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방향화효소

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목차

1. 개요

방향화효소는 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하는 생합성의 마지막 단계를 촉매하는 효소이다. 이 효소는 안드로겐의 19번 탄소에 대한 일련의 하이드록실화 반응을 통해 안드로겐을 에스트로겐으로 변환하며, CYP19 유전자에 의해 암호화된다. 방향화효소는 생식샘, 태반, 뇌, 지방 조직 등에서 발현되며, 활성은 연령, 비만, 호르몬 등에 의해 영향을 받는다. 방향화효소의 과다 또는 결핍은 다양한 질병을 유발할 수 있으며, 억제제는 유방암 치료에 사용된다.

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방향화효소
효소 정보
EC 번호1.14.14.14
다른 이름아로마타제
에스트로겐 합성 효소
에스트로겐 생성 효소
기능
역할에스트로겐 생성에 관여하는 효소

2. 기능

방향화효소는 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하는 생합성 과정의 마지막 단계를 담당하는 효소이다. 구체적으로는 안드로스텐다이온을 에스트론으로, 테스토스테론을 에스트라디올로 변환하는 역할을 한다.[1][30]

이 효소는 세포 내의 소포체에 위치하며, 그 발현은 조직 특이적인 프로모터에 의해 조절된다. 이 프로모터는 다시 호르몬, 사이토카인 및 기타 외부 요인들의 영향을 받아 효소의 생성을 조절한다.

2. 1. 촉매 기작

방향화효소는 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하는 생합성 과정의 마지막 단계를 촉매한다. 구체적으로는 안드로스텐다이온을 에스트론으로, 테스토스테론을 에스트라디올로 변환하는 역할을 한다.

방향화효소에 의한 테스토스테론의 에스트라디올 전환. 스테로이드의 네 고리(A-D) 중 A 고리가 방향족화된다.


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이 효소의 촉매 기작은 안드로겐 분자의 19번 탄소에 결합된 메틸기에 대한 세 번의 연속적인 수산화 반응으로 시작된다. 이 과정을 통해 메틸기는 산화되며, 최종적으로 개미산(포름산) 형태로 분자에서 떨어져 나간다. 이 제거 반응과 동시에 스테로이드 구조의 A-고리가 방향족화되어 에스트로겐이 생성된다.

전체 반응은 다음과 같이 요약될 수 있다.

:'''안드로스텐다이온''' + 3O2 + 3NADPH + 3H+ \rightleftharpoons '''에스트론''' + 개미산 + 4H2O + 3NADP+

:'''테스토스테론''' + 3O2 + 3NADPH + 3H+ \rightleftharpoons '''17β-에스트라디올''' + 개미산 + 4H2O + 3NADP+

3. 유전학

인간의 방향화효소는 15번 염색체 q21.1에 위치한 유전자 CYP19에 의해 암호화된다.[4] 이 유전자는 두 가지 전사 변이체를 발현하며,[3] 9개의 코딩 엑손과 조직 특이적 발현을 조절하는 다수의 대체 비코딩 첫 번째 엑손을 가지고 있다.[5]

CYP19 유전자는 초기 분기 척삭동물인 두삭동물 원삭동물 (플로리다 창고기, ''Branchiostoma floridae'')에는 존재하지만, 초기 분기 피낭동물인 ''Ciona intestinalis''에는 존재하지 않는다. 따라서 방향화효소 유전자는 척삭동물 진화 초기에 진화했으며, 척삭동물이 아닌 무척추동물 (예: 곤충, 연체동물, 극피동물, 해면동물, 산호)에는 존재하지 않는 것으로 보인다. 그러나 이들 유기체 중 일부에서는 다른 알려지지 않은 경로를 통해 에스트로겐이 합성될 수 있다.

4. 발현

방향화효소는 생식샘, 태반, 뇌, 지방 조직, 뼈, 그리고 다른 조직에서 발현된다.[2] 한편, 성인 간에서는 거의 검출되지 않는다.[2][31]

5. 활성

방향화 효소의 활성은 나이, 비만, 인슐린, 생식샘자극호르몬, 알코올 섭취에 의해 증가한다.[6][35] 또한 유방 조직, 자궁내막암, 자궁내막증, 자궁근종과 같은 특정 에스트로겐 의존성 국소 조직 근처에서 활성이 향상되는 것으로 보인다.[6][35]

반면, 방향화 효소의 활성은 프로락틴, 항뮬러관 호르몬, 글리포세이트에 의해 감소하거나 길항된다.[6][35]

6. 역할

방향화효소는 생물체 내에서 여러 중요한 생리적 과정에 관여한다. 특히 성 결정, 그중에서도 난소의 분화와 온도 의존적 성 결정 메커니즘에서 핵심적인 역할을 수행한다. 또한, 뇌에서는 에스트로겐 합성을 통해 신경 보호 효과를 나타내며, 특정 조건 하에서 뉴런 손상에 대응하는 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.

