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5-HT3 길항제

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목차

1. 개요

5-HT3 길항제는 다양한 의학적 상황에서 사용되는 약물로, 특히 화학요법, 방사선 요법, 수술 후 유발되는 오심 및 구토의 예방과 치료에 효과적이다. 멀미에는 효과가 없으며, 설사형 과민성 장 증후군 치료에도 일부 사용된다. 5-HT3 수용체를 차단하여 작용하며, 온단세트론, 트로피세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 팔로노세트론, 라모세트론 등의 종류가 있다.

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5-HT3 길항제
약리학 정보
약물 분류항구토제
표적5-HT3 수용체
식별 정보
ATC 코드A04AA
MeSH IDD058831
Drugs.com5-HT3 수용체 길항제
Consumer Reports메스꺼움 및 구토 치료제
추가 정보
적응증구역질 및 구토

2. 의학적 사용

5-HT3 길항제는 화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV), 방사선요법 유발성 오심 및 구토(RINV), 수술후 오심 및 구토(PONV)의 예방 및 치료에 사용된다. 특히 CINV에 가장 효과적이며, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드나 아프레피탄트와 같은 NK1 수용체 길항제와 병용 투여 시 효과가 증대된다.[55][57] CINV의 경우 최대 70%의 환자에게서 증상을 완전히 멈추게 하고 나머지 30%에서는 증상을 줄이지만, PONV에 대해서는 다른 제제만큼 효과적이다.

반면, 최근 연구에 따르면 5-HT3 길항제는 멀미에는 효과가 없다.[58][59][60] 온단세트론을 사용한 무작위 대조 시험에서 주관적인 증상 개선은 있었지만, 통계적으로 유의미하지는 않았다.[61]

2. 1. 화학요법 유발성 오심 및 구토 (CINV)

5-HT3 길항제는 화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)의 예방과 치료에 가장 효과적이며, 특히 시스플라틴과 같이 강하게 구토를 유발하는 약물로 인해 발생한 경우 더욱 효과가 좋다.[55] 이러한 목적으로 5-HT3 길항제를 사용할 때는 단독으로 사용하거나, 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드와 함께 사용하는 경우가 많다.[55] 대개 화학요법 약제를 사용하기 직전에 정맥 주사로 투여하지만,[55] 경구 투여가 더 효과적이라는 주장도 있다.[56] 아프레피탄트와 같은 NK1 수용체 길항제와 병용 투여하면 급성과 지연성 CINV를 모두 예방하는 데에 5-HT3 길항제의 효능이 유의미하게 증가한다.[57]

2. 2. 방사선요법 유발성 오심 및 구토 (RINV)

5-HT3 길항제는 방사선요법 유발성 오심 및 구토(RINV)의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.[55] 이 약물은 화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)를 제어하는 데 더 효과적이며, 최대 70%의 사람들에게서 증상을 완전히 멈추게 하고 나머지 30%에서는 증상을 줄이지만, 수술후 오심 및 구토(PONV)에 대해서는 다른 제제만큼 효과적이다.

2. 3. 수술후 오심 및 구토 (PONV)

5-HT3 길항제는 수술후 오심 및 구토(PONV)의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 5-HT3 길항제는 화학요법 유발성 오심 및 구토(CINV)에 가장 효과적이지만, PONV에서도 다른 항구토제만큼 효과적이라고 알려져 있다.[55] 이 약물은 PONV 증상을 최대 70%까지 완전히 멈추게 하거나, 나머지 30%에서는 증상을 완화시킨다.

2. 4. 멀미

최근의 연구들에 따르면 5-HT3 길항제는 멀미에 효과가 없다고 알려져 있다.[58][59][60] 구급 항공기 직원의 멀미를 줄일 수 있는지 알아본 무작위 대조 시험에서는 온단세트론이 주관적인 증상은 개선했으나 통계적으로 유의미하지는 못했다.[61]

2. 5. 기타 사용

최근의 여러 연구에 따르면 5-HT3 길항제는 멀미에는 효과가 없는 것으로 나타났다.[58][59][60] 구급 항공기 직원들의 멀미를 줄이는 데 온단세트론이 효과적인지 알아보기 위한 무작위 대조 시험이 진행되었으나, 주관적인 증상은 개선되었지만 통계적으로 유의미한 수준은 아니었다.[61]

3. 종류

5-HT3 길항제는 다양한 종류가 있으며, 각각 다른 특징을 가지고 있다.

