열충격단백질
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1. 개요
열충격 단백질(Heat shock protein, HSP)은 열과 같은 스트레스에 노출되었을 때 세포 내에서 발현되는 단백질로, 1962년 초파리 염색체의 팽윤 현상을 통해 처음 발견되었다. 1974년에는 열충격이 단백질 합성에 미치는 영향이 밝혀졌으며, 세균부터 인간까지 모든 종에서 발견되어 중요한 기능을 수행함을 알 수 있다. 열충격 단백질은 다른 단백질의 구조를 유지하고 응집을 방지하는 분자 샤페론 역할을 하며, 세포 내 단백질 수송, 스트레스 반응, 면역, 항원 제시, 심혈관 기능 등 다양한 생리적 과정에 관여한다. HSF1, Hsp70, Hsp90 등 특정 열충격 단백질과 관련된 임상적 의의가 연구되고 있으며, 암 백신, 항암 치료, 자가면역 질환 치료, 농업 등 다양한 분야에서 응용 가능성이 탐구되고 있다. 열충격 단백질은 HSP33, HSP60, HSP70/HSP110, HSP90, HSP100, sHSPs로 분류되며, 각기 다른 기능을 수행한다.
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2. 역사
열충격 단백질 연구는 1962년 이탈리아 유전학자 페루치오 리토사가 초파리 염색체에서 열충격에 의한 특이적인 "팽윤" 패턴을 발견하면서 시작되었다.[10] 이 발견은 이후 스트레스 상황에서 발현이 증가하는 열충격 단백질(HSP) 또는 스트레스 단백질의 존재를 밝히는 계기가 되었다. 1974년에는 열 충격 후 초파리 세포에서 특정 단백질 합성이 증가한다는 사실이 보고되었고,[11] 같은 해 티시에레스(Tissières), 미첼(Mitchell), 트레이시(Tracy) 등은 열 충격이 소수의 특정 단백질(HSP) 생성을 유도하고 다른 단백질 합성은 억제한다는 것을 구체적으로 확인했다.[12]
이후 연구를 통해 열충격 단백질은 열 스트레스 등으로 손상된 단백질의 재접힘을 돕는 샤페론 역할을 수행하며, 세균부터 인간에 이르기까지 조사된 거의 모든 생물 종에서 발견된다는 사실이 밝혀졌다. 이는 열충격 단백질이 생명 진화의 매우 초기 단계부터 중요한 기능을 담당해왔음을 시사한다.
2. 1. 발견
세포를 치사량이 아닌 고온에 짧게 노출시키면 이후 더 심한 온도에 대한 보호 효과가 나타나는 급속한 열 경화 현상이 알려져 있었다.1962년, 이탈리아 유전학자 페루치오 리토사는 열과 대사 탈결합제인 2,4-디니트로페놀이 초파리의 염색체에서 특징적인 "팽윤" 패턴을 유도한다고 보고했다.[10] 이 발견은 이후 열충격 단백질(Heat Shock Protein, HSP) 또는 스트레스 단백질로 알려진 단백질들을 식별하는 데 중요한 단서가 되었는데, 염색체의 팽윤 현상이 바로 이 단백질들의 발현 증가를 나타내는 것이었기 때문이다.
1974년에는 열 충격과 같은 스트레스를 받은 초파리 세포에서 특정 단백질들의 합성이 선택적으로 증가한다는 사실이 처음으로 보고되었다.[11] 같은 해, 알프레드 티시에레스(Alfred Tissières), 허셜 미첼(Herschel K. Mitchell), 유어스 트레이시(Urs Tracy)는 열 충격이 소수의 특정 단백질 생성을 유도하는 반면, 다른 대부분의 단백질 생성은 억제한다는 구체적인 사실을 밝혀냈다.[12] 이러한 초기 생화학적 발견들은 열 충격의 유도 과정과 그 생물학적 역할에 대한 수많은 후속 연구를 촉발하는 계기가 되었다.
