아밀로이드증

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1. 개요

아밀로이드증은 아밀로이드라고 불리는 비정상적인 단백질이 신체 장기에 축적되어 기능 장애를 일으키는 질환의 총칭이다. 다양한 유형이 있으며, 침착되는 아밀로이드 단백질의 종류와 침착 부위에 따라 증상과 예후가 다르다. 아밀로이드증은 전신성 또는 국소성으로 분류되며, 전신성 아밀로이드증은 여러 장기에 영향을 미치고, 국소성 아밀로이드증은 특정 장기에 국한된다. 주요 증상으로는 신부전, 심부전, 신경병증, 소화기 증상 등이 있으며, 진단은 조직 생검을 통해 이루어진다. 치료는 아밀로이드증의 유형에 따라 다르며, 화학 요법, 줄기 세포 이식, 단백질 안정화 약물, 유전자 치료 등이 사용될 수 있다. 예후는 아밀로이드증 유형과 영향을 받는 장기에 따라 다르며, 조기 진단과 적절한 치료가 중요하다.

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아밀로이드증
질병 개요
아밀로이드증의 증상은 종종 모호하며 진단을 위해 다양한 의사 전문가가 필요함. 징후로는 거대 혀(macroglossia) 또는 눈 주위의 멍(자반증)이 있음.
분야	내과학
증상	피로감, 체중 감소, 다리 부종, 숨가쁨, 출혈, 일어설 때 어지러움
발병 연령	55–65세
원인	유전적 또는 후천적
진단	조직 생검
치료	보존적 치료, 근본 원인 치료, 투석, 장기 이식
예후	치료를 통해 개선됨
발병 빈도	연간 백만 명당 3–13명 (AL 아밀로이드증)
사망률	선진국에서 1,000명당 1명
추가 정보
병리학	아밀로이드증은 분류에 있어서 중요한 병리학적 특징을 가짐.
임상 지침	임상의를 위한 트랜스티레틴 관련 유전성 아밀로이드증 지침

2. 분류

아밀로이드증은 아밀로이드라고 알려진 잘못 접혀진 단백질이 쌓여 형성되는 흔하지 않은 질병이다. 일반적으로 물에 녹는 단백질이 쌓여 아밀로이드가 되면, 물에 불용성 물질이 되고 조직이나 기관에 침착되어 제 기능을 하지 못하게 한다.

아밀로이드증은 침착된 단백질의 종류에 따라 크게 4가지 주요 유형으로 나뉜다.

AL 아밀로이드증: 가장 흔하며, 형질세포에서 생성되는 경쇄(light chain) 단백질 침착으로 발생한다.
AA 아밀로이드증: 두 번째로 흔하며, SAA 단백질 축적이 원인이다. 결핵이나 류마티스 관절염 등 만성 감염과 관련 있다.
유전성 또는 트랜스티레틴 침착: 유전적 결함이나 트랜스티레틴(혈장 단백질)의 정상 형태 침착이 원인이다.

1960년대 후반 아밀로이드 섬유 용해 방법이 개발되면서 현대적 분류 체계가 시작되었다. 현대 분류는 침착물 구성 단백질의 약자에 문자 A를 붙여 표기한다. (예: 트랜스티레틴 유발 아밀로이드증은 "ATTR")

침착 패턴은 다양하지만, 거의 항상 하나의 아밀로이드성 단백질로만 구성된다. 침착은 전신성(여러 장기) 또는 장기 특이적일 수 있다. 많은 경우 전구 단백질 돌연변이로 인한 유전 질환이며, 면역글로불린 경쇄 과다 생성(AL 아밀로이드증)이나 만성 염증에서 급성기 반응 단백질의 지속적 과다 생성(AA 아밀로이드증) 등 비정상적 단백질 생산이 원인이 되기도 한다.

현재까지 약 60개의 아밀로이드 단백질이 확인되었으며, 그 중 최소 36개는 인간 질병과 관련이 있다.

과거에는 전신성/국소성, 침착 조직에 따라 간엽성/실질성으로 분류하기도 했다.

2. 1. 전신성 아밀로이드증

아밀로이드증은 아밀로이드라고 알려진 잘못 접혀진 단백질이 쌓여 형성되는 흔하지 않은 질병이다. 물에 녹는 단백질들이 쌓여 아밀로이드가 되면, 물에 녹지 않는 물질이 되어 조직이나 기관에 침착되고, 그 기능을 저해하여 아밀로이드증의 임상적 증상을 유발한다.

아밀로이드증은 섬유 구조를 가진 불용성 단백질인 아밀로이드가 장기에 침착되어 기능 장애를 일으키는 질환군이다. 전신 여러 장기에 침착되는 전신성 아밀로이드증과 특정 장기에 국한된 침착을 보이는 국소성 아밀로이드증으로 크게 분류된다. 전구 단백질이 특정 조직에 국한되면 국소성, 혈액 중에 존재하면 전신성 아밀로이드증이 된다.

아밀로이드증은 구성 단백질의 종류에 따라 다음과 같이 나뉜다.

AL 아밀로이드증 (면역글로불린성 아밀로이드증)
AA 아밀로이드증 (반응성 아밀로이드증)
ATTR 아밀로이드증
Aβ2M 아밀로이드증

현대 분류는 침착물 대부분을 구성하는 단백질의 약자를 사용하며, 문자 A가 앞에 붙는다. (예: 트랜스티레틴 유발 아밀로이드증은 ATTR)

현재까지 약 60개의 아밀로이드 단백질이 확인되었으며, 최소 36개가 인간 질병과 관련있다.

다음은 인간에게서 발견된 아밀로이드 섬유 단백질 목록이다.

섬유 단백질	전구 단백질	표적 장기	전신성 및/또는 국소성	획득 또는 유전
AL	면역글로불린 경쇄	CNS 제외 모든 장기	전신성, 국소성	획득, 유전
AH	면역글로불린 중쇄	CNS 제외 모든 장기	전신성, 국소성	획득
AA	(Apo) 혈청 아밀로이드 A	CNS 제외 모든 장기	전신성	획득
ATTR	트랜스티레틴 (야생형, 변이체)	심장(주로 남성), 폐, 인대, 건초, 말초 신경계, 자율 신경계, 심장, 눈, 연수막	전신성	획득, 유전
Aβ2M	β2-마이크로글로불린 (야생형, 변이체)	근골격계, 자율 신경계	전신성	획득, 유전
AApoAI	아포지단백질 A I, 변이체	심장, 간, 신장, 말초 신경계, 고환, 후두 (C 말단 변이체), 피부 (C 말단 변이체)	전신성	유전
AApoAII	아포지단백질 A II, 변이체	신장	전신성	유전
AApoAIV	아포지단백질 A IV, 야생형	신장 수질 및 전신성	전신성	획득
AApoCII	아포지단백질 C II, 변이체	신장	전신성	유전
AApoCIII	아포지단백질 C III, 변이체	신장	전신성	유전
AGel	젤솔린, 변이체	신장, 말초 신경계, 각막	전신성	유전
ALys	리소자임, 변이체	신장	전신성	유전
ALECT2	백혈구 화학주성 인자-2	주로 신장	전신성	획득
AFib	피브리노겐 a, 변이체	주로 신장	전신성	유전
ACys	시스타틴 C, 변이체	CNS, 말초 신경계, 피부	전신성	유전
ABri	ABriPP, 변이체	CNS	전신성	유전
ADan^b	ADanPP, 변이체	CNS	국소성	유전
Aβ	Aβ 단백질 전구체 (야생형, 변이체)	CNS	국소성	획득, 유전
AαSyn	α-시누클레인	CNS	국소성	획득
ATau	타우	CNS	국소성	획득
APrP	프리온 단백질 (야생형, 변이체)	CJD, 치명적 불면증, 말초 신경계	국소성, 전신성	획득, 유전
ACal	(Pro)칼시토닌	C-세포 갑상선 종양, 신장	국소성, 전신성	획득
AIAPP	섬세포 아밀로이드 폴리펩타이드^c	랑게르한스 섬, 인슐린종	국소성	획득
AANF	심방 나트륨 이뇨 펩타이드	심장 심방	국소성	획득
APro	프로락틴	뇌하수체 프로락틴종, 노화 뇌하수체	국소성	획득
AIns	인슐린	의인성, 국소 주사	국소성	획득
ASPC^d	폐 계면활성 단백질	폐	국소성	획득
ACor	각질형성 세포 접착 단백질	각질화된 상피, 모낭	국소성	획득
AMed	락타데린	노인성 대동맥, 중막	국소성	획득
AKer	각막 상피세포	각막, 유전성	국소성	획득
ALac	락토페린	각막	국소성	획득
AOAAP	치성 아멜로블라스트 연관 단백질	치성 종양	국소성	획득
ASem1	정액응고 단백질 1	정낭	국소성	획득
AEnf	엔푸비르티드	의인성	국소성	획득
ACatK^e	카텝신 K	종양 관련	국소성	획득
AEFEMP1^e	EGF 함유 피불린 유사 세포외	문맥, 노화 관련	국소성	획득