약물명개발 연도특징
온단세트론1984년최초의 5-HT3 길항제, 미국 식품의약국(FDA) 승인 (1991년), 증상에 따라 하루 여러 번 투여
트로피세트론1984년효과 24시간 지속, 1일 1회 투여, 대한민국에서 CINV 예방 및 PONV 완화에 사용 승인 (1996년)
그라니세트론1988년지연성 CINV에 효과적, 1일 1회 투여, 대한민국에서 CINV, RINV, PONV 적응증으로 사용 승인 (2011년)
돌라세트론1989년전구약물, 활성 대사산물인 하이드로돌라세트론이 효과 발휘, 1일 1회 투여, FDA 승인 (1997년)
팔로노세트론2003년 (FDA 승인)지연성 CINV 예방에 효과적, 처음에는 정맥 주사용으로 승인, 2008년 급성 CINV에 대한 경구 제제 승인
라모세트론일본, 대한민국, 인도 등 일부 아시아 국가에서 사용, 수용체 친화력 높음, 효과 2일 이상 지속, 지연성 CINV에 효과적, 과민성 장 증후군 유사 증상 완화 (동물 연구)



알로세트론과 실란세트론은 항구토제가 아니며, 대신 설사가 주된 증상인 과민성 장 증후군 치료에 쓰인다. 알로세트론은 궤양성 대장염과 같은 심각한 부작용이 자주 발생하여 2000년 이후 미국 시장에서 철수하였다. 현재 알로세트론은 엄격한 조건을 충족하는 경우에만 제한적으로 사용할 수 있다.[77]

시사프리드, 렌자프리드, 메토클로플라마이드 등의 위장운동촉진제는 5-HT3 수용체에 선택적인 길항제는 아니지만, 약한 수준의 길항 효과를 보인다. 생강에서 발견되는 다이테르페노이드인 갈라노락톤은 5-HT3 길항제로, 생강이 구토를 억제하는 이유를 부분적으로 설명할 수 있다.[81][82] 미르타자핀은 5-HT2 수용체와 5-HT3 수용체에 길항 효과를 가진 사환계 항우울제로 항구토 및 진정 효과가 강하다. 미르타자핀은 화학요법 유발 구역 및 구토(CINV) 치료에 표준 치료법과 대등하게 효과적이며, 암 환자에게는 항우울 효과가 추가적인 이점이 될 수 있다.[83] 또한 항구토 효과로 인해 미르타자핀을 위의 운동성 장애인 위마비 치료에도 이용한다.[84] 비정형 항정신병제인 올란자핀은 미르타자핀과 비슷한 항구토 효과를 보이며, CINV 치료 가능성도 보여준다.[83]

3. 1. 온단세트론

온단세트론은 1984년 글락소에서 개발된 최초의 5-HT3 길항제이다. 1987년 동물 모형을 통해 그 효능이 처음 알려졌으며,[62][63] 이후 몇 년간 널리 연구되었다.[64] 1991년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았고, 이후 여러 국가에서도 사용이 승인되었다. 증상의 심각성에 따라 하루에 여러 번 투여할 수 있다. 2008년 기준으로 온단세트론과 그라니세트론은 미국에서 제네릭 의약품으로 판매되는 유일한 5-HT3 길항제이다.[10][11][12]

3. 2. 트로피세트론

트로피세트론은 1984년에 처음 기술되었다.[65] 영국, 오스트레일리아, 프랑스 등 여러 국가에서 사용할 수 있으나 미국에서는 쓸 수 없다. 대한민국에서는 CINV의 예방과 PONV의 완화를 목적으로 사용할 수 있으며 1996년에 사용 승인되었다.[66] 트로피세트론의 효과는 24시간까지 지속되므로 하루에 1회만 투여하여도 된다.

