케톤체

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1. 개요
2. 케톤체의 생성
- 2.1. 생성 과정
- 2.2. 생성 장소
3. 케톤체의 기능 및 이용
4. 케톤체의 과잉 생산 및 관련 질환
- 4.1. 케톤증(Ketosis)
- 4.2. 케톤산증(Ketoacidosis)
5. 케톤체와 관련된 생리 활성
참조

1. 개요

케톤체는 간에서 생성되는 아세톤, 3-히드록시부티르산, 아세토아세트산 등의 물질을 통칭하며, 주로 뇌, 심장, 근육 등에서 에너지원으로 사용된다. 아세틸-CoA가 과잉 생산될 때 생성되며, 기아, 조절되지 않은 당뇨병 등에서 혈중 농도가 높아지는 케톤혈증이 나타날 수 있다. 케톤체는 에너지 기질이자 생리활성물질로 작용하여 다양한 생리 작용을 유도하며, 케톤체 공여체는 케톤체의 건강 효과를 위해 사용될 수 있다. 또한, 특정 케톤체 공여체는 장내 세균총을 변화시키는 케토바이오틱스 효과를 나타내기도 한다.

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케톤체 - [화학 물질]에 관한 문서
개요
아세톤
아세토아세트산
(R)-β-하이드록시뷰티르산
일반 정보
독일어	Ketokörper 케토쾨르퍼
프랑스어	Corps cétoniques 코르 세토니크
영어	Ketone bodies 케톤 바디스
β-하이드록시뷰티르산 정보
IUPAC 이름	3-하이드록시뷰탄산
기타 이름	β-히드록시낙산
화학식	C4H8O3
CAS 등록 번호	300-85-6 (DL체)
PubChem CID	441
ChEBI	20067
KEGG	C01089 (D체), C03197 (L체)
SMILES	O=C(O)CC(O)C
성질
위험성
설명
케톤체	지방 대사 과정에서 생성되는 화학 물질이다.
종류	아세톤 아세토아세트산 β-하이드록시뷰티르산
참고 문헌	Cahill & Veech 2003 Stryer 1995 Koeslag, Noakes & Sloan 1980 Berg et al. 2019 Silva et al. 2022

2. 케톤체의 생성

간에서 아세토아세트산 생성의 첫 단계는 아세틸-CoA 2분자가 싸이올레이스에 의해 축합되는 것이며, 이는 β 산화의 마지막 단계의 역반응에 해당한다. 건강하고 영양 상태가 좋은 사람은 비교적 소량의 케톤체를 만든다. 그러나 기아나 조절되지 않은 당뇨병과 같이 아세틸-CoA가 축적되면, 싸이올레이스가 2분자의 아세틸-CoA를 축합하여 아세토아세틸-CoA를 생성하는데, 이것이 3종류의 케톤체의 모체가 된다.

아세토아세트산, β-하이드록시부티르산 및 이들의 자발적인 분해 생성물인 아세톤^[9]을 케톤체라고 하며, 케톤체는 간에서 혈액으로 방출된다.

2. 1. 생성 과정

아세틸-CoA 2분자가 싸이올레이스에 의해 축합되어 아세토아세틸-CoA를 생성하는데, 이는 β 산화의 마지막 단계의 역반응이다.^[2] 아세토아세틸-CoA는 다시 아세틸-CoA와 반응하여 β-하이드록시-β-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA)를 생성한다.^[2] HMG-CoA는 HMG-CoA 분해효소(HMG-CoA lyase)에 의해 유리 아세토아세트산과 아세틸-CoA로 분해된다.^[2]

이렇게 생성된 유리 아세토아세트산은 D-β-하이드록시부티르산 탈수소효소에 의해 D-β-하이드록시부티르산으로 가역적으로 환원된다.^[2] 이 효소는 D-입체이성질체에 특이적이어서 L-β-하이드록시아실-CoA에는 작용하지 않으며, β 산화 과정에서 작용하는 L-β-하이드록시아실-CoA 탈수소효소와는 다르다.

아세토아세트산은 자발적으로 또는 아세토아세트산 탈카복실화효소의 작용에 의해 쉽게 카복실기가 제거되어 아세톤을 생성한다.