2. 1. 1. AL 아밀로이드증

AL 아밀로이드증은 이상 형질 세포에 의해 생성되는 단클론 면역글로불린(M 단백)의 경쇄(L쇄) 유래 아밀로이드 AL이 전신 여러 장기(심장, 신장, 소화관, 간, 말초 신경 등)에 침착되는 질환이다. AL에는 λ쇄 유래의 Aλ과 κ쇄 유래의 Aκ가 있으며 Aλ가 Aκ보다 많다.^[56] 드물게 중쇄(H쇄) 유래의 아밀로이드 AH가 침착되는 AH 아밀로이드증이 나타난다. AL 아밀로이드증과 AH 아밀로이드증을 통틀어 면역글로불린성 아밀로이드증이라고 한다. 다발성 골수종이나 원발성 매크로글로불린혈증 등의 기초 질환을 동반하지 않는 경우는 원발성 AL 아밀로이드증이라고 한다. 원발성 AL 아밀로이드증은 의미 불명의 단클론 감마병증(MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance)에 수반된 것으로 생각되지만, MGUS 수반 사례와 골수종 수반 사례를 감별하기 어려운 경우도 있다.^[56]

2004년 일본 통계에 따르면 면역글로불린성 아밀로이드증 및 노인성 TTR 아밀로이드증을 포함한 유병률은 인구 100만 명당 6.1명으로 추정된다. 아밀로이드증의 약 70%가 면역글로불린성 아밀로이드증으로 추정된다. 아밀로이드 침착은 심장, 간, 신장, 소화기, 말초 신경 등 다양한 장기에 걸쳐 나타난다. 초기에는 전신 권태감, 체중 감소, 부종, 빈혈 등의 비특이적 증상이 나타나며, 병이 진행되면서 울혈성 심부전, 단백뇨, 흡수 불량 증후군, 말초 신경병증, 기립성 저혈압, 손목 터널 증후군, 간 비대, 거대 설, 피하 출혈 등이 나타난다. 거대 설은 특징적인 증상으로 약 20%에서 나타난다. 혈관 침착이 두드러지면 출혈 경향을 보이며 자반, 피하 출혈, 점막하 출혈이 나타난다. 안와 주위에 자반이 나타나는 것을 너구리 눈 징후라고 부른다. 말초 신경병증으로 감각 이상, 무감각, 근력 저하가 나타난다. 감각 이상은 일반적으로 좌우 대칭이며 하지에 많이 나타나고, 때때로 통증을 동반한다. 손목 터널 증후군은 다른 증상보다 1년 이상 먼저 나타나는 경우가 많다. 진단은 후생성 특정 질환 조사 연구반의 면역글로불린성 아밀로이드증(AL형) 진단 기준과 제10회 국제 아밀로이드 · 아밀로이드증 회의 컨센서스 의견에 따른 진단 기준을 따른다. 조직 진단이 중요하지만 복벽 지방 흡인 생검은 안전하고 진단율이 높다.^[56]

AL 아밀로이드증의 예후는 좋지 않으며, 치료받지 않은 환자의 생존 기간 중앙값은 진단 후 약 13개월이다. 특히 심장 병변이 있는 경우는 예후가 나쁘다. 유리 경쇄(FLC)도 예후 인자이다. 치료 목표는 아밀로이드 단백질의 원인이 되는 단클론 FLC 생산을 신속하게 억제하고 장기 기능을 보존하는 것이다. 제10회 국제 아밀로이드 · 아밀로이드증 회의 컨센서스 의견에는 원발성 아밀로이드증의 치료 판정 기준이 제시되어 있다. 가장 효과적인 치료법은 65세 미만 환자의 경우 조혈모세포 이식을 이용한 자가 말초 혈액 줄기 세포 이식이지만, 치료 관련 독성이 다발성 골수종의 경우보다 높기 때문에 신중하게 적용을 검토해야 한다. 자가 말초 혈액 줄기 세포 이식을 적용할 수 없는 경우에는 멜파란과 덱사메타손 병용 요법을 시행한다. 다발성 골수종에서 실시하는 VAD 요법은 AL 아밀로이드증에서는 효과가 적다고 여겨진다.^[56]

연령, 장기 손상 정도, 전신 상태 등을 고려하여 적용 가능하다고 판단되는 증례에서는 자가 말초 혈액 줄기 세포 이식과 대량 멜파란 요법을 병용하고, 적용이 불가능한 경우에는 멜파란 - 덱사메타손 병용(MD) 요법을 실시한다.^[56]

2. 1. 2. AA 아밀로이드증

AA 아밀로이드증은 아밀로이드 A(AA)라고 불리는 단백질이 섬유화되어 전신의 장기에 침착되는 질환이다. AA 아밀로이드증은 류마티스 관절염 등의 자가 면역 질환, 가족성 지중해열과 같은 자가 염증 증후군, 혈관염 증후군, 카슬만병, 스틸병, 크론병, 과거에는 결핵 등의 만성 염증성 질환이나 감염증에 합병되기 때문에 속발성, 이차성, 또는 반응성 아밀로이드증이라고도 불린다. 과거에는 결핵에 많이 합병되었지만 2010년 현재에는 90%가 류마티스 관절염에 속발하며, 류마티스 관절염의 약 6%에서 AA 아밀로이드증이 발견된다.

만성 염증 시 주로 간에서 생성되는 급성기 단백질인 혈청 아밀로이드 A(SAA)의 대사 산물인 아밀로이드 A (AA)가 신장이나 소화관에 침착된다. SAA는 염증 자극을 받아 간에서 주로 생성되는 아미노산 104개, 분자량 12000의 단백질이다. SAA1, SAA2, SAA4의 아이소타입이 있는데, 이 중 염증 자극으로 증가하여 아밀로이드의 전구체가 되는 것은 SAA1과 SAA2이다. SAA1이 아밀로이드 전구체로서 우세하다. SAA의 생성 항진은 IL-6 시그널에 의해 활성화된 전사 인자인 STAT3와 TNF-α와 IL-1 등의 사이토카인으로 활성화된 NF-κBp65의 활성화에 의해 일어나지만 STAT3의 활성화가 필수적이며, NF-κBp65는 보조적이다. SAA 수치가 높은 환자 일부에서만 AA 아밀로이드증이 발병하는 것으로 보아 SAA 수치 외의 인자가 관여하는 것으로 예상된다.

진단은 류마티스 관절염, 결핵 등 만성 염증성 질환 환자에게서 설사, 마비성 장폐색 등의 소화관 증상이나 단백뇨, 신기능 저하 등의 신장애 소견이 보일 때 의심된다. 임상적으로 가장 문제가 되는 증상은 비선택성 단백뇨, 신증후군, 신부전과 같은 신장애 및 심장 장애이다. 류마티스 관절염에 속발한 AA 아밀로이드증의 40~60%는 투석을 할 수밖에 없게 되어 말기 신부전으로 사망한다. 아밀로이드 신장에서는 아밀로이드가 신장 사구체, 간질 모두에 침착된다. 사구체에서는 사구체 기저막과 메산지움 영역이 아밀로이드 침착의 호발 부위이다. 간질에서는 세뇨관 기저막, 혈관벽 등에 아밀로이드 침착이 많이 보인다. AA 아밀로이드증과 AL 아밀로이드증을 비교하면 AL 아밀로이드증에서는 사구체 기저막이나 메산지움 영역에 침착이 많고, AA 아밀로이드증에서는 세뇨관 기저막 등의 신장 간질에 침착이 많은 경향이 있다. 아밀로이드 심장은 서양에서는 AL 아밀로이드증보다 빈도가 낮다고 한다. 심장 증상은 확장 부전이 초기에 주된 증상이라고 생각된다. 심장 초음파 검사에서 granular sparkling sign이 있고 벽 비후가 인정되면 예후가 나쁘다고 한다.