3. 3. 그라니세트론

그라니세트론은 1988년 개발되었다.[67] 미국, 영국, 오스트레일리아 등에서 이용 가능하며 대한민국에서도 항암화학요법 유발 구역·구토(CINV), 방사선요법 유발 구역·구토(RINV), 수술 후 구역·구토(PONV)를 적응증으로 2011년 사용 승인되었다.[68] 임상시험에 따르면 지연성 CINV, 즉 처음으로 항암제를 투여한 지 24시간 이상 후에 나타나는 오심과 구토를 예방하는 데에 다른 5-HT3 길항제보다 효과적일 수 있다.[69] 하루 1회 투여한다.

3. 4. 돌라세트론

돌라세트론은 1989년 문헌에 처음 언급되었다.[70] 전구약물인 돌라세트론의 효과는 대부분 활성 대사산물인 하이드로돌라세트론에 의해 발생한다. 하이드로돌라세트론은 간에서 카보닐 환원효소 (효소)에 의해 만들어진다. 돌라세트론은 1997년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 1일 1회 투여한다.

3. 5. 팔로노세트론

팔로노세트론은 미국 시장에서 비교적 최근에 허가를 받은 5-HT3 길항제로, 지연성 화학요법 유발성 구토(CINV) 예방에 효과적이다.[71] 미국 식품의약국(FDA)는 2003년에 팔로노세트론 사용을 승인하였는데,[72] 처음에는 정맥 주사용으로 승인하였다. 대형 임상시험에서 경구 제제는 정맥 주사로 사용했을 때만큼 지연성 CINV에 효과적이지 못한 것으로 결론 지어져, 2008년 8월 22일 급성 CINV에 대해서만 경구 제제가 승인되었다.[73]

3. 6. 라모세트론

라모세트론은 일본, 대한민국, 인도 등 일부 아시아 국가에서 사용할 수 있는 5-HT3 길항제이다.[74] 이전에 개발되었던 5-HT3 길항제보다 수용체 친화력이 높으며, 그 효과가 이틀 이상 지속되어 지연성 CINV에 대해 다른 약물보다 유의미하게 효과적이다.[75] 동물 연구에서는 과민성 장 증후군 유사 증상에도 효과적이라고 보고된 바 있다.[76]

3. 7. 기타 약물

알로세트론과 실란세트론은 항구토제가 아니며, 설사가 주된 증상인 과민성 장 증후군 치료에 쓰인다. 알로세트론은 궤양성 대장염과 같은 심각한 부작용이 자주 발생하여 2000년 이후 미국 시장에서 철수하였다. 현재 알로세트론은 엄격한 조건을 충족하는 경우에만 제한적으로 사용할 수 있다.[77] 반면 실란세트론의 개발사인 솔베이는 FDA로부터 추가적인 임상시험 없이는 승인이 불가능하다는 통보를 받았고,[78][79] 이후 개발은 중지되었다.[80]

시사프리드, 렌자프리드, 메토클로플라마이드 등의 위장운동촉진제는 5-HT3 수용체에 대한 선택적인 길항제는 아니지만, 약한 수준의 길항 효과를 보인다. 생강에서 발견되는 다이테르페노이드인 갈라노락톤은 5-HT3 길항제로, 생강이 구토를 억제하는 이유를 부분적으로 설명할 수 있다.[81][82] 미르타자핀은 5-HT2 수용체와 5-HT3 수용체에 길항 효과를 가진 사환계 항우울제로 항구토 및 진정 효과가 강하다. 미르타자핀은 화학요법 유발 구역 및 구토(CINV) 치료에 표준 치료법과 대등하게 효과적이며, 암 환자에게는 항우울 효과가 추가적인 이점이 될 수 있다.[83] 또한 미르타자핀은 항구토 효과로 인해 위의 운동성 장애인 위마비 치료에도 이용된다.[84] 비정형 항정신병제인 올란자핀은 미르타자핀과 비슷한 항구토 효과를 보이며, CINV 치료 가능성도 보여준다.[83]

4. 부작용

5-HT3 길항제와 관련된 부작용은 적다. 가장 흔한 것은 변비, 설사, 두통, 어지럼증이다.[85] 시클리진과 같이 항구토 효능을 가진 항히스타민제와 달리, 5-HT3 길항제는 진정 효과나 추체외로 증상을 일으키지 않는다.