2. 2. 생성 장소

케톤체 생성 반응은 주로 간 세포의 미토콘드리아 기질에서 일어난다.^[2] 콜레스테롤 생합성의 중간체이기도 한 6탄소 화합물 β-하이드록시-β-메틸글루타릴-CoA (HMG-CoA) 경로에서 HMG-CoA 분해효소(HMG-CoA lyase)는 오직 미토콘드리아 기질에만 존재한다.^[2]

간에서 과잉의 아세틸 CoA가 생산되면, 간의 미토콘드리아 안에서 아세틸 CoA는 3-히드록시 부티르산 또는 아세토아세트산으로 변환된다. 3-히드록시 부티르산은 효소적으로 아세토아세트산으로 변환되고, β-케톤산인 아세토아세트산은 불안정한 물질로 쉽게 비효소적으로 탈탄산하여 아세톤으로 변화한다.

단일 위를 가진 동물에서는 케톤체가 간에서만 합성된다. 한편, 반추동물에서는 소화기 중 미생물의 발효에 의한 낙산의 과잉 생성에 따라 소화기에서 케톤체가 생성되는 경우가 있다.

3. 케톤체의 기능 및 이용

케톤체는 간 이외의 조직에서 주요 에너지원으로 사용된다. 간을 제외한 모든 조직에서 싸이오포레이스 효소의 작용으로 케톤체가 아세틸-CoA로 전환되어 시트르산 회로(TCA 회로)를 통해 에너지를 생성한다.^[43]

지방 조직에 저장된 지방은 인슐린 수치가 낮고 글루카곤 및 에피네프린 수치가 높을 때 유리 지방산과 글리세롤로 혈액에 방출된다. 지방산은 미토콘드리아를 가진 세포에서 β-산화를 통해 아세틸-CoA로 분해된다. β-산화로 생성된 아세틸-CoA는 옥살아세트산과 결합하여 시트르산을 형성하고, 시트르산 회로에 들어가 에너지를 생성한다.^[2]^[8]

간에서 옥살로아세트산은 포도당 신생 경로로 전환될 수 있다. 이 경우 아세틸-CoA는 아세토아세테이트와 β-하이드록시부티레이트로 전환되며, 이들과 아세톤을 케톤체라고 부른다. 케톤체는 간에서 혈액으로 방출되어 다른 조직으로 운반된다.

심장, 뇌, 근육 등은 케톤체를 연료로 사용할 수 있지만, 간은 티오포라제(β-케토아실-CoA 트랜스퍼라제)가 부족하여 케톤체를 에너지원으로 사용할 수 없다. 케톤체는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있어 중추 신경계 세포의 연료로도 사용된다.^[2]

아세톤은 케토시스 상태에서 호흡과 소변에서 특징적인 냄새를 유발한다.^[10]

3. 1. 간 이외 조직에서의 이용

D-β-하이드록시부티르산은 D-β-하이드록시부티르산 탈수소효소에 의해 아세토아세트산으로 산화된다. 아세토아세트산은 β-케토아실-CoA 전달효소(싸이오포레이스)에 의해 활성화되어 아세토아세틸-CoA가 된다. 아세토아세틸-CoA는 싸이올레이스에 의해 2분자의 아세틸-CoA로 분해되어 시트르산 회로(TCA 회로)로 들어간다. 케톤체는 미토콘드리아에서 산화될 때 아세토아세트산 분자당 2개의 구아노신 삼인산(GTP)과 22개의 아데노신 삼인산(ATP) 분자를 생성한다.^[43]

3. 2. 간에서의 역할

간은 케톤체를 생성하지만, 싸이오포레이스(β-케토아실-CoA 전달효소)가 없어 에너지원으로 사용하지 못한다.^[43] 따라서 간은 다른 조직을 위해 케톤체를 생산하지만 소비하지는 않는다.

간은 케톤체 생성과 방출을 통해 CoA를 유리시켜 지방산의 β-산화를 지속할 수 있도록 돕는다.^[43] 예를 들어, 시트르산 회로의 중간체들이 포도당신생성을 통해 포도당 합성에 이용될 때, 시트르산 회로 중간체의 산화가 줄어들어 아세틸-CoA의 산화도 줄어들게 된다. 또한 간은 한정된 양의 CoA만 함유하고 있어, 대부분이 아세틸-CoA에 결합되어 있을 경우 유리 상태의 CoA가 부족해져 지방산의 β-산화가 늦어질 수 있다.