AA 아밀로이드증의 진단은 생검으로 이루어진다. 증상이 있는 해당 장기에서 실시하거나, 생검이 어려운 경우에는 검출 감도가 높은 십이지장 점막에서 실시한다. 소화관 점막에서는 점막하층이 포함된 두께로 채취한다. 복벽 지방 흡인 생검도 자주 시행된다. 콩고레드 염색으로 판정 가능하지만 항AA 항체를 이용한 면역 염색으로 확정된다.

AA 아밀로이드증의 예후는 진단 시기에 따라 다르지만 일반적으로 불량하다. 류마티스 관절염에 합병된 AA 아밀로이드증의 경우 진단 후 생존 기간은 4~5년으로 알려져 있다. 사망 원인으로 많은 것은 감염증, 신부전으로 보고되었으며 사망 원인의 40~60%는 신부전과 관련되어 있다. 치료 방법으로는 원리적으로 SAA의 생성 억제, 아밀로이드 침착 억제, 침착 아밀로이드의 용출, 장기 장애에 대한 대증 요법이 있다. 침착 아밀로이드의 용출에 유효한 약물은 2010년 현재 존재하지 않으며, SAA의 생성 억제가 가장 유효하다. 특히 류마티스 관절염 환자에서는 염증을 완전히 조절하고 SAA를 정상 범위로 유지함으로써 예후 개선이 기대된다. AA 아밀로이드증에 대한 TNF 억제 요법 및 IL-6 억제 요법의 유효성이 보고되었다. 특히 IL-6 억제 요법의 효과가 높고, 앞으로 AA 아밀로이드증 치료의 주류가 될 것으로 생각된다.

치료는 AA 단백질의 전구 물질인 SAA의 생산을 억제하는 것이 가장 중요하며, 빈도가 높은 류마티스 관절염에 대해서는 메토트렉세이트나 생물학적 제제 등을 사용하며, 특히 TNF-α 억제제, IL-6 수용체 억제제가 유효하다.

2. 1. 3. ATTR 아밀로이드증

ATTR 아밀로이드증은 트랜스티레틴(TTR)에 의해 유발되는 아밀로이드증으로, "ATTR"로 불린다.^[1] 침착 패턴은 사람마다 다르지만 거의 항상 하나의 아밀로이드성 단백질로만 구성된다.^[1] 침착은 전신성 (다양한 장기계에 영향을 미침) 또는 장기 특이적일 수 있다.^[1]

TTR형 가족성 아밀로이드 다발성 신경병증(FAP)은 트랜스티레틴(TTR) 유전자 변이에 기인하며 TTR 유래 아밀로이드 ATTR이 침착되는 질환이다. 노인성 전신 아밀로이드증(SSA)은 주로 고령자의 심장에 아밀로이드 침착을 일으키는 질환으로, 아밀로이드는 야생형(정상형) TTR 유래 아밀로이드 ATTR이다.

구분	전구 단백질	표적 장기	전신성/국소성	획득/유전
변이체	트랜스티레틴, 변이체	말초 신경계, 자율 신경계, 심장, 눈, 연수막	전신성	유전
야생형	트랜스티레틴, 야생형	심장(주로 남성), 폐, 인대, 건초	전신성	획득

; 치료

유전성 ATTR형 아밀로이드증: 간 이식, TTR 사량체 안정화 약물이 유효하며, siRNA나 안티센스 올리고뉴클레오티드를 이용한 유전자 치료가 주목받고 있다.
야생형 ATTR형 아밀로이드증: 심부전 등의 대증적 치료가 중심이 된다.

2. 1. 4. Aβ2M 아밀로이드증

β₂-마이크로글로불린에서 유래된 아밀로이드(Aβ₂M)는 주로 장기 투석 환자에게서 발견되며, 인대나 뼈와 같은 근골격계에 침착되는 경향을 보인다.^[56] 변이체 β₂-마이크로글로불린의 경우 자율 신경계에도 침착될 수 있다.

섬유 단백질	전구 단백질	표적 장기	전신성 및/또는 국소성	획득 또는 유전
Aβ2M	β2-마이크로글로불린, 야생형

β₂-마이크로글로불린을 효과적으로 제거하기 위한 방법으로 β₂-마이크로글로불린 흡착 컬럼이나, 제거 능력이 뛰어난 혈액 투석 여과법, 혈액 여과법 등이 주목받고 있다.^[56]

2. 2. 국소성 아밀로이드증

호르몬 생성 부위에서는 호르몬 유래 아밀로이드가 침착될 수 있다. 폐, 인두, 소화관, 방광, 요관 등 특정 부위에 국한된 결절성 아밀로이드 침착이 나타나기도 하는데, 이때 아밀로이드는 AL 유형이다. 이러한 부위에서는 단클론성 형질 세포 침윤이 관찰되기도 하지만, 전신성 AL 아밀로이드증과는 달리 혈액 내 M 단백은 검출되지 않는다.

피부 아밀로이드증은 아밀로이드 태선, 결절성 아밀로이드증, 반상 아밀로이드증으로 나뉜다.

2. 2. 1. 뇌 아밀로이드증

알츠하이머병, 이른바 알츠하이머형 치매와 뇌 혈관 아밀로이드 혈관병증(cerebral amyloid angiopathy: CAA)의 주성분은 아밀로이드 베타 단백질(Aβ)이며, Aβ는 Aβ 전구 단백질에서 유래한다. 이 외에 프리온 단백질 유래 아밀로이드가 침착되는 프리온병 등이 있다.

2. 2. 2. 내분비 아밀로이드증

갑상샘과 부신 모두 아밀로이드증에 의해 침윤될 수 있다. 아밀로이드증 환자의 10~20%가 갑상선 기능 저하증을 앓고 있는 것으로 추정된다. 부신 침윤은 기립성 저혈압 및 낮은 혈중 나트륨 농도와 같은 증상이 자율 신경병증 및 심부전으로 인한 것으로 오인될 수 있기 때문에 인지하기 어려울 수 있다.^[9]

아밀로이드 침착은 당뇨병 환자의 췌장에서 발생하는데, 이것이 기능적으로 중요한지는 아직 알려져 있지 않다. 췌장 아밀로이드의 주요 구성 요소는 '아밀린'이라고도 불리는 37개의 아미노산 잔기 펩타이드인 섬 아밀로이드 폴리펩타이드이다. 이 물질은 [베타] 세포의 분비 과립에 인슐린과 함께 저장되며, 인슐린과 함께 분비된다. 호르몬 생성 부위에서는 호르몬 유래 아밀로이드가 침착된다.

2. 2. 3. 국소성 결절성 아밀로이드증

폐, 인두, 소화관, 방광, 요관 등에 국한된 결절성 아밀로이드 침착을 보이는 부위가 있으며, 아밀로이드는 AL이다. 아밀로이드 침착 부위에 단클론성 형질 세포 침윤을 보이는 경우가 있지만, 전신성 AL 아밀로이드증과는 달리 혈중에는 M 단백이 나타나지 않는다.

2. 2. 4. 피부 아밀로이드증

피부 아밀로이드증은 아밀로이드 태선, 결절성 아밀로이드증, 반상 아밀로이드증의 세 가지로 분류된다. 아밀로이드 태선은 아밀로이드 원섬유가 피부의 케라틴이며, 하퇴부(정강이)에 반점 모양의 매우 가려운 홍갈색조의 구진을 나타낸다. 결절성 아밀로이드증의 아밀로이드 원섬유는 단클론성 면역글로불린이며, 사지, 안면 또는 체간에 단발성 또는 다발성의 매끄러운 결절성 병변을 나타낸다. 자반의 유무는 묻지 않는다. 반상 아밀로이드증의 아밀로이드 원섬유는 피부의 케라틴이며, 등 상부에 호발하며 가려움을 동반한다. 회색 갈색의 망상(그물 모양) 황반 병변으로, 종종 특징적인 잔물결형 패턴을 나타낸다.