모든 5-HT3 길항제는 무증상의 심전도 변화와 관련이 있는데, 가령 PT 간격과 QT 간격의 연장이나 특정 부정맥 등이 발생할 수 있다.[85] 이러한 부작용의 임상적 중요성은 아직 제대로 알려지지 않았다.

5. 약리학

5-HT3 길항제는 세로토닌이 5-HT3 수용체에 결합하는 것을 억제하여 구토를 막는다.[86] 5-HT3 수용체는 미주신경, 고립로핵, 맨아래구역 등 구토에 관여하는 여러 중요 부위에 존재한다.[86] 중추신경계에서 5-HT3 수용체가 가장 높은 농도로 분포하는 곳은 고립로핵과 화학수용체 방아쇠 구역으로, 5-HT3 길항제는 이 부위들에도 작용하여 구역질을 억제할 수 있다.[86] 5-HT3 길항제는 5-HT3 수용체에 매우 선택적이어서 도파민 수용체, 히스타민 수용체, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 등 다른 수용체에 대한 친화력은 거의 없다.[85]

모든 5-HT3 길항제는 경구 투여 후 잘 흡수되어 효과적으로 작용하며, 사이토크롬 P450에 속하는 여러 효소들에 의해 간에서 잘 대사되지만 이들 효소를 유도하거나 억제하지는 않는다.[85] 5-HT3 길항제는 작용 기전은 모두 같지만, 화학적 구조가 다르기 때문에 수용체 친화력, 용량 반응, 효과 발현 시간 등이 모두 다르며, 사이토크롬 P450 시스템에서 대사되는 효소와 경로도 다르다.[87]

5. 1. 작용 기전

5-HT3 수용체는 미주신경, 고립로핵, 맨아래구역 등 구토에 관여하는 여러 중요 부위에 존재한다.[86] 세로토닌은 화학요법에 사용되는 항암제에 반응하여 작은창자의 장크로마핀세포로부터 분비되고, 5-HT3 수용체를 통해 미주신경의 들신경을 자극하여 구토반사를 시작한다.[86] 5-HT3 길항제는 세로토닌이 5-HT3 수용체에 결합하는 것을 억제하여 구토를 막는다.[86] 중추신경계에서 5-HT3 수용체가 가장 높은 농도로 분포하는 곳은 고립로핵과 화학수용체 방아쇠 구역으로, 5-HT3 길항제는 이 부위들에도 작용하여 구토와 구역질을 억제할 수도 있다.[86] 5-HT3 길항제는 5-HT3 수용체에 매우 선택적이어서 도파민 수용체, 히스타민 수용체, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 등 다른 수용체에 대한 친화력은 거의 없다.[85]

5. 2. 약동학

모든 5-HT3 길항제는 경구 투여 후 잘 흡수되어 효과적으로 작용한다.[56][85] 또한 사이토크롬 P450에 속하는 여러 효소들에 의해 간에서 잘 대사된다. 그러나 5-HT3 길항제는 이들 효소를 유도하거나 억제하지는 않는다.[85][4][28]

5. 3. 약제 간 비교

5-HT3 길항제는 작용 기전은 모두 같지만, 화학적 구조가 다르기 때문에 수용체 친화력, 용량 반응, 효과 발현 시간 등이 모두 다르다. 또한 각 물질이 사이토크롬 P450 시스템에서 대사되는 효소와 경로도 다르다.[87] 이러한 차이로 인해 한 5-HT3 길항제에 내성이 있는 환자라도 다른 5-HT3 길항제를 사용하면 치료 효과를 볼 수 있다. 예를 들어 환자의 활성 CYP2D6 대립유전자 수와, 시스플라틴 치료를 받을 때 온단세트론과 트로피세트론을 사용했을 때 구토 횟수 간에는 상관관계가 있는데, 여러 개의 대립유전자를 가진 경우 항구토제에 반응하지 않는 경향이 있었고 그 반대도 마찬가지였다.[88]