2. 2. 초기 연구
세포를 치사량이 아닌 고온에 짧게 노출시켜 이후 더 심한 온도에 대한 내성을 갖도록 유도하는 급속한 열 경화 현상은 알려져 있었다. 열충격 단백질에 대한 초기 연구는 1962년 이탈리아 유전학자 페루치오 리토사로부터 시작되었다. 그는 열과 대사 탈결합제인 2,4-디니트로페놀이 초파리의 염색체에서 특징적인 부풀어 오름(팽윤) 패턴을 유도한다는 사실을 보고했다.[10] 이 발견은 후에 열충격 단백질(HSP) 또는 스트레스 단백질로 알려진 특정 단백질들의 존재를 밝히는 데 기여했으며, 이들 단백질의 발현 증가가 염색체 팽윤 현상과 관련 있음이 확인되었다.1974년에는 열 충격과 같은 스트레스 조건 하에서 초파리 세포 내 특정 단백질들의 합성이 증가한다는 사실이 처음으로 보고되었다.[11] 같은 해, 티시에레스, 미첼, 트레이시는 열 충격이 소수의 특정 단백질(HSP) 생성을 유도하는 동시에 다른 대부분의 단백질 생성은 억제한다는 구체적인 현상을 발견했다.[12] 이러한 초기 생화학적 발견들은 열 충격 반응의 유도 과정과 생물학적 역할에 대한 후속 연구를 촉발했다.
이후 연구를 통해 열충격 단백질은 주로 열 스트레스 등으로 인해 손상되거나 변성된 단백질들이 다시 정상적인 3차원 구조로 접히도록 돕는 샤페론 역할을 수행한다는 것이 밝혀졌다. 열충격 단백질은 세균에서부터 인간에 이르기까지 현재까지 연구된 모든 생물 종에서 공통적으로 발견된다. 이는 열충격 단백질이 생명의 진화 과정에서 매우 초기에 등장하여 필수적인 기능을 담당해왔음을 시사한다.
3. 기능
열충격단백질은 잘 알려진 스트레스 반응 외에도, 생물의 발생 및 발달 과정에서도 중요한 역할을 수행한다.[13] 예를 들어 특정 열충격단백질(hspb1, hspb4 등)은 포유류, 경골어류 등 일부 동물의 배아 또는 유년기 단계에서 심장 및 수정체 발달과 같은 과정에 독립적으로 관여하는 것으로 밝혀졌다.[13]
3. 1. 분자 샤페론 기능
여러 열충격 단백질(HSP)은 세포 내에서 다른 단백질의 샤페론으로 기능한다. 이들은 단백질이 올바른 입체 구조를 형성하도록 돕고, 원치 않는 단백질 응집을 방지하는 등 단백질-단백질 상호작용에서 중요한 역할을 한다. 또한, 부분적으로 펼쳐진 단백질을 안정화시켜 세포 내에서 단백질이 막을 통과하여 이동하는 것을 돕는다.[19][20]리보핵산(RNA)에서 번역 과정을 통해 새로 생성된 단백질은 불안정한 상태에 있다. 단백질은 폴딩이라는 과정을 거쳐 안정적인 구조로 접히는데, HSP는 이 신생 단백질에 결합하여 올바른 폴딩을 유도하는 분자 샤페론 역할을 수행한다. 실제로 알려진 분자 샤페론의 상당수가 HSP에 속한다.
HSP는 단백질 유지에 필수적이므로 스트레스가 없는 평상시에도 모든 생물체에서 일정 수준 발현되어 세포 내 단백질을 "모니터링"한다. 예를 들어, 오래되거나 손상된 단백질을 세포의 재활용 처리장 격인 프로테아좀으로 운반하고, 새로 합성된 단백질이 올바르게 접히도록 돕는다. 이러한 활동은 세포 자체의 복구 시스템인 "세포 스트레스 반응" 또는 "열충격 반응"의 일부이다. 특히 고온과 같은 스트레스 조건에서 변성된 단백질이나 폴딩 과정에 문제가 생긴 단백질이 발생하면, HSP가 결합하여 이를 처리한다. HSP는 손상된 단백질의 구조를 복구하거나 단백질 변성을 억제하며, 복구가 불가능하다고 판단된 단백질은 유비퀴틴 표지가 붙은 뒤 프로테아좀으로 운반되어 분해된다. 이는 일종의 '단백질 품질 관리' 시스템으로, 잘못 접힌 단백질 축적으로 인해 발생하는 폴딩병을 예방하는 데 중요한 역할을 한다.