3. 3. 기관별 연료 활용

심장은 정상적인 생리 조건에서는 지방산을 연료로 우선적으로 사용하지만, 케톤증 상태에서는 케톤체를 효과적으로 사용할 수 있다.^[12]

뇌는 평소 포도당을 에너지원으로 사용한다. 단식 등으로 인해 포도당이 고갈된 경우, 아세틸 CoA에서 생성된 케톤체(아세토아세트산)도 포도당과 마찬가지로 뇌 관문을 통과할 수 있으며, 뇌 관문을 통과한 후 다시 아세틸 CoA로 되돌려져 뇌세포의 미토콘드리아의 TCA 회로에서 에너지로 이용된다. 혈중 포도당 농도가 낮아지면 대부분의 다른 조직은 케톤체와 포도당 외에도 지방산과 같은 대체 연료원을 갖지만, 뇌는 일정량의 포도당을 의무적으로 필요로 한다.^[13] 3일 동안의 엄격한 단식 후 뇌는 에너지의 25%를 케톤체로부터 얻는다.^[14] 약 24일 후 케톤체는 뇌의 주요 연료가 되어 뇌 연료 소비의 3분의 2까지 차지한다.^[15]

케톤체는 골격근, 심장, 신장 등에서도 에너지원이 되지만, 간에서는 아세트산에서 아세틸 CoA의 합성 효소(β-케토아실 CoA 트랜스퍼라제)의 mRNA가 전혀 발현되지 않기 때문에 에너지원으로 이용되지 않는다.

4. 케톤체의 과잉 생산 및 관련 질환

기아와 치료를 받지 않은 당뇨병은 케톤체의 과잉 생산을 초래하며, 여러 의학적 문제를 동반한다. 기아 상태에서는 포도당신생합성이 글루코네오제네시스의 중간체를 고갈시켜 아세틸-CoA를 케톤체 생성으로 유도한다. 치료받지 않은 당뇨병 환자는 인슐린 부족으로 간 외 조직이 포도당을 연료로 사용하거나 지방으로 전환하기 어렵다. 이 경우 말로닐-CoA 양이 줄어 카니틴 아실기전달효소 Ⅰ에 대한 억제가 해제되고, 지방산이 사립체로 들어가 아세틸-CoA로 분해된다. 그러나 포도당신생합성에서 기질로 사용되어 회로 중간체들이 고갈되면서 아세틸-CoA가 시트르산 회로를 통과할 수 없다. 결과적으로 아세틸-CoA가 축적되어 간 외 조직에서 산화 가능한 한계를 넘어 케톤체 생산이 촉진된다.^[44]

아세토아세트산과 D-β-하이드록시부티르산의 혈중 농도 상승은 혈액 pH를 낮춰 산증(acidosis)을 유발한다. 심한 산증은 혼수상태나 사망을 초래할 수 있다. 치료받지 않은 당뇨병 환자는 혈액과 소변의 케톤체 함량이 매우 높아질 수 있는데, 혈중 농도는 90mg/100mL (정상치는 3mg/100mL 미만), 소변 배설률은 5000mg/24hr (정상치는 125mg/24hr 이하)에 이를 수 있다. 이러한 상태를 케톤증(ketosis)이라고 한다.^[44]

초저칼로리 식이를 하는 사람도 지방 조직에 저장된 지방을 주요 에너지원으로 사용하므로 혈액과 소변의 케톤 농도가 상승할 수 있다. 따라서 산증과 케토산증의 위험을 피하기 위해 케톤 농도를 계속 관찰해야 한다.^[44]

4. 1. 케톤증(Ketosis)

케톤체의 생성 속도가 이용 속도를 초과하여 혈중 케톤체 농도가 높아지는 상태를 케톤혈증이라고 한다. 케톤혈증이 지속되면 소변으로 케톤체가 배설되는 케톤뇨증이 나타난다. 케톤혈증과 케톤뇨증을 통틀어 케톤증(ketosis)이라고 한다. 케토시스 상태에서는 아세토아세트산 및/또는 아세톤 냄새가 입에서 나는 것이 일반적이다.^[18]