5-HT3 수용체 길항제의 약리적 비교[86]
약물명화학적 특징작용 기전T1/2 (시간)대사용량
온단세트론카바졸 유도체5-HT3 수용체 길항제, 약한 5-HT4 길항제3.9CYP1A1/2, CYP2D6, CYP 3A3/4/50.15mg/kg
그라니세트론인다졸5-HT3 수용체 길항제9–11.6CYP3A3/4/510μg/kg
돌라세트론인돌5-HT3 수용체 길항제7–9CYP 3A3/4/5, CYP2D60.6mg/kg–3mg/kg
팔로노세트론아이소퀴놀린5-HT3 수용체 길항제, 5-HT3 길항제 중에서 5-HT3 수용체에 대한 친화력이 가장 강함40CYP1A2, CYP2D6, CYP3A3/4/5[89]0.25mg x 1회
라모세트론벤즈이미다졸 유도체5-HT3 수용체 길항제5.8300μg/kg
트로피세트론인돌5-HT3 수용체 길항제5.6CYP 3A3/4/5, CYP2D6200μg/kg
보티옥세틴 (브린텔릭스)인돌5-HT3수용체 길항제, 세로토닌 재흡수 억제제66CYP 2D6/ 2A6/CYP2B6/CYP2C8/9, CYP2C195mg, 10mg, 20mg 등


6. 역사

5-HT3 수용체 길항제의 역사는 1957년 에든버러 대학교의 존 개덤과 줄레이카 P. 피카렐리가 ''M'' 및 ''D'' 수용체 (모르핀과 디벤질린에 의해 기능이 차단됨)로 명명된 두 가지 세로토닌 수용체 아형의 존재를 제안하면서 시작되었다.[31] 5-HT3 수용체는 나중에 M 수용체에 해당하는 것으로 밝혀졌다.[32] 1970년대에 존 포자드는 메토클로프라미드와 코카인이 5-HT3(5-HT-M) 수용체에서 약한 길항제임을 발견했고, 이후 포자드와 모리스 기토스는 최초의 강력하고 선택적인 5-HT3 수용체 길항제인 MDL 72222를 합성했다.[33][34] 메토클로프라미드의 항구토 효과는 부분적으로 세로토닌 길항 작용 때문인 것으로 밝혀졌다.[1]

포자드의 코카인 유사체 연구 중, 산도스 연구자들은 강력하고 선택적인 5-HT3 수용체 길항제인 ICS 205-930을 확인했으며, 이는 최초의 시판 5-HT3 수용체 길항제인 온단세트론(1991년 승인)과 그라니세트론(1993년 승인) 개발로 이어졌다.[1][35]

6. 1. 개발

5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 길항제는 1990년대 초에 처음 도입되었으며, 항암 화학 요법에서 가장 널리 사용되는 항구토제가 되었다.[37] 또한 수술 후 메스꺼움 및 구토 치료에도 안전하고 효과적인 것으로 입증되었다.[38] 세로토닌(5-HT)은 창자와 중추신경계에 널리 분포되어 있다. 창자에서 5-HT는 주로 점막 장크롬친화성 세포에서 발견된다. 장크롬친화성 세포는 5-HT를 방출하여 고유 (5-HT1P 및 5-HT4 수용체를 통해) 및 외인성 (5-HT3 수용체를 통해) 1차 구심성 신경을 활성화하는 감각 변환기이다.[39] 구토를 유발하는 악성 질환에 대한 화학요법 약물은 창자 내 장크롬친화성 세포에서 다량의 세로토닌을 방출하는 것으로 밝혀졌으며, 세로토닌은 창자와 뇌간의 5-HT3 수용체에 작용한다.[1]

