Iron-Dependent Methane Monooxygenases 2024-02
[8] PROSITE http://www.expasy.or[...]
[9] 논문 Mechanism of oxidation reactions catalyzed by cytochrome p450 enzymes 2004-09
[10] 논문 High-resolution crystal structure of cytochrome P450cam 1987-06
[11] 논문 Spin state control of the hepatic cytochrome P450 redox potential 1979-10
[12] 논문 Cytochrome P450 Compound I: Capture, Characterization, and C-H Bond Activation Kinetics 2010-11
[13] 논문 Oxygen Activation and Radical Transformations in Heme Proteins and Metalloporphyrins 2018-03
[14] 서적 Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry Kluwer Academic/Plenum Publishers
[15] 논문 A brief history of carbon monoxide and its therapeutic origins 2021-06
[16] 논문 Functional divergence of heme-thiolate proteins: a classification based on spectroscopic attributes 2015-04
[17] 간행물 シトクロムP450の多様性と植物の化学進化 2005-05-27
[18] 논문 The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes: I. Evidence for its hemoprotein nature http://www.jbc.org/c[...]
[19] 웹인용 Cytochrome P450 http://www.ebi.ac.uk[...]
[20] 논문 The first virally encoded cytochrome P450
[21] 서적 The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450 Proteins: Metal Ions in Life Sciences https://archive.org/[...] Wiley
[22] 저널 The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans null 2002-12
[23] 웹인용 Cytochrome P450 Homepage http://drnelson.uths[...] University of Tennessee null


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