한편, 열충격 단백질은 다른 단백질에 비해 단백질 분해 작용이 느리기 때문에 스스로 분해되는 경향이 더 클 수 있다.[21]
3. 2. 세포 내 단백질 수송
Hsp60 및 Hsp70은 세포질에서 미토콘드리아나 엽록체와 같은 세포소기관으로 단백질을 수송하는 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.[1] 이러한 세포소기관에 존재하는 단백질 대부분은 세포핵에 있는 DNA 정보로부터 만들어지므로, 생성된 단백질을 목적지인 세포소기관까지 운반하는 별도의 기작이 필요하다.[1] 세포질에서 전구체 단백질 형태로 합성된 단백질에 Hsp70이 결합하면, 단백질은 세포막을 투과하기에 적합한 입체 구조로 안정하게 유지될 수 있다.[1]3. 3. 스트레스 반응
높은 수준의 열충격단백질(HSP) 생산은 감염, 염증, 운동, 세포의 유해 물질(에탄올, 비소, 미량 금속 등) 노출, 자외선 빛, 기아, 저산소증(산소 부족), 질소 결핍(식물), 물 부족 등 다양한 종류의 환경적 스트레스 조건에 의해 유발될 수 있다. 이 때문에 열충격 단백질은 스트레스 단백질이라고도 불리며, 이들의 상향 조절은 스트레스 반응의 일부로 설명된다.[14]
세균에서는 열충격이나 다른 환경 스트레스 요인이 열 충격 전사 인자(HSF)를 활성화하는 메커니즘이 일부 밝혀졌다. 열 스트레스를 받으면 외막 단백질(OMP)이 제대로 접히지 못하고 외막에 삽입되지 못해 주변세포질 공간에 축적된다. 내막 프로테아제인 DegS가 이를 감지하고, 신호를 막을 통해 시그마E 전사 인자로 전달하여 HSF를 활성화시킨다.[15] 다른 한편으로는, 손상되거나 비정상적인 단백질의 증가가 HSP 발현을 유도한다는 연구 결과도 있다. 일반적으로 HSF는 핵 내 단백질로, DNA 상의 열 충격 요소(HSE)에 결합하여 HSP의 발현을 조절하는 전사 인자로 작용한다. 그러나 열 스트레스가 HSF를 유도하는 구체적인 과정은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
일부 세균에서는 RNA 온도계(예: FourU 온도계, ROSE 요소, Hsp90 시스 조절 요소)와 같은 메커니즘을 통해 열충격 단백질이 상향 조절되기도 한다.[16]
''D. melanogaster''를 이용한 연구에서는, 가벼운 열충격 전처리가 후속 고온 열충격에 대한 생존율을 높이는 효과가 있으며, 이는 주로 RNA 전사보다는 전령 RNA(mRNA)의 번역에 영향을 미치기 때문인 것으로 나타났다.[17] 또한, 열충격 단백질은 열충격 없이 장기간 저온에 노출된 후 회복하는 과정에서도 합성된다.[18] 이러한 가벼운 열충격 전처리는 후속 열충격뿐만 아니라 저온 노출로 인한 사망도 방지하는 효과가 있다.[1]
3. 4. 심혈관 기능
열충격 단백질은 심혈관 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20, 그리고 알파 B 결정질은 모두 심혈관계에서 역할을 하는 것으로 보고되었다.[22]Hsp90은 내피 일산화 질소 합성 효소와 가용성 구아닐산 고리화 효소에 결합하며, 이는 혈관 이완에 관여한다.[23]
hsp70의 하위 집합인 세포외 hsp70(ehsp70)과 세포내 hsp70(ihsp70)은 산화 스트레스 및 기타 생리적 요인을 관리하는 데 중추적인 역할을 하는 것으로 나타났다.[24]
hspb7(cvHSP)은 심장 열충격 단백질로 언급된다. 심장 형태 형성에 중요한 유전자인 Gata4는 hspb7 및 hspb12의 유전자 발현을 조절한다. Gata4가 부족해지면 hspb7 및 hspb12의 전사 수준이 감소하여 제브라피쉬 배아에서 심장 근육병증을 유발할 수 있다.[25] hspb7은 또한 제브라피쉬에서 심장의 좌우 비대칭을 조절하는 쿠퍼 소포의 하향 조절에 작용하며, hspb12와 함께 심장 측면성 결정에 관여한다.[9]