7. 약물 설계

실험을 통해 리간드 결합 부위가 인접한 두 개의 서브유닛 경계면에 위치한다는 증거가 나타났다.[40] 리간드 결합 부위는 주 리간드 결합 서브유닛(주 면)의 세 개의 루프(A-C)와 인접한 서브유닛(보완 면)의 세 개의 β-스트랜드(D-F)에 의해 형성된다.[1][41] 루프 A의 아미노산 잔기 E129는 결합 포켓 안쪽을 향하고 5-HT의 수산기와 중요한 수소 결합을 형성한다. 루프 B에는 W183이 포함되어 있는데, 이 잔기는 트립토판의 pi 전자 밀도와 5-HT의 1차 아민 사이의 양이온-π 상호작용에 기여하는 중요한 트립토판 리간드 결합 잔기이다. 루프 C 잔기는 종 간의 차이 때문에 설치류 및 인간 5-HT3 수용체의 상이한 약리학의 후보로 여겨져 왔다. 루프 C 내에서 가장 중요한 방향족 잔기는 아마도 리간드 결합 포켓에서 루프 B 트립토판의 반대편에 위치하며 리간드 결합에 관여하는 Y234일 것이다. 루프 D와 F는 실제로 루프가 아닌 β-스트랜드이다. 루프 D의 W90은 리간드 결합에 중요하며, 길항제는 R92와 직접 접촉할 수 있다. 경쟁적 길항제인 그라니세트론의 아자바이시클 고리는 W183 근처에 위치하여 양이온-파이 상호작용을 형성한다.[42] 루프 E 잔기 Y143, G148, E149, V150, Q151, N152, Y153 및 K154는 그라니세트론 결합에 중요할 수 있다. 루프 F의 구조는 아직 명확하지 않지만 W195와 D204는 리간드 결합에 중요한 것으로 보인다.[1]

5-HT3 수용체 길항제의 결합 친화도
5-HT3 수용체 길항제결합 친화도 (Kd, Ki, K50)종
트로피세트론11 nM인간
라니세트론1.44 nM인간
온단세트론4.9 nM인간
팔로노세트론31.6 nM쥐 대뇌 피질, 토끼 회장 신경얼기, 기니피그 회장 신경얼기
돌라세트론20.03 nMNG 108-15
메토클로프라미드 (비선택적)355 nM인간
코카인2.45-83 nM쥐-토끼



1세대 5-HT3 수용체 길항제의 화학 구조는 카바졸 유도체 (온단세트론), 인다졸 (그라니세트론), 인돌 (트로피세트론 및 돌라세트론)의 세 가지 주요 부류로 분류할 수 있다.[1] 1세대 5-HT3 수용체 길항제는 구토 유발 화학 요법에 대한 항구토 요법에서 가장 중요한 약물이었으며, 화학 요법 후 처음 24시간 이내에 발생하는 급성 구토 치료에 특히 효과적이다.[1] 팔로노세트론은 약리학적으로 뚜렷하고 선택적인 2세대 5-HT3 수용체 길항제로, 더 긴 반감기(40시간)와 더 큰 수용체 결합 친화도(1세대 길항제에 비해 30배 이상)를 가진다.[43] 팔로노세트론은 두 개의 입체발생 중심을 가지고 있으며 네 개의 입체 이성질체로 존재한다.

7. 1. 약물약력학적 특징

5-HT3 수용체의 약물약력학적 특징은 카르보닐을 포함하는 연결 부분, 방향족/헤테로방향족 고리, 그리고 염기성 중심의 세 가지 구성 요소로 이루어져 있다.[44] 카르보닐 그룹은 방향족 고리와 동일 평면에 있다. 5-HT3 수용체 길항제는 양성자화된 형태로 결합할 가능성이 더 높다.[44]

다양한 길항제를 5-HT3 수용체 결합 부위의 상동성 모델에 도킹한 결과, 약물약력학적 특징 모델과 상당히 일치하며 종 간의 관찰된 차이점을 뒷받침한다. 결합 부위에서 granisetron에 대한 연구 결과, granisetron의 방향족 고리는 W183과 Y234 사이에, 아자비사이클릭 고리는 W90과 F226 사이에 위치하는 것으로 나타났다. 이 연구에서 granisetron의 또 다른 에너지적으로 유리한 위치가 확인되었는데, 이는 막에 더 가까운 위치로, 리간드의 결합/해리 경로의 일부가 될 수 있는 곳이었다. 이와 유사하게 위치한 granisetron의 대체 결합 부위가 이후 5-HT3 수용체에 대한 또 다른 연구에서 확인되었다.[45]