2. 3. 기타 분류

아밀로이드증 분류의 현대 시대는 아밀로이드 섬유를 용해하는 방법을 개발하면서 1960년대 후반에 시작되었다. 이러한 방법으로 과학자들은 아밀로이드의 화학적 특성을 연구할 수 있게 되었다. 원인에 기반하지 않은 일차성 아밀로이드증, 이차성 아밀로이드증 및 기타(예: 노인성 아밀로이드증)와 같은 설명적 용어는 유용한 정보를 거의 제공하지 않으므로 더 이상 권장되지 않는다.

아밀로이드 질환의 현대 분류는 침착물의 대부분을 구성하는 단백질의 약자를 사용하며, 문자 A가 앞에 붙는다. 예를 들어, 트랜스티레틴에 의해 유발되는 아밀로이드증은 "ATTR"로 불린다. 침착 패턴은 사람마다 다르지만 거의 항상 하나의 아밀로이드성 단백질로만 구성된다. 침착은 전신성(다양한 장기계에 영향을 미침) 또는 장기 특이적일 수 있다. 많은 아밀로이드증은 전구 단백질의 돌연변이로 인해 유전 질환이다.

다른 형태는 면역글로불린 경쇄의 과다 생성(AL 아밀로이드증) 또는 만성 염증에서 급성기 반응 단백질의 지속적인 과다 생성(AA 아밀로이드증)과 같이 과도하거나 비정상적인 단백질 생산을 유발하는 다양한 질병으로 인해 발생한다.

지금까지 약 60개의 아밀로이드 단백질이 확인되었으며, 그 중 최소 36개는 인간 질병과 관련이 있다.

모든 아밀로이드 섬유 단백질은 문자 "A"로 시작하며 그 뒤에 단백질 접미사(및 해당 사양)가 붙는다. 다음은 인간에게서 발견된 아밀로이드 섬유 단백질 목록이다.

섬유 단백질	전구 단백질	표적 장기	전신성 및/또는 국소성	획득 또는 유전
AL	면역글로불린 경쇄	모든 장기, 일반적으로 CNS 제외	S, L	A, H
AH	면역글로불린 중쇄	CNS 제외 모든 장기	S, L	A
AA	(Apo) 혈청 아밀로이드 A	CNS 제외 모든 장기	S	A
ATTR	트랜스티레틴, 야생형	심장(주로 남성), 폐, 인대, 건초	S	A
Aβ2M	β2-마이크로글로불린, 야생형	근골격계	S	A
AApoAI	아포지단백질 A I, 변이체	심장, 간, 신장, 말초 신경계, 고환, 후두 (C 말단 변이체), 피부 (C 말단 변이체)	S	H
AApoAII	아포지단백질 A II, 변이체	신장	S	H
AApoAIV	아포지단백질 A IV, 야생형	신장 수질 및 전신성	S	A
AApoCII	아포지단백질 C II, 변이체	신장	S	H
AApoCIII	아포지단백질 C III, 변이체	신장	S	H
AGel	젤솔린, 변이체	신장, 말초 신경계, 각막	S	H
ALys	리소자임, 변이체	신장	S	H
ALECT2	백혈구 화학주성 인자-2	주로 신장	S	A
AFib	피브리노겐 a, 변이체	주로 신장	S	H
ACys	시스타틴 C, 변이체	CNS, 말초 신경계, 피부	S	H
ABri	ABriPP, 변이체	CNS	S	H
ADan	ADanPP, 변이체	CNS	L	H
Aβ	Aβ 단백질 전구체, 야생형	CNS	L	A
AαSyn	α-시누클레인	CNS	L	A
ATau	타우	CNS	L	A
APrP	프리온 단백질, 야생형	CJD, 치명적 불면증	L	A
ACal	(Pro)칼시토닌	C-세포 갑상선 종양	L	A
AIAPP	섬세포 아밀로이드 폴리펩타이드	랑게르한스 섬, 인슐린종	L	A
AANF	심방 나트륨 이뇨 펩타이드	심장 심방	L	A
APro	프로락틴	뇌하수체 프로락틴종, 노화 뇌하수체	L	A
AIns	인슐린	의인성, 국소 주사	L	A
ASPC	폐 계면활성 단백질	폐	L	A
ACor	각질형성 세포 접착 단백질	각질화된 상피, 모낭	L	A
AMed	락타데린	노인성 대동맥, 중막	L	A
AKer	각막 상피세포	각막, 유전성	L	A
ALac	락토페린	각막	L	A
AOAAP	치성 아멜로블라스트 연관 단백질	치성 종양	L	A
ASem1	정액응고 단백질 1	정낭	L	A
AEnf	엔푸비르티드	의인성	L	A
ACatK	카텝신 K	종양 관련	L	A
AEFEMP1	EGF 함유 피불린 유사 세포외	문맥, 노화 관련	L	A

과거의 임상적 분류 방법은 아밀로이드증을 전신성 또는 국소성으로 구분한다.

전신성 아밀로이드증은 하나 이상의 신체 장기 또는 계통에 영향을 미친다. 예시로는 AL, AA, Aβ2m 등이 있다.^[28]
국소성 아밀로이드증은 하나의 신체 장기 또는 조직 유형에만 영향을 미친다. 예시로는 Aβ, IAPP, 심방 나트륨 이뇨 펩타이드(고립성 심방 아밀로이드증에서), 칼시토닌(갑상선 수질 암종에서) 등이 있다.^[28]

또한, 침착되는 조직에 따라 중배엽에서 유래된 기관인 간엽성 또는 외배엽 또는 내배엽에서 유래된 기관인 실질성으로 나뉜다.

3. 증상

아밀로이드증의 증상은 아밀로이드가 쌓이는 위치에 따라 매우 다양하게 나타난다. 신장과 심장이 가장 흔하게 영향을 받는 장기이다.^[7]^[9]^[10]

3. 1. 신장

아밀로이드가 신장에 침착되는 것은 종종 사구체 모세혈관과 간질 세포 부위와 관련되며, 이로 인해 신체는 노폐물을 걸러 배출하고 혈장 단백질을 유지하는 능력이 저하된다.^[7] 이는 소변 내 단백질 수치 증가 (단백뇨)와 신증후군을 유발할 수 있다.^[7] AL형과 AA형을 포함한 여러 유형의 아밀로이드증이 신증후군과 관련이 있다.^[8] AL 아밀로이드증 환자의 약 20%, AA 아밀로이드증 환자의 40~60%가 말기 신부전으로 진행되어 신장 투석이 필요하다.^[8]

3. 2. 심장

심장에 아밀로이드가 침착되면 이완기 및 수축기 심부전을 모두 유발할 수 있다. 심전도 변화가 나타날 수 있으며, 낮은 전압과 방실 차단 또는 동방 결절 기능 부전과 같은 전도 이상을 보인다. 심장 초음파 검사에서 심장은 제한적인 충만 패턴을 보이며, 정상에서 약간 감소된 수축 기능을 보인다.^[9] AA 아밀로이드증은 일반적으로 심장을 침범하지 않는다.^[49] 심장 아밀로이드증은 숨 가쁨, 피로, 부종을 포함한 심부전 증상으로 나타날 수 있다.^[10] 심장 아밀로이드증이 진행됨에 따라 아밀로이드 침착은 심장의 혈액 펌프 및 충전 능력뿐만 아니라 정상적인 리듬을 유지하는 능력에도 영향을 미쳐 심장 기능이 악화되고 삶의 질이 저하된다.^[10]

심장 아밀로이드증은 전신성 아밀로이드증의 부분적인 증상이며, 침착되는 아밀로이드 종류에 따라 임상 소견과 예후가 다르다.^[57] 원인이 되는 아밀로이드 단백질에 따라 분류되며, 골수종이나 M 단백 혈증으로 면역 글로불린 유래 아밀로이드가 침착되는 AL형과, 갑상선 호르몬 결합 단백질인 트랜스티레틴 유래 아밀로이드가 침착되는 ATTR형의 2가지 유형이 대표적인 병형이 된다.^[58] ATTR형은 트랜스티레틴 유전자 변이에 의한 변이형(ATTRv)과 유전자 변이를 인정하지 않는 야생형(ATTRwt)으로 분류된다.^[58] 일반적으로 AL형 아밀로이드증이 병의 진행이 더 빠르다. 예후는 진단 시 병의 진행 정도에 따라 다르다.^[57]

심장 조직에 아밀로이드가 침착되면서, 그 결과 심실 벽이 두꺼워지고 넓어지는 능력이 저하되며, 더욱 병세가 진행되면 수축하는 힘도 떨어져 치료가 어려운 심부전이 된다.^[57] 또한 자극 전도계에 아밀로이드가 쌓여 다양한 부정맥도 일어난다.^[57]