일산화 질소 세포 신호 전달 경로의 키나아제인 단백질 키나아제 G는 작은 열충격 단백질인 hsp20을 인산화시킨다. Hsp20 인산화는 평활근 이완과 밀접한 관련이 있으며, 이 과정에 중요한 인산화 단백질이다.[26] Hsp20은 발생 과정에서 평활근 표현형 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 혈소판 응집 방지, 심근 세포 기능 유지, 허혈성 손상 후 세포 자멸사 방지, 골격근 기능 및 근육 인슐린 반응에도 중요한 역할을 한다.[27]
Hsp27은 여성의 수축 동안 주요 인산화 단백질이며, 작은 근육 이동에 필수적인 역할을 하는 것으로 보인다.[28]
3. 5. 면역
열충격 단백질(HSP)은 감염, 염증과 같은 다양한 스트레스 조건에서 발현이 증가하며[14], 면역계와 상호작용한다. HSP는 완전한 단백질이나 펩타이드와 결합하는 능력을 통해 면역 반응에 관여하는데[29], hsp70, hsp90, gp96, 칼레티쿨린 등이 이러한 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다.[29]또한, HSP는 면역 수용체를 직접 자극하거나, 염증 신호 전달 경로에 관여하는 단백질의 올바른 폴딩을 돕는 등 면역 조절에 중요한 역할을 한다.[30][31] HSP의 구체적인 면역학적 기능은 항원 제시를 포함한 다양한 측면에서 연구되고 있다.
3. 5. 1. 항원 제시
열충격단백질(HSP)의 면역 관련 기능은 완전한 단백질뿐만 아니라 펩타이드에도 결합할 수 있는 능력에 기반한다. 이 결합의 친화력과 특이성은 일반적으로 낮다.[29]최소한 hsp70, hsp90, gp96, 칼레티쿨린 등 일부 HSP는 이러한 능력을 가지며, 펩타이드 결합 부위가 확인되었다.[29] gp96의 경우 펩타이드 결합 부위가 발견되었지만, 실제 ''생체 내''에서 펩타이드에 결합하는지 여부는 불분명하다.[30] gp96의 면역 기능은 펩타이드 결합과 무관하게, TLR 또는 인테그린과 같은 여러 면역 수용체의 적절한 폴딩에 관여하기 때문일 수도 있다.[29]
열충격단백질(HSP)은 항원 제시 경로, 즉 고전적인 경로[29][32][33]뿐만 아니라 교차 제시[30] 및 자가소화작용[33]에서도 필수적인 구성 요소이다.
그 외에도, HSP는 면역 수용체를 자극할 수 있으며, 염증성 신호 전달 경로에 관여하는 단백질의 적절한 폴딩에 중요하다.[30][31]
3. 5. 2. 손상 연관 분자 패턴 (DAMP)
세포 밖 열충격단백질은 손상 연관 분자 패턴(DAMP)으로 작용하여 면역계에 의해 감지될 수 있다.[30] 이러한 세포 외 열충격 단백질은 TLR2 또는 TLR4와 같은 패턴 인식 수용체와 상호작용하여 항원 제시 세포를 활성화시키고, 공동 자극 분자(CD80, CD86, CD40), MHC 분자, 그리고 염증성 및 Th1 사이토카인을 상향 조절할 수 있다.[29][32] Hsp70은 DAMP 방출에 반응하여 HSP70 양성 T-EV(종양 세포 유래 세포외 소포체)의 유입을 유도하며, 이는 항종양 면역 신호 전달 연쇄 반응을 시작하는 것으로 나타났다.[34]열충격 단백질은 또한 청소부 수용체를 통해 신호를 보낼 수 있으며, 이는 TLR과 연관되거나 MAPK 또는 NF-κB와 같은 염증성 세포내 경로를 활성화시킬 수 있다. 면역 반응을 하향 조절하는 SRA를 제외하고.[29]
3. 5. 3. 세포 외 공간으로의 수송
열충격 단백질은 단백질을 소포체로 이동시키는 리더 펩타이드가 없기 때문에, 비정형 분비 경로(리더 없는 경로)를 통해 면역 세포나 종양 세포에서 분비될 수 있다. 이러한 비정형 분비는 IL-1β의 분비 과정과 유사하며, 스트레스 조건에 의해 유도될 수 있다.[30]또한 세포가 괴사할 때 열충격 단백질(HSP)이 방출되거나, 엑소좀을 통해 분비될 수도 있다.[30] 특정 유형의 세포자멸사(예: 일부 항암제로 유도되는 경우) 중에는 HSP가 혈장막의 바깥쪽 면에 나타나기도 한다.[32]
세포 밖으로 나온 HSP가 펩타이드를 얼마나 오랫동안 붙잡고 있을 수 있는지에 대해서는 논의가 있지만, 적어도 hsp70의 경우 펩타이드 복합체는 꽤 안정적인 것으로 알려져 있다.[30]