알려진 5-HT3 길항제의 주요 약력학적 요소


5-HT3 수용체 길항제는 동일한 약력학적 요소를 공유한다. 방향족 잔기(바람직하게는 인돌), 수소 결합 상호 작용이 가능한 연결 아실기, 그리고 염기성 아민(질소)을 알려진 5-HT3 수용체 길항제의 주요 약력학적 요소로 간주할 수 있다. 방향족 결합 부위에는 입체적 제한이 있으며, 헤테로고리 연결 그룹(두 개의 수소 결합을 수용할 수 있는 옥사디아졸)에서 두 개의 수소 결합 상호 작용이 가능하지만, 고친화성을 위해서는 하나만 필수적이다. 염기성 질소의 최적 환경은 질소가 브릿지헤드 위치에 있는 아자이환식 시스템 내에 제한되어 있고, 2차 아민이 더 강력한 시스템에서 가장 높은 친화성을 보이는 경우이다.[46] 5-HT3 수용체는 하전된 아민에 작은 치환기만 수용할 수 있으며, 메틸 그룹이 최적이다.[1] 방향족 결합 부위와 염기성 아민 사이의 최적 거리는 8.4-8.9 Å이며, 옥사디아졸과 질소를 2개의 탄소 연결로 분리하는 것이 가장 좋다. R의 치환이 증가하면 친화성이 증가한다.[1] 5-HT3 수용체의 가장 강력한 길항제는 6원자 방향족 고리를 가지며, 보통 6,5 헤테로고리 고리를 갖는다.[1] 화합물의 친유성과 5-HT3 수용체 친화성 사이에는 상관관계가 발견되지 않았다.[47] 알려진 대부분의 5-HT3 길항제는 에스터 또는 아미드 유도체이므로 가수분해되기 쉬우며, 5원자 헤테로방향족 고리 내에 H-결합 수용체를 포함시킴으로써 이를 피할 수 있다.[1]

카르보닐 그룹은 인접한 방향족 고리와 완전히 동일 평면이다


온단세트론: 1세대 5-HT3 수용체 길항제


팔로노세트론: 2세대 5-HT3 수용체 길항제


구조-활성 관계 (SAR) 연구는 LGIC 수용체 리간드의 구조와 기능을 조사하는 데 유용하다. 낮은 고유 활성(ia)을 가진 길항제 유사 분자는 채널 개방 빈도와 이온 투과성을 감소시킨다.

작은 친유성 C5(R1)(그림 5 참조) 치환기는 강력한 길항 작용을 가진 화합물을 제공하며, 이는 C5 치환기가 수용체의 결합 부위의 좁고 소수성 홈에 들어맞을 수 있음을 나타낸다. C7(R2) 치환기와 상호 작용하는 아미노산 잔기는 리간드 결합과 거의 관련이 없지만 이온 채널 게이팅에 큰 역할을 하는 것으로 보인다. 입체적으로 부피가 큰 치환기는 게이팅 아미노산 잔기와 더 큰 상호 작용을 보이며 입체적 반발로 인해 이온 채널의 열린 형태를 선호한다.[48]

온단세트론은 라세미체이지만, 비대칭 탄소 원자의 입체 화학은 5-HT3 수용체 상호 작용에서 중요한 요소가 아니다. 온단세트론의 인돌 핵의 1,7-위치에서 환형화하면 수용체에 대한 친화성이 증가한다.[49]

메틸기는 R 위치에서 염소와 기능적으로 동일한 효과를 나타낸다(그림 6 참조). 카르보닐 그룹은 수용체와 강력한 상호 작용을 담당하며 결합 과정에 크게 기여한다. 이 카르보닐 그룹은 인접한 방향족 고리와 완전히 동일 평면을 이루며, 이는 수용체 결합 형태가 이 그룹의 가장 안정적인 형태 중 하나에 해당함을 나타낸다.