3. 3. 신경계

아밀로이드증 환자는 말초 신경계와 중추 신경계가 함께 침범될 수 있으며, 이로 인해 감각 및 자율 신경병증이 나타난다.^[11] 감각 신경병증은 대칭적인 패턴으로 발생하며, 몸의 먼 쪽에서 가까운 쪽으로 진행된다. 자율 신경병증은 기립성 저혈압으로 나타날 수 있지만, 변비, 메스꺼움, 조기 포만감과 같은 비특이적인 위장 증상으로 서서히 나타나기도 한다.^[9] 중추 신경계 아밀로이드증은 부정맥, 심부전, 영양 실조, 감염, 사망 등 생명을 위협하는 더 심각하고 전신적인 증상을 유발할 수 있다.^[12]

신경병증의 증상은 아밀로이드증의 원인에 따라 다를 수 있다.^[12] 아밀로이드증 환자는 신경계 침범 위치와 범위에 따라 다양한 장기 시스템의 기능 부전을 겪을 수 있다.^[7] 예를 들어 말초 신경병증은 아밀로이드증이 다른 말초 신경을 따라 분포하면서 발기 부전, 요실금, 변비, 동공 기능 장애, 감각 상실 등을 유발할 수 있다.^[12]

3. 4. 소화기계

소화기 계통에 아밀로이드 단백질이 축적되는 것은 광범위한 아밀로이드 질환에 의해 발생할 수 있으며, 장기 침범 정도에 따라 다르게 나타난다.^[13] 잠재적인 증상으로는 체중 감소, 설사, 복통, 속쓰림(위식도 역류), 위장 출혈 등이 있다.^[13] 아밀로이드증은 간을 포함한 부속 소화 기관에도 영향을 미칠 수 있으며, 황달, 지방변, 식욕 부진, 복부 내 체액 축적, 비장비대 등의 증상으로 나타날 수 있다.^[13]

간에 아밀로이드 단백질이 축적되면 혈청 아미노전이효소와 알칼리성 인산분해효소가 증가할 수 있는데, 이는 간 손상의 두 가지 생체 지표이며, 약 3분의 1의 사람들에게서 나타난다.^[49] 간비대는 흔하다. 반대로, 비장비대는 드물며, 5%의 사람들에게서 발생한다.^[9] 혈액 도말 검사에서 하웰-졸리 소체가 나타나는 비장 기능 장애는 아밀로이드증 환자의 24%에서 발생한다.^[9] 흡수 불량은 AL 아밀로이드증 환자의 8.5%와 AA 아밀로이드증 환자의 2.4%에서 나타난다. 관찰된 흡수 불량의 한 가지 기전은 장 융모(음식 흡수를 위해 사용 가능한 장 표면적을 증가시키는 손가락 모양의 돌출부)의 끝에 아밀로이드 침착물이 생기면서 융모의 기능을 훼손하여 스프루와 유사한 양상을 나타내는 것이다.^[49]

3. 5. 기타

갑상샘과 부신 모두 아밀로이드증에 의해 침윤될 수 있다. 아밀로이드증 환자의 10~20%가 갑상선 기능 저하증을 앓는 것으로 추정된다. 부신 침윤은 기립성 저혈압 및 낮은 혈중 나트륨 농도와 같은 증상이 자율 신경병증 및 심부전으로 인한 것으로 보일 수 있어 인지하기 어려울 수 있다.^[9]

아밀로이드 침착은 당뇨병이 있는 사람들의 췌장에서 발생하며, 기능적으로 중요한지는 알려져 있지 않다. 췌장 아밀로이드의 주요 구성 요소는 '아밀린'이라고도 알려진 섬 아밀로이드 폴리펩타이드이다. 이것은 [베타] 세포의 분비 과립에 인슐린과 함께 저장되며 인슐린과 함께 공동으로 분비된다.

아밀로이드 단백질은 무릎 내부에 가장 흔하게 침착되며, 그 다음으로 손, 손목, 팔꿈치, 엉덩이, 발목에 침착되어 관절 통증을 유발한다.^[14] 고령(80세 이상) 남성의 경우, 무릎 관절의 활막 조직에 야생형 트랜스사이레틴 아밀로이드 침착 위험이 유의하게 높지만, 주로 노년기에는 야생형 트랜스사이레틴 침착이 심실에서 관찰된다. ATTR 침착은 황색 인대에 침착되는데, 이는 요추 협착증 수술을 받은 환자에게서 발견되었다.^[15]

베타2-마이크로글로불린 아밀로이드증 환자의 경우 남성이 손목 터널 증후군 발병 위험이 높다.^[16] Aβ2MG 아밀로이드증(혈액 투석 관련 아밀로이드증)은 활막 조직에 침착되는 경향이 있으며, 무릎, 엉덩이, 어깨 및 지간 관절에 만성적인 활막염을 유발한다.^[16] 어깨 관절에 아밀로이드 경쇄가 침착되면 어깨가 커지며, 이를 "어깨 패드 징후"라고 한다.^[16] 아밀로이드 경쇄 침착은 양측성 대칭성 다발성 관절염을 유발할 수도 있다.^[16]

형질 세포 질환을 유발하지 않으면서 골수에 아밀로이드 단백질이 침착되는 경우를 아밀로이드종이라고 한다. 이는 경추, 요추 및 천추 척추에서 흔히 발견된다. 이들은 뼈 용해로 인한 뼈 통증, 요추 하반신 불완전 마비, 그리고 다양한 신경학적 증상을 보일 수 있다. 척추 골절 또한 흔하다.^[16]

희귀하게는 눈 주위에 멍이 드는 출혈 경향인 아밀로이드 자반병이 나타날 수 있으며, 이를 "너구리 눈"이라고 부른다. 아밀로이드 자반병은 혈관에 아밀로이드가 침착되고, 아밀로이드와 결합한 후 기능이 저하되는 두 개의 혈액 응고 단백질인 트롬빈과 제X인자의 활성 감소로 인해 발생한다.^[9]

조직 내 아밀로이드 침착은 구조의 비대를 유발할 수 있다. AL 아밀로이드증 환자의 20%는 혀 비대를 겪으며, 이는 수면 무호흡증, 삼킴 곤란, 그리고 미각 변화로 이어질 수 있다.^[49] ATTR 또는 AA 아밀로이드증에서는 혀 비대가 나타나지 않는다.^[9] 인두에 아밀로이드가 침착되면 쉰 목소리가 날 수 있다.^[9]

4. 병인

아밀로이드증은 아밀로이드라고 알려진 잘못 접혀진 단백질들의 쌓임현상으로 형성되는 흔하지 않은 질병이다.^[18]^[17] 일반적으로 물에 녹는 단백질들이 쌓여서 아밀로이드가 되면, 물에 불용성 물질이 되고 이 물질들이 조직이나 기관에 침착되어 조직 또는 기관의 기능을 제대로 작동하지 못하게 영향을 끼치게 된다. 이러한 결과들이 아밀로이드증의 임상적 증상을 만들어 낸다.