세포 외 HSP의 역할은 다양하다. HSP가 면역계를 자극할지, 아니면 억제할지는 주변 조직의 상황에 따라 크게 달라진다. 상호작용하는 항원 제시 세포에 따라 Th17, Th1, Th2, 또는 Treg 반응을 유도할 수 있다.[29]
3. 6. 수정체 (Lens)
마빈 등의 연구에 따르면, 열충격 단백질은 열 충격 반응 외에도 포유류, 경골어류 및 일부 하등 척추동물의 배아 또는 유년기 발달에 독립적인 역할을 수행한다. 예를 들어, hspb1(HSP27)은 스트레스 상황뿐만 아니라 제브라피쉬의 배아, 체절, 중뇌-후뇌, 심장 및 수정체 발달 과정에서도 발현된다. 특히, 알파 결정질을 암호화하는 hspb4 유전자는 열 충격에 반응하여 수정체에서 발현이 상당히 증가하며[13], 이 단백질(알파 결정 단백질 (α4-결정 단백질) 또는 hspb4)은 제브라피쉬 배아 발달 단계에서 열충격에 반응하여 발현되어 수정체 발달에 관여한다.[13]4. 임상적 의의
열충격단백질(HSP)은 세포의 정상적인 기능 유지뿐만 아니라 다양한 질병 과정에서도 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 임상적으로 큰 주목을 받고 있다. 특히, 특정 전사 인자인 열충격 인자 1(HSF1)의 조절 이상은 암 발생과 관련이 깊으며, 당뇨병과 같은 대사 질환에서도 열충격단백질의 변화가 관찰된다. 또한, 암 진단 및 치료 과정에서 열충격단백질의 발현 양상이 중요한 지표로 활용될 가능성이 연구되고 있다.
4. 1. HSF1
열충격 인자 1(HSF1)은 Hsp70 단백질 발현의 전반적인 유지 및 상향 조절에 관여하는 전사 인자이다.[36][37] 최근 HSF1이 발암(carcinogenesis)의 강력하고 다면적인 변형인자임이 밝혀졌다. HSF1 유전자 제거 생쥐는 7,12-디메틸벤즈(a)안트라센(DMBA)라는 돌연변이 유발 물질을 국소 도포한 후 피부 종양 발생률이 현저히 감소하는 것을 보였다.[38] 게다가 강력한 RNA 앱타머에 의한 HSF1 억제는 유사분열 촉진(MAPK) 신호를 약화시키고 암세포 세포 사멸을 유도한다.[39]4. 2. 당뇨병 (Diabetes mellitus)
당뇨병(DM)은 고혈당증이 특징인 자가면역 질환이다. 일반적으로 이러한 증상은 인슐린 결핍에 의해 발생한다.[40] 그러나 최근 열충격단백질 중 hsp70, 경우에 따라 hsp60과 당뇨병 사이의 관련성을 보여주는 연구 결과들이 발표되고 있다.[41][42] 또한, 세포 외부 hsp70(ehsp70)과 세포 내부 hsp70(ihsp70)의 비율이 당뇨병에 영향을 미치며, 이는 잠재적인 생체 지표(biomarker)가 될 수 있다는 연구도 있다.[43] 혈청 hsp70 수치는 당뇨병 환자에서 시간이 지남에 따라 증가하는 것으로 나타났다.[44]4. 3. 암 (Cancer)
열충격 단백질(HSP) 발현은 암 식별에 중요한 역할을 한다. 최근 발견에 따르면 세포 외부 열충격 단백질(eHSP)의 높은 농도는 논란의 여지가 있지만 종양의 존재를 나타낼 수 있다.[45] 또한, HSP는 구강암 진단에서 종양학자에게 도움이 되는 것으로 나타났다.[46] 도트 면역 분석법 및 ELISA 테스트와 같은 기술을 사용하여 연구자들은 HSP 특이적 파지 항체가 생체 외( in vitro|인 비트로la ) 암 진단 표지자로 유용할 수 있음을 확인할 수 있었다.[47] HSP는 또한 약물 내성, 종양 세포 생성 및 수명 연장, 온코미어의 발현 증가(상향 조절) 및 감소(하향 조절)와 같은 암 적응 과정과 상호 작용하는 것으로 나타났다.[48]5. 응용
열충격단백질(HSP)은 세포 내에서 단백질의 정상적인 기능을 돕는 역할 외에도 다양한 의학적, 농업적 응용 가능성을 보여준다. 특히 암 치료 분야에서는 백신 개발이나 직접적인 항암제로서의 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 자가면역 질환 치료나 농업 분야에서 식물의 스트레스 내성을 높이는 데에도 활용될 가능성이 연구되고 있다.