7. 2. 구조-활성 관계

5-HT3 수용체 길항제는 동일한 약력학적 요소를 공유한다. 방향족 잔기(바람직하게는 인돌), 수소 결합 상호 작용이 가능한 연결 아실기, 그리고 염기성 아민(질소)을 알려진 5-HT3 수용체 길항제의 주요 약력학적 요소로 간주할 수 있다. 방향족 결합 부위에는 입체적 제한이 있으며, 헤테로고리 연결 그룹(옥사디아졸처럼 두 개의 수소 결합을 수용할 수 있는)에서 두 개의 수소 결합 상호 작용이 가능하지만, 고친화성을 위해서는 하나만 필수적이다. 염기성 질소의 최적 환경은 질소가 브릿지헤드 위치에 있는 아자이환식 시스템 내에 제한되어 있고, 2차 아민이 더 강력한 시스템에서 가장 높은 친화성을 보이는 경우이다.[46] 5-HT3 수용체는 하전된 아민에 작은 치환기만 수용할 수 있으며, 메틸 그룹이 최적이다.[1] 방향족 결합 부위와 염기성 아민 사이의 최적 거리는 8.4-8.9 Å이며, 옥사디아졸과 질소를 2개의 탄소 연결로 분리하는 것이 가장 좋다. R의 치환이 증가하면 친화성이 증가한다.[1] 5-HT3 수용체의 가장 강력한 길항제는 6원자 방향족 고리를 가지며, 보통 6,5 헤테로고리 고리를 갖는다.[1] 화합물의 친유성과 5-HT3 수용체 친화성 사이에는 상관관계가 발견되지 않았다.[47] 알려진 대부분의 5-HT3 길항제는 에스터 또는 아미드 유도체이므로 가수분해되기 쉬우며, 5원자 헤테로방향족 고리 내에 H-결합 수용체를 포함시킴으로써 이를 피할 수 있다.[1]

구조-활성 관계 (SAR) 연구는 LGIC 수용체 리간드의 구조와 기능을 조사하는 데 유용하다. 낮은 고유 활성(ia)을 가진 길항제 유사 분자는 채널 개방 빈도와 이온 투과성을 감소시킨다. 작은 친유성 C5(R1)(그림 5 참조) 치환기는 강력한 길항 작용을 가진 화합물을 제공하며, 이는 C5 치환기가 수용체의 결합 부위의 좁고 소수성 홈에 들어맞을 수 있음을 나타낸다. C7(R2) 치환기와 상호 작용하는 아미노산 잔기는 리간드 결합과 거의 관련이 없지만 이온 채널 게이팅에 큰 역할을 하는 것으로 보인다. 입체적으로 부피가 큰 치환기는 게이팅 아미노산 잔기와 더 큰 상호 작용을 보이며 입체적 반발로 인해 이온 채널의 열린 형태를 선호한다.[48]

온단세트론은 라세미체이지만, 비대칭 탄소 원자의 입체 화학은 5-HT3 수용체 상호 작용에서 중요한 요소가 아니다. 온단세트론의 인돌 핵의 1,7-위치에서 환형화하면 수용체에 대한 친화성이 증가한다.[49]

메틸기는 R 위치에서 염소와 기능적으로 동일한 효과를 나타낸다(그림 6 참조). 카르보닐 그룹은 수용체와 강력한 상호 작용을 담당하며 결합 과정에 크게 기여한다. 이 카르보닐 그룹은 인접한 방향족 고리와 완전히 동일 평면을 이루며, 이는 수용체 결합 형태가 이 그룹의 가장 안정적인 형태 중 하나에 해당함을 나타낸다.

8. 연구

2000년에 수행된 소규모 공개 라벨 시험에서 정신분열증 환자의 항정신병 약물 유발 지연성 운동 이상증 치료에 온단세트론이 유용하다는 사실이 밝혀졌다.[50][51] 이 연구의 환자들은 또한 질병 증상의 유의미한 개선을 보였으며, 이후의 이중 맹검, 무작위 대조 시험에서도 온단세트론을 할로페리돌 보조제로 사용했을 때 정신분열증 증상이 유의하게 개선되었고, 두 약물을 모두 복용한 환자는 할로페리돌과 일반적으로 관련된 부작용을 덜 경험했다.[52]

참조

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