아밀로이드증은 단백질 잘못 접힘 질환으로 간주될 수 있다.^[18]^[17] 아밀로이드 침전을 형성하는 것으로 밝혀진 단백질의 대부분은 분비 단백질이므로, 아밀로이드의 잘못된 접힘과 형성은 세포 외부인 세포외 공간에서 발생한다.^[18] 지금까지 아밀로이드 형성에 취약한 것으로 확인된 37개의 단백질 중 4개만이 세포질에 존재한다.^[18] 대부분의 아밀로이드 형성 단백질은 비교적 작지만, 질병과 관련된 아밀로이드를 형성하는 것으로 알려진 단백질 간의 구조적 또는 기능적 유사성에 대한 증거는 현재 없다.^[18] 아밀로이드 질환의 3분의 1은 유전성이며, 이 경우 일반적으로 발병 연령이 빠르다.^[18] 아밀로이드 관련 질환의 절반은 산발적이며 발병 연령이 늦다. 이러한 경우, 단백질 응집은 노화 관련 단백질 조절 감소와 관련될 수 있다. 일부 의학적 치료가 아밀로이드 질환과 관련이 있지만, 이는 드문 경우이다.^[18]

아밀로이드 형성 단백질은 베타 시트 구조를 가진 독특한 섬유 형태로 응집된다.^[18]^[17] 아밀로이드의 베타 시트 형태는 단백질 분해에 저항성이 있어 분해되기 어렵다.^[30] 그 결과, 아밀로이드는 신체의 세포외 공간에 침착된다.^[30] 아밀로이드 섬유를 형성하는 과정에는 중간 올리고머 형태가 있는 것으로 생각된다. 올리고머와 아밀로이드 섬유 모두 세포에 독성이 있을 수 있으며 적절한 장기 기능을 방해할 수 있다.^[19] 다양한 응집 종의 상대적 중요성은 관련된 단백질과 영향을 받는 장기 시스템에 따라 다를 수 있다.^[17]

5. 진단

아밀로이드증 진단에는 일반적으로 조직 생검이 필요하다.^[5] 생검을 통해 아밀로이드 침착 여부를 확인한다. 조직은 다양한 염색을 거치는데, 그중 콩고 레드 염색이 아밀로이드증 진단에 가장 유용하다. 콩고 레드로 염색한 후 편광된 빛을 비추면 아밀로이드 단백질이 현미경에서 사과 녹색으로 보인다. 티오플라빈 T 염색도 사용 가능하다.^[20] 핵 의학 PYP 스캔, DPD 스캔, SAP 스캔과 같은 영상 기술도 활용된다.^[21]

조직 샘플은 영향을 받은 내부 장기에서 직접 얻거나, "지방 패드 생검"이라 불리는 피하 복부 지방에서 채취할 수 있다. 복부 지방 생검은 획득이 용이하지만, 민감도가 완전하지 않아 위음성 결과가 나올 수 있다. 즉, 음성 결과가 아밀로이드증을 완전히 배제하지는 않는다.^[22]^[23] 하지만 직장 점막, 타액선, 입술, 골수 생검 등 덜 침습적인 생검 방법으로도 최대 85%까지 진단이 가능하므로, 영향을 받은 장기의 직접 생검은 불필요할 수 있다.^[22]

관절의 아밀로이드 침착은 T1 및 T2 강조 MRI 영상에서 신호 감소로 나타난다.^[14] 아밀로이드종에서는 가돌리늄 주입 시 낮은 T1 신호와 낮은 T2 신호가 관찰된다.^[16]

아밀로이드 단백질 유형은 다양한 방법으로 확인할 수 있다. 혈류에서 비정상적인 단백질을 검출하거나(단백질 전기 영동 또는 경쇄 결정), 조직에서 발견된 아밀로이드에 특정 항체를 결합시키거나(면역조직화학), 단백질을 추출하여 개별 아미노산을 식별한다.^[20] 면역조직화학은 대부분 AA 아밀로이드증을 식별할 수 있지만, AL 아밀로이드증의 상당수는 놓칠 수 있다.^[49] 레이저 포획 미세 절제술과 질량 분석법은 아밀로이드증의 다양한 형태를 식별하는 가장 신뢰할 수 있는 방법이다.^[24]

AL은 과거에 가장 흔한 아밀로이드증으로 여겨졌으며, 진단은 종종 형질 세포 질환, 비정상적인 면역글로불린 또는 면역글로불린 일부를 생성하는 기억 B 세포를 찾는 것으로 시작된다. 소변 또는 혈청의 면역 고정 전기 영동은 AL 아밀로이드증 환자의 90%에서 양성이다.^[9] 면역 고정 전기 영동은 일반 전기 영동보다 민감하지만, 모든 기관에서 사용 가능하지는 않다. AL 아밀로이드증이 강하게 의심되지만 전기 영동 검사 결과가 음성인 경우, 골수 생검에 대한 면역조직화학 염색을 통해 지배적인 형질 세포를 찾을 수 있다.^[9]

ATTR은 현재 가장 흔한 아밀로이드증으로 간주된다. 이는 야생형 ATTR(ATTRv)에서 연령 관련이 있거나 가족성 트랜스티레틴 관련 아밀로이드증일 수 있으며, 형질 세포 질환의 증거가 없는 특발성 신경병증 또는 심부전의 가족력이 있는 사람들에게 의심된다. ATTR은 트랜스티레틴의 돌연변이 형태를 분리하는 등전점 포커싱을 사용하여 식별할 수 있다. 발견 결과는 아밀로이드증을 유발하는 트랜스티레틴의 특정 알려진 돌연변이를 찾기 위한 유전자 검사로 입증할 수 있다.^[9]

AA는 장기간의 감염 또는 염증성 질환이 있는 개인에게 임상적 근거에 따라 의심된다. AA는 면역조직화학 염색으로 식별할 수 있다.^[9]

6. 치료

아밀로이드증 치료법은 유형에 따라 다양하다. AL 아밀로이드증은 초기 단계에서 멜팔란 등 화학요법 제제 사용 후 줄기 세포 이식을 하는 것이 효과적일 수 있으며, 1단계 및 2단계에 권장된다.^[24] 하지만 이 치료법은 환자의 20~25%에게만 적용 가능하다.^[24] 이식이 어려운 환자는 사이클로포스파미드-보르테조밉-덱사메타손 화학 요법이 권장된다.^[30]

AA 아밀로이드증은 기저 질환 치료 시 증상이 개선될 수 있다. 염증 환자는 종양 괴사 인자(TNF)-알파 억제제인 인플릭시맙, 에타너셉트를 약 20개월간 사용한다. 효과가 없으면 인터류킨-1 억제제 (아나킨라, 카나키누맙, 릴로나셉트)나 인터류킨-6 억제제 (토실리주맙)를 고려할 수 있다.^[29]

ATTR 아밀로이드증은 야생형과 변이형에 따라 치료법이 다르다.^[30] 두 유형 모두 단백질 불안정을 막는 경구 제제인 타파미디스로 치료 가능하다.^[30] 타파미디스는 심부전으로 인한 사망과 입원을 줄여준다.^[30] 이전에는 변이형 ATTR 아밀로이드증에 간 이식이 유일한 치료법이었다.^[30] 최근에는 디플루니살, 이노테르센, 파티시란 등 새로운 치료법이 사용된다.

디플루니살은 타파미디스와 비슷하게 변형된 TTR 단백질에 결합, 축적을 막아 말초 신경병증 악화와 질병 진행으로 인한 장애를 완화한다.^[31]

이노테르센은 TTR 유전자 발현을 차단, 아밀로이드 전구체를 줄여 말초 신경병증 악화를 완화한다. 장기적인 효과와 안전성은 현재 임상 시험 중이다.^[31] 심장 ATTR 환자에게 이노테르센 효과는 아직 명확하지 않아 추가 연구가 필요하다.^[32] 2018년, 이노테르센은 유럽 의약품청(European Medicines Agency)에서 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증 성인의 다발성 신경병증 치료제로 승인되었고,^[33] 이후 캐나다, 유럽 연합, 미국에서도 승인되었다.^[34]

파티시란은 이노테르센과 유사하게 작용, 말초 신경병증 악화와 질병 진행으로 인한 장애를 완화하고, 삶의 질 개선, 부작용 발생률을 낮춘다.^[31] 변이 심장 ATTR 환자에게 파티시란 효과는 연구 중이다.^[32] 2018년 영국 NICE는 유전성 트랜스티레틴 관련 아밀로이드증에 파티시란을 권장하지 않았지만,^[35] 2019년 7월 현재 추가 검토 중이다.^[36] 미국에서는 승인되었다.^[37]

심장 ATTR 아밀로이드증에서 이노테르센과 파티시란 역할은 계속 연구 중이다.^[30]

2021년, CRISPR 유전자 편집 기술 임상 시험에서 참가자들은 TTR 수치가 80~96% 감소했다.^[38]

부트리시란은 2022년 6월 미국 식품의약국(FDA)에서 성인 유전성 트랜스티레틴 매개 (hATTR) 아밀로이드증의 다발성 신경병증 치료제로 승인되었다.^[39]