5. 1. 암 백신
열충격 단백질(HSP)은 항원 제시에 관여하기 때문에[49], 면역 보조제(DAMP)로서 백신에 대한 반응을 증폭시키는 데 유용하다.[50] 또한 일부 연구자들은 HSP가 죽은 악성 세포의 단백질 조각과 결합하여 면역 체계에 제시하는 데 관여할 수 있다고 추측한다.[51] 최근 연구에 따르면 HSP는 발암 반응과 관련된 다양한 신호 전달 경로, 예를 들어 STAT1 활성화, gp96 활성화 대식세포 및 NK 세포의 활성화에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[52] 따라서 HSP는 암 백신의 효과를 높이는 데 유용할 수 있다.[49][53]또한 종양 세포에서 분리된 HSP는 그 자체로 특이적인 항종양 백신으로 작용할 수 있다.[32][30] 종양 세포는 돌연변이되고 과발현된 종양 유전자를 돕기 위해 많은 양의 HSP를 발현하며, 종양 세포는 또한 영구적인 스트레스 상태에 있다. 종양에서 HSP를 분리하면 HSP에 의해 결합된 펩타이드 레퍼토리가 이러한 특정 종양 세포의 지문과 유사하다. 이러한 HSP를 다시 환자에게 투여하면 면역 체계가 종양에 특이적으로 자극되고 (효율적인 항원 제시를 촉진하고 DAMP로 작용) 종양 퇴행을 유도한다. 이 면역은 다른 종양에 대해서는 기능하지 않는다. 임상 연구에서 gp96과 hsp70에 대해 자가 방식으로 사용되었지만, 시험관 내에서는 모든 면역 관련 HSP에 대해 효과가 있다.[30][29]
5. 2. 항암 치료제
세포 내 열충격단백질(HSP)은 암세포에서 매우 많이 만들어지며, 이는 돌연변이가 생기거나 지나치게 많이 발현된 종양 유전자 때문에 암세포가 살아남는 데 꼭 필요하다.[31] 많은 종류의 HSP는 종양이 주변 조직으로 파고들거나 다른 곳으로 퍼져나가는(전이) 것을 돕고, 암세포가 스스로 죽는 과정(세포사멸)을 막거나, 항암제에 대한 내성을 키우기도 한다.[54][32]이런 이유로, 특히 Hsp90의 기능을 막는 작은 분자 물질인 HSP 억제제는 새로운 항암제가 될 가능성을 보여준다.[55] 강력한 Hsp90 억제제 중 하나인 17-AAG는 여러 종류의 암을 치료하기 위해 임상 시험에 사용되었지만, 약효 자체의 문제보다는 다른 여러 이유 때문에 최종 단계인 3상 시험까지 가지는 못했다.[56][57] HSP의 일종인 HSPgp96 역시 항암 치료제로서 가능성을 보이며, 현재 비소세포 폐암 치료를 위한 임상 시험이 진행되고 있다.[58]
5. 3. 자가면역 질환 치료
DAMP로 작용하는 열충격단백질(HSP)은 세포 외부에서 자가면역 반응을 촉진하여 류마티스 관절염이나 전신성 홍반성 루푸스 같은 질병을 유발할 수도 있다.[29] 그럼에도 불구하고, 일부 HSP를 환자에게 투여하면 면역 관용을 유도하여 자가면역 질환을 치료할 수 있다는 사실도 밝혀졌다. 이러한 치료 효과의 정확한 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 특히 hsp60과 hsp70은 류마티스 관절염 및 제1형 당뇨병 치료를 위한 임상 연구에 사용되고 있다.[35] 당뇨병 치료의 현재 연구 분야에는 장기적인 신체 운동, 온탕 요법(HTT) 및 알팔파에서 유래한 HSP70(aHSP70) 등이 포함된다.[59]Hsp90 억제제는 자가면역 질환에 대한 또 다른 가능한 치료법으로 제시된다. 이는 Hsp90이 PI3K, MAPK 및 NF-κB 경로의 구성 요소와 같이 염증을 유발하는 여러 단백질의 적절한 폴딩(folding) 과정에 필수적이기 때문이다.[31] Hsp90의 기능을 억제함으로써 염증 반응을 조절하려는 연구가 진행 중이다.