6. 1. 성 결정

방향화효소는 일반적으로 난소 분화 과정에서 중요한 역할을 하며 많이 존재한다.[7][8][36][37] 또한 환경 요인, 특히 온도의 영향을 받기 쉬운데,[7][36] 온도 의존적 성 결정을 하는 종에서는 암컷이 되는 온도에서 방향화효소가 더 많이 발현된다.[7][36] 온도가 방향화효소의 양을 조절하는 것으로 보이지만,[7][36] 방향화효소의 양 자체가 온도의 영향을 극복하고 성을 결정할 수도 있다는 연구 결과도 있다. 예를 들어, 수컷이 되는 온도에서 방향화효소에 많이 노출되면 암컷으로 발달하고, 반대로 암컷이 되는 온도에서 방향화효소에 적게 노출되면 수컷으로 발달하는 경우가 관찰된다(성전환 참조).[7][36] 유전자적 성 결정을 하는 생물에서는 온도가 방향화효소의 발현과 기능에 영향을 미치지 않는다. 이는 방향화효소가 온도 의존적 성 결정 과정에서 온도의 영향을 받는 핵심 분자일 수 있음을 시사한다.[7][36] 온도가 방향화효소에 영향을 미치는 방식은 종마다 다를 수 있다. 어떤 종은 온도에 따라 방향화효소 단백질 자체의 활성이 변하고, 다른 종은 방향화효소 유전자의 발현(전사)량이 온도에 민감하게 반응한다. 어떤 방식이든 결과적으로 온도 차이에 따라 개체의 발달이 달라지는 현상이 관찰된다.[9][38]

6. 2. 신경 보호

뇌의 방향화 효소는 일반적으로 뉴런에서만 발현된다.[10][39] 그러나 쥐와 얼룩무늬 핀치에서 관통성 뇌 손상이 발생하면, 별세포에서도 발현되는 것으로 나타났다.[10][39] 또한 얼룩무늬 핀치에서는 뇌 손상 후 세포 자멸사를 감소시키는 것으로 나타났는데,[11][40] 이는 에스트로겐(특히 에스트라디올)의 신경 보호 작용 때문인 것으로 생각된다.[11][40] 연구에 따르면, 사이토카인인 인터루킨-1β(IL-1β)와 인터루킨-6(IL-6)가 얼룩무늬 핀치에서 관통성 뇌 손상 후 별세포의 방향화 효소 발현을 유도하는 데 관여하는 것으로 밝혀졌다.[12][41]

7. 질병

방향화효소의 기능 이상은 다양한 질병으로 이어질 수 있다. 주요 질환으로는 방향화효소의 활성이 비정상적으로 증가하는 방향화효소 과다 증후군과, 효소 분비가 부족하여 발생하는 방향화효소 결핍증이 있다. 이들 질환은 각각 유전자 돌연변이와 관련이 있으며, 성별과 발병 시기에 따라 다양한 증상을 나타낸다.

7. 1. 방향화효소 과다 증후군

방향화효소 활성이 비정상적으로 높아지는 경우, 드물게 '방향화효소 과다 증후군'이 발생할 수 있다. 여러 연구를 통해 보고된 이 증후군은 성별에 따라 다른 증상을 보인다. 소년에게는 여성형유방증이 나타나며, 소녀에게는 성조숙증과 유방비대(거대유방증)가 나타날 수 있다. 남녀 모두 조기에 골단이 닫혀 결과적으로 키가 작은 저신장이 될 수 있다.

이 증후군은 방향화효소를 암호화하는 CYP19A1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며,[13][42] 상염색체 우성 방식으로 유전된다.[14][43] 과거 이집트 제18왕조의 파라오 아크나톤(아멘호테프 4세)과 그의 가족이 이 질환을 앓았을 가능성이 제기되었으나,[15][44] 최근 유전자 검사 결과는 이를 뒷받침하지 않는 것으로 나타났다.[16][45] 방향화효소 과다 증후군은 1937년에 처음 기술된 가족성 성조숙증의 원인 중 하나이기도 하다.[17][46]

7. 2. 방향화효소 결핍증

CYP19 유전자의 손상이나 돌연변이로 인해 방향화효소 분비가 줄어들면 발생하는 질환이다. 이 질환은 상염색체 열성 유전 방식으로 유전된다. 임신 중 산모에게 안드로겐이 축적되면, 태어나는 여아에게 음핵비대증과 같은 남성화 증상이 나타날 수 있다. 반면 남아는 특별한 영향을 받지 않는다. 여성 환자는 사춘기 이후 생리가 시작되지 않는 일차성 무월경을 겪게 된다. 또한, 에스트로겐 부족으로 인해 뼈의 성장이 멈추는 시기인 골단선(성장판)이 늦게 닫히면서 남녀 환자 모두 키가 비정상적으로 커지는 경향을 보인다.

8. 방향화효소 억제제

방향화효소를 억제하면 저에스트로겐증이 발생할 수 있다. 방향화효소 억제제는 폐경기 여성의 에스트로겐 생성을 억제하여, 에스트로겐 수용체 양성 반응을 보이는 유방암 환자를 관리하는 데 주로 사용된다.[29][58] 유방암 중 일부는 유방의 에스트로겐 수용체가 과도하게 활성화되어 발생하는데, 방향화효소 억제제가 이를 치료하는 데 도움을 줄 수 있다.

현재 임상 현장에서 사용되는 대표적인 방향화효소 억제제로는 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸 등이 있다. 레트로졸은 페마라(Femara)라는 상품명으로도 알려져 있다.

또한, 테스토스테론 대체 요법을 받는 남성의 경우, 투여된 테스토스테론이 방향화효소에 의해 에스트로겐으로 전환되어 혈중 에스트로겐 농도가 비정상적으로 높아지는 것을 방지하기 위해 방향화효소 억제제가 처방되기도 한다.

8. 1. 천연 방향화효소 억제 물질

방향화효소 억제는 저에스트로겐증(낮은 에스트로겐 수치)을 유발할 수 있다. 다음 천연물들은 방향화효소 억제 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.

특정 (흰색 버튼 품종: ''양송이'') 버섯 추출물은 ''시험관 내''에서 방향화효소를 억제하는 것으로 나타났다.[28]

참조

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[2] 논문 Aromatase in human liver and its diseases 2013-06
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[16] 논문 The breasts of Tutankhamun 2012-05
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[19] 논문 Inhibition of aromatase activity by green tea extract catechins and their endocrinological effects of oral administration in rats 2002-07
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