6. 1. AL 아밀로이드증

AL 아밀로이드증은 이상 형질 세포에서 생성되는 단클론 면역글로불린(M 단백)의 경쇄(L쇄) 유래 아밀로이드 AL이 전신 여러 장기(심장, 신장, 소화관, 간, 말초 신경 등)에 침착되는 질환이다.^[56] AL에는 λ쇄 유래의 Aλ와 κ쇄 유래의 Aκ가 있으며 Aλ가 Aκ보다 많다. 드물게 중쇄(H쇄) 유래의 아밀로이드 AH가 침착되는 AH 아밀로이드증이 나타난다. AL 아밀로이드증과 AH 아밀로이드증을 면역글로불린성 아밀로이드증이라고 한다. 다발성 골수종이나 원발성 매크로글로불린혈증 등의 기초 질환을 동반하지 않는 경우는 원발성 AL 아밀로이드증이라고 한다. 원발성 AL 아밀로이드증은 MGUS(monoclonal gammopathy of undetermined significance, 의미 불명의 단클론 감마병증)에 수반된 것으로 생각되지만 MGUS 수반례와 골수종 수반례인지 감별이 어려운 경우도 있다.^[56]

2004년 일본의 통계에서는 면역글로불린성 아밀로이드증 및 노인성 TTR 아밀로이드증을 포함한 유병률은 인구 100만 명당 6.1명으로 추정된다. 이른바 아밀로이드증의 약 70%가 면역글로불린성 아밀로이드증으로 생각된다.^[56] 아밀로이드 침착은 심장, 간, 신장, 소화기, 말초 신경 등 다장기에 걸쳐 나타난다. 초기에는 전신 권태감, 체중 감소, 부종, 빈혈 등의 비특이적 증상이 있으며, 경과 중에는 울혈성 심부전, 단백뇨, 흡수 불량 증후군, 말초 신경병증, 기립성 저혈압, 손목 터널 증후군, 간 비대, 거대 설, 피하 출혈 등을 나타낸다. 거대 설은 특징적이며 약 20%에서 나타난다. 혈관에 침착이 현저하면 출혈 경향을 나타내고 자반이나 피하 출혈, 점막하 출혈을 보인다. 안와 주위에 자반이 나타나는 경우, 너구리 눈 사인이라고 불린다. 말초 신경병증으로 감각 이상, 무감각, 근력 저하를 보인다. 감각 이상은 일반적으로 좌우 대칭성이며 하지에 많고, 때때로 통증을 동반한다. 손목 터널 증후군은 다른 증상보다 1년 이상 선행하여 보이는 경우가 많다.^[56] 진단은 후생성 특정 질환 조사 연구반에 의한 면역글로불린성 아밀로이드증(AL형) 진단 기준과 제10회 국제 아밀로이드 · 아밀로이드증 회의 컨센서스 · 의견에 의한 진단 기준이 있다. 조직 진단이 중요하지만 복벽의 지방 흡인 생검은 안전하고 진단률이 높다.^[56]

AL 아밀로이드증의 예후는 불량하며 무치료례에서의 진단으로부터 생존 기간 중앙값은 약 13개월이다. 특히 심장 병변이 있는 예는 예후가 불량하다. 유리 경쇄(FLC)도 예후 인자이다. 치료 목표는 아밀로이드 단백의 원인이 되는 단클론 FLC의 생산을 신속하게 억제하고 장기 기능을 보존하는 것이다. 제10회 국제 아밀로이드 · 아밀로이드증 회의 컨센서스 · 의견에는 원발성 아밀로이드증의 치료 판정 기준이 있다.^[56] 가장 유효한 치료는 65세 미만이라면 조혈모세포 이식의 자가 말초 혈액 줄기 세포 이식이지만 치료 관련 독성이 다발성 골수종의 경우와 달리 높기 때문에 적용은 신중하게 검토할 필요가 있다. 자가 말초 혈액 줄기 세포 이식 적용이 없는 경우는 멜파란과 덱사메타손 병용 요법이 시행된다. 다발성 골수종에서 실시하는 VAD 요법은 AL 아밀로이드증에서는 실시할 의미가 적다고 생각된다.^[56] 연령이나 장기 손상 정도, 전신 상태 등에서 적용이 있다고 판단되는 증례에서는 자가 말초 혈액 줄기 세포 이식 병용 대량 멜파란 요법을 실시하고, 적용이 없는 경우에는 멜파란 - 덱사메타손 병용(MD) 요법을 실시한다.^[56]

6. 2. AA 아밀로이드증

AA 아밀로이드증의 경우, 기저 질환을 치료하면 증상이 개선될 수 있다. 염증이 발생한 사람들에게는 종양 괴사 인자(TNF)-알파 억제제인 인플릭시맙과 에타너셉트가 평균 20개월 동안 사용된다. TNF-알파 억제제가 효과가 없는 경우, 인터류킨-1 억제제 (예: 아나킨라, 카나키누맙, 릴로나셉트) 및 인터류킨-6 억제제 (예: 토실리주맙)를 고려할 수 있다.^[29]

AA 아밀로이드증 치료는 원리적으로 SAA의 산출 억제, 아밀로이드 침착 억제, 침착된 아밀로이드 용출, 장기 장애에 대한 대증 요법이 있다. 2010년 현재 침착된 아밀로이드 용출에 유효한 약물은 없으며, SAA 산출 억제가 가장 효과적이다. 특히 류마티스 관절염 환자는 염증을 완전히 조절하고 SAA를 정상 범위로 유지하여 예후 개선을 기대할 수 있다. AA 아밀로이드증에 대한 TNF 억제 요법 및 IL-6 억제 요법의 유효성이 보고되었으며, 특히 IL-6 억제 요법 효과가 높아 앞으로 AA 아밀로이드증 치료의 주류가 될 것으로 예상된다.

치료는 AA 단백질 전구 물질인 SAA 생산 억제가 가장 중요하며, 빈도가 높은 류마티스 관절염에 대해서는 메토트렉세이트나 생물학적 제제 등을 사용하며, 특히 TNF-α 억제제, IL-6 수용체 억제제가 유효하다.

6. 3. ATTR 아밀로이드증

ATTR 아밀로이드증의 관리는 야생형 또는 변이형으로 분류되는지에 따라 달라진다.^[30] 두 가지 모두 올바르게 접힌 단백질의 불안정을 방지하는 저독성 경구 제제인 타파미디스로 치료할 수 있다.^[30] 연구에 따르면 타파미디스는 심부전으로 인한 사망률과 입원율을 감소시켰다.^[30] 이전에는 변이형 ATTR 아밀로이드증의 경우 간 이식이 유일한 효과적인 치료법이었다.^[30] 새로운 치료법으로는 디플루니살, 이노테르센, 파티시란이 있다.

디플루니살은 타파미디스가 작용하는 방식과 유사하게 변형된 돌연변이 TTR 단백질에 결합하여 축적을 방지한다. 낮은 확실성의 증거에 따르면 말초 신경병증의 악화와 질병 진행으로 인한 장애를 완화한다.^[31]

이노테르센은 야생형과 돌연변이 TTR의 유전자 발현을 모두 차단하여 아밀로이드 전구체를 감소시킨다. 중간 정도의 확실성을 가진 증거에 따르면 말초 신경병증의 악화를 완화한다. 돌연변이 TTR 관련 아밀로이드증 환자에서 이노테르센 사용의 장기적인 효능과 안전성은 2021년 현재 3상 임상 시험에서 평가되고 있다. 디플루니살과 이노테르센은 또한 삶의 질 저하를 완화할 수 있지만, 이 효과에 대한 증거는 불분명하다.^[31] 심장 ATTR 환자의 경우 이노테르센 사용의 효과는 결정적이지 않으며 추가 조사가 필요하다.^[32] 2018년, 이노테르센은 유럽 의약품청(European Medicines Agency)으로부터 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증 성인의 다발성 신경병증 치료제로 승인되었다.^[33] 그 이후 캐나다, 유럽 연합 및 미국에서 사용 승인을 받았다.^[34]

파티시란은 이노테르센과 유사하게 작용한다. 중간 정도의 확실성을 가진 증거에 따르면 파티시란은 말초 신경병증의 악화와 질병 진행으로 인한 장애를 완화한다. 또한, 낮은 확실성의 증거에 따르면 파티시란은 삶의 질 저하를 완화하고 위약과 비교하여 부작용 발생률을 약간 감소시킨다. 사망률에 대한 효과에 대한 증거는 없다.^[31] 변이 심장 ATTR 환자에서 파티시란 사용에 대한 초기 데이터를 검토한 결과 사망률과 입원율을 감소시킬 수 있지만, 이는 여전히 조사 중이며 추가 조사가 필요하다.^[32] 2018년, 파티시란은 영국 NICE에서 유전성 트랜스티레틴 관련 아밀로이드증에 권장되지 않았다.^[35] 그러나 2019년 7월 현재 추가 검토가 진행 중이다.^[36] 그러나 미국에서는 이 용도로 승인되었다.^[37]