5. 4. 농업
연구자들은 열충격단백질(HSPs)이 교배종 식물에 스트레스 내성을 부여하는 역할을 연구하여 농업의 가뭄 및 열악한 토양 조건을 해결하고자 한다.[60]6. 분류
샤페론 활성을 갖는 주요 열충격 단백질은 HSP33, HSP60, HSP70/HSP110, HSP90, HSP100, 그리고 작은 열충격 단백질 (sHSP)의 5가지 주요 계열로 분류된다.[11] 인간 HSP 유전자에 대한 표준 명명법이 존재한다.[61] 각 HSP 계열의 대표적인 분자와 기능은 다음과 같다.
| 분자량 (근사치, kDa) | 진정세균 | 고세균 | 진핵생물 | 기능 |
|---|---|---|---|---|
| 10kDa | GroES | Hsp10 | Hsp10 (HSPD) | Hsp60(GroEL)의 기능을 보조하는 코샤페론으로 작용한다. |
| 20–30 kDa | GrpE | 없음 | 인간: GRPE1, GRPE2 | DnaK/Hsp70의 보조 인자 (세균 또는 미토콘드리아/엽록체 형태에만 해당). |
| 20-30kDa | Hsp20 | 없음 | 작은 열충격 단백질 (sHSP) (인간 HSPB 유전자, 예: Hsp27(HSPB1), HSPB6)[61] | 샤페론 활성. |
| 40kDa | DnaJ | Hsp40 (유리아키오타만 해당) | Hsp40 (DNAJ*; 인간의 세 하위 가족) | Hsp70의 보조 인자(코샤페론). |
| 60kDa | GroEL, 60kDa 항원 | Hsp60 | Hsp60 (HSPE) | 단백질 접힘에 관여 (샤페로닌). 미토콘드리아/엽록체로의 번역 후 수입 후 단백질 접힘. |
| 70kDa | DnaK | Hsp70 (유리아키오타만 해당) | 인간 HSPA 유전자 (예: Hsp71(HSPA8), Hsp72(HSPA1A), Grp78(BiP, HSPA5), Hsx70(HSPA1B)). Hsp110 유전자(HSPH1-4) 포함.[61] | 단백질 접힘 및 펼침. 세포에 내열성 제공 및 H2O2로부터 보호.[62] 미토콘드리아/엽록체로의 번역 후 수입 중 단백질 접힘 방지. Hsp110은 극한 온도 내성 제공. |
| 90kDa | HtpG, C62.5 | 없음 | 인간 HSPC 유전자 (예: Hsp90, Grp94(HSPC4)) | 스테로이드 수용체 및 전사 인자 유지. |
| 100kDa | ClpB, ClpA, ClpX | 없음 | Hsp104 (CLPB) | 불용성 단백질 응집체의 펼침. 고온 내성 형성 관여. DnaK/Hsp70의 보조 인자. |
위에 표로 정리된 것은 각 계열의 주요 구성원이지만, 일부 종은 여기에 나열되지 않은 추가적인 샤페론, 공동 샤페론, 열충격 단백질을 발현할 수 있다. 또한, 이들 단백질 중 다수는 여러 스플라이스 변이체(예: Hsp90α 및 Hsp90β)를 가지거나 명명법상의 혼동(예: Hsp72는 때때로 Hsp70으로 불림)이 있을 수 있다.