심장 ATTR 아밀로이드증에서 이노테르센과 파티시란의 역할은 여전히 조사 중이다.^[30]

2021년, CRISPR 유전자 편집 기술을 사용한 임상 시험에서, 여러 참가자는 "파티시란을 투여받은 환자의 평균 81%보다 높거나 비슷한 80%에서 96%의 TTR 수치 감소"를 보였다.^[38]

부트리시란은 2022년 6월 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 성인의 유전성 트랜스티레틴 매개 (hATTR) 아밀로이드증의 다발성 신경병증 치료제로 승인되었다.^[39]

가족성 아밀로이드 다발성 신경병증(FAP)과 노인성 전신 아밀로이드증(SSA)이 많다. 가족성 아밀로이드 다발성 신경병증은 성인기에 말초 신경, 자율 신경, 심장, 신장, 소화관 등에 아밀로이드 침착을 일으키는 상염색체 우성 유전 질환이다. 트랜스사이레틴(TTR) 유전자 변이에 기인하며 TTR 유래 아밀로이드 ATTR이 침착되는 TTR형 FAP가 가장 많다. 노인성 전신 아밀로이드증은 주로 고령자의 심장에 아밀로이드 침착을 일으키는 질환이다. 아밀로이드는 야생형(정상형) TTR 유래 아밀로이드 ATTR이다.

유전성 ATTR형 아밀로이드증은 간 이식, TTR 사량체 안정화 약물이 유효하며, siRNA나 안티센스 올리고뉴클레오티드를 이용한 유전자 치료가 주목받고 있다.
야생형 ATTR형 아밀로이드증은 심부전 등의 대증적 치료가 중심이 된다.

6. 4. 기타

아밀로이드증 치료법은 유형에 따라 다양하다. 초기 AL 아밀로이드증은 멜팔란 등 화학요법 제제 사용 후 줄기 세포 이식을 하는 것이 효과적일 수 있지만, 환자의 20~25%만이 이식을 받을 수 있다.^[24] 이식이 어려운 환자는 사이클로포스파미드-보르테조밉-덱사메타손 화학 요법이 권장된다.^[30]

AA 아밀로이드증은 기저 질환 치료 시 증상이 개선될 수 있다. 염증 환자는 종양 괴사 인자(TNF)-알파 억제제인 인플릭시맙, 에타너셉트를 약 20개월간 사용한다. 효과가 없으면 인터류킨-1 억제제 (아나킨라, 카나키누맙, 릴로나셉트)나 인터류킨-6 억제제 (토실리주맙)를 고려할 수 있다.^[29]

ATTR 아밀로이드증은 야생형과 변이형에 따라 치료법이 다르다.^[30] 두 유형 모두 단백질 불안정을 막는 경구 제제인 타파미디스로 치료 가능하다.^[30] 타파미디스는 심부전으로 인한 사망과 입원을 줄여준다.^[30] 이전에는 변이형 ATTR 아밀로이드증에 간 이식이 유일한 치료법이었다.^[30] 최근에는 디플루니살, 이노테르센, 파티시란 등 새로운 치료법이 사용된다.

디플루니살은 타파미디스와 비슷하게 변형된 TTR 단백질에 결합, 축적을 막아 말초 신경병증 악화와 질병 진행으로 인한 장애를 완화한다.^[31]

이노테르센은 TTR 유전자 발현을 차단, 아밀로이드 전구체를 줄여 말초 신경병증 악화를 완화한다. 장기적인 효과와 안전성은 현재 임상 시험 중이다.^[31] 심장 ATTR 환자에게 이노테르센 효과는 아직 명확하지 않아 추가 연구가 필요하다.^[32] 2018년, 이노테르센은 유럽 의약품청(European Medicines Agency)에서 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증 성인의 다발성 신경병증 치료제로 승인되었고,^[33] 이후 캐나다, 유럽 연합, 미국에서도 승인되었다.^[34]

파티시란은 이노테르센과 유사하게 작용, 말초 신경병증 악화와 질병 진행으로 인한 장애를 완화하고, 삶의 질 개선, 부작용 발생률을 낮춘다.^[31] 변이 심장 ATTR 환자에게 파티시란 효과는 연구 중이다.^[32] 2018년 영국 NICE는 유전성 트랜스티레틴 관련 아밀로이드증에 파티시란을 권장하지 않았지만,^[35] 2019년 7월 현재 추가 검토 중이다.^[36] 미국에서는 승인되었다.^[37]

심장 ATTR 아밀로이드증에서 이노테르센과 파티시란 역할은 계속 연구 중이다.^[30]

2021년, CRISPR 유전자 편집 기술 임상 시험에서 참가자들은 TTR 수치가 80~96% 감소했다.^[38]

부트리시란은 2022년 6월 미국 식품의약국(FDA)에서 성인 유전성 트랜스티레틴 매개 (hATTR) 아밀로이드증의 다발성 신경병증 치료제로 승인되었다.^[39]

7. 예후

예후는 아밀로이드증의 유형과 영향을 받는 장기 계통에 따라 다르다. 치료받지 않은 AL 심장 아밀로이드증의 예후는 좋지 않으며, 중앙 생존 기간은 6개월이다.^[42] 더 구체적으로, AL 아밀로이드증은 Nt-proBNP 및 심장 트로포닌과 같은 심장 바이오마커를 기반으로 1단계, 2단계 또는 3단계로 분류될 수 있다.^[43] 생존율은 단계가 증가함에 따라 감소하지만, 최근 치료법의 발전으로 1단계, 2단계 및 3단계의 중앙 생존율이 각각 91.2개월, 60개월, 7개월로 개선되었다.^[43]

AA 아밀로이드증 환자의 결과는 기저 질환, 영향을 받는 장기에 따라 다르며, 혈청 아밀로이드 A 단백질의 농도와 상관관계가 있다.^[30]

ATTR, 돌연변이 ATTR 및 야생형 ATTR 환자는 AL 환자에 비해 예후가 더 좋으며 10년 이상 생존할 수 있다.^[9]^[44] 생존 시간은 성별이나 연령과 관련이 없지만, 심장 기능 감소의 일부 지표는 더 짧은 생존 시간과 관련이 있다.^[44]

노인성 전신 아밀로이드증은 110세 이상의 부검을 받은 사람의 70%에서 사망의 주요 원인으로 밝혀졌다.^[45]^[46]

8. 역학

아밀로이드증은 10만 명당 30명에게 발생하는 것으로 추정되며, 가장 흔한 세 가지 형태는 AL, ATTR, AA이다.^[47] 진단 시 중앙 연령은 64세이다.^[49]

AL은 연간 백만 명당 약 12건의 발생률로 가장 높으며, 미국과 유럽 연합에서 30,000~45,000건으로 추정된다.^[47]^[30]

AA 아밀로이드증은 개발도상국에서 가장 흔한 형태로, 결핵, 골수염, 기관지 확장증과 같은 만성 감염과 관련이 있다. AA 아밀로이드증은 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질의 세포 외 침착 증가로 인해 발생한다. SAA 단백질 수치는 감염, 염증 및 악성 종양을 통해 직접적이고 간접적인 방식으로 증가할 수 있다.^[48] 서구에서 AA 아밀로이드증의 가장 흔한 원인은 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 건선 및 가족성 지중해 열이다.^[9]

장기간(14~15년) 혈액 투석을 받는 사람들은 신장에서 정상적으로 걸러지는 HLA 1 복합체의 경쇄가 축적되어 아밀로이드증이 발생할 수 있다.^[49]

야생형 트랜스티레틴(ATTR) 아밀로이드증은 부검 시 노인의 4분의 1에서 발견된다.^[50] ATTR은 박출률 보존 심부전을 경험하는 사람들의 13~19%에서 발견되며, 이는 전신 아밀로이드증의 매우 흔한 형태이다.^[51]

9. 관련 단체

아밀로이드증 환자들은 아밀로이드증 연구 컨소시엄, 아밀로이드증 재단, 아밀로이드증 지원 그룹, 호주 아밀로이드증 네트워크를 포함한 여러 단체의 지원을 받는다.^[40]^[41]

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