6. 1. Hsp47 패밀리
Hsp47은 콜라겐 특이적인 분자 샤페론으로 작용하며 콜라겐의 생산에 필수적인 것으로 보고되었다.[65] Hsp47의 발현은 그 기질인 콜라겐과 항상 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 특징으로 인해, 콜라겐의 비정상적인 축적을 주요 특징으로 하는 각종 섬유화 질환에서 Hsp47의 억제를 치료에 응용하는 연구가 진행되고 있다. 반면, 피부 노화 현상인 주름의 경우 콜라겐 생산량이 감소하기 때문에 Hsp47을 증가시키는 주름 개선 화장품의 연구 개발이 이루어지고 있다.[66]6. 2. Hsp60 패밀리
Hsp60(GroEL)은 Hsp10(GroES)과 함께 기능을 발휘하며, 아데노신 삼인산(ATP)을 가수 분해할 때 생기는 에너지를 이용하여 단백질의 폴딩을 돕는다.6. 3. Hsp70 패밀리
단백질이 생체막을 통과할 때는 폴딩되거나 부피가 커지면 막의 구멍을 통과할 수 없으므로, 언폴딩된 상태를 유지해야 한다. Hsp70 패밀리는 이러한 막 투과 과정에서 단백질의 폴딩을 제어하는 역할을 한다. 세포 내 위치에 따라 다른 종류의 Hsp70 패밀리가 존재하는데, 세포질 및 핵에는 Hsp70/Hsc70이, 소포체에는 BiP가, 미토콘드리아 내에는 mtHsp70이 각각 존재하며 단백질의 구조를 유지하도록 돕는다. 또한, Hsp40은 Hsp70의 기능을 보조하는 코샤페론으로 작용하는 단백질이다.HSP70은 소화관이나 피부와 같은 여러 장기에서 평상시에도 발현되고 있으며, 다양한 스트레스 요인에 의해 그 발현량이 증가하는 것으로 알려져 있다. HSP70은 세포사멸을 억제하고 염증 반응을 줄이는 작용을 하며, 알코올이나 자외선과 같은 다양한 스트레스로부터 세포를 보호하는 중요한 역할을 한다[67][68]。이러한 특성 때문에 HSP70 유도제를 의약품(예: 위 점막 보호제)이나 화장품에 응용하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
최근에는 피부에서 HSP70의 구체적인 역할에 대한 연구가 상세히 이루어지고 있다. 예를 들어, 피부의 각질 세포에서 HSP70이 증가하면 자외선으로 인한 손상(세포사멸, 염증 반응, DNA 손상)이 감소하는 것으로 나타났다[69]。또한, 멜라닌 세포에서 HSP70이 증가하면 멜라닌 생성이 억제되어 기미 형성을 막는 효과가 있다는 연구 결과도 보고되었다[70]。더 나아가, 목욕 등을 통해 피부 온도를 높이면 HSP70 생성이 촉진되어 주름 형성을 억제하는 효과가 있다는 사실도 밝혀졌다.게이오 대학 뉴스 릴리스
6. 4. Hsp90 패밀리
Hsp90에는 Hsp90α와 Hsp90β라는 아이소폼이 존재한다. Hsp90α와 Hsp90β는 아미노산 서열의 유사성은 높지만, 자극에 대한 반응성은 약간 다르다. Hsp90은 스트레스가 없는 평상시 환경에서도 세포 내 발현량이 높고, 진정세균이나 진핵생물에서 널리 발현되어 분자 샤페론으로서 기능한다. 예를 들어 Hsp90은 세포 내에서 비활성 상태의 스테로이드 수용체와 복합체를 형성하여 그 기능 유지를 돕는 것으로 알려져 있다. 또한, Hsp90은 암의 진행과 관련이 깊어, Hsp90 억제제는 항암제로서 기대를 모으고 있다[71]。GRP94(Glucose-regulated Protein 94)는 Hsp100 또는 엔도플라스민이라고도 불리며, Hsp90 패밀리에 속하는 분자이다. GRP94의 합성은 Bip와 동시에 유도된다.
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