정상인의 경우 간에서 케톤체가 지속적으로 생성되고, 간 외 조직에서 이를 활용한다. 혈액 내 케톤체 농도는 약 로 유지되며, 소변으로의 배설량은 매우 적어 일반적인 소변 검사로는 감지할 수 없다.^[18]

당뇨병 환자의 경우 급성 스트레스(감염, 심근 경색, 외상 등)를 겪거나 인슐린 투여를 제대로 하지 못하면 당뇨병성 케톤산증이 발생할 수 있다. 이 경우 혈중 인슐린 수치가 낮거나 없고, 글루카곤 농도가 높아져^[19] 간에서 포도당 생산이 증가하고, 지방산의 β-산화로 생긴 아세틸-CoA가 케톤체로 전환된다. 그 결과 케톤체 농도가 매우 높아져 혈장 pH를 낮추고, 신장은 매우 높은 산성도의 소변을 배설한다. 또한 혈액 내 높은 포도당과 케톤체 농도로 인해 소변으로 수동적으로 유출된다. (신장 세뇨관이 이를 재흡수 할 수 없기 때문). 그 결과 발생하는 포도당의 삼투성 이뇨는 혈액에서 물과 전해질을 제거하여 잠재적으로 치명적인 탈수를 유발한다.

저탄수화물 식단을 하는 사람에게도 케토시스가 발생한다. 이를 영양 케토시스라고 부르기도 하지만, 케톤체 농도는 정도로, 병적인 케톤산증()과는 차이가 있다.

케토시스는 알츠하이머병 등 신경 퇴행성 질환의 인지 증상 개선 효과에 대해 연구되고 있다.^[20] 안젤만 증후군 어린이에게 케토시스를 적용하는 임상 시험도 진행되었다.^[21]

지방 조직에 저장된 지방은 인슐린 수치가 낮고 글루카곤 및 에피네프린 혈중 수치가 높을 때 지방 세포에서 유리 지방산과 글리세롤로 혈액으로 방출된다. 이는 식사 사이, 금식, 기아, 격렬한 운동 중에 발생하며, 이 때 혈당 수치가 떨어질 가능성이 높다. 지방산은 매우 고에너지 연료이며 미토콘드리아를 가진 모든 대사 세포에 흡수된다. 이는 지방산이 미토콘드리아에서만 대사될 수 있기 때문이다.^[2]^[8] 적혈구는 미토콘드리아를 포함하지 않으므로 에너지 요구량에 대해 전적으로 혐기성 해당 과정에 의존한다. 다른 모든 조직에서 대사 세포에 들어가는 지방산은 조효소 A와 결합하여 아실-CoA 사슬을 형성한다. 이들은 세포의 미토콘드리아로 옮겨져 β-산화라고 알려진 일련의 반응에 의해 아세틸-CoA 단위로 분해된다.^[2]^[8]

β-산화에 의해 생성된 아세틸-CoA는 옥살로아세트산과 결합하여 시트르산을 형성함으로써 미토콘드리아의 시트르산 회로에 들어간다. 이로 인해 아세틸-CoA의 아세틸기(위 그림 참조)가 CO₂와 물로 완전히 연소된다. 이 과정에서 방출되는 에너지는 아세틸기(또는 아세트산 분자) 1개당 1 GTP 및 9 ATP 분자 형태로 포착된다.^[2]^[8] 이것은 간의 특정 상황을 제외하고 지방산의 β-산화가 발생하는 모든 곳에서 아세틸-CoA의 운명이다. 간에서 옥살로아세트산은 금식, 기아, 저탄수화물 식단, 장기간의 격렬한 운동, 조절되지 않는 1형 당뇨병 동안 포도당 신생 경로로 완전히 또는 부분적으로 전환된다. 이러한 상황에서 옥살로아세트산은 말산으로 수소화된 다음 미토콘드리아에서 제거되어 간 세포의 세포질에서 포도당으로 변환된 후 포도당이 혈액으로 방출된다.^[2] 따라서 간에서 옥살로아세트산은 혈액 내 낮은(또는 없는) 인슐린과 높은 글루카곤 농도에 의해 상당한 포도당 신생이 자극되었을 때 아세틸-CoA와 축합할 수 없다. 이러한 상황에서 아세틸-CoA는 아세토아세트산과 베타-하이드록시부티르산의 형성에 사용된다.^[2] 아세토아세트산, 베타-하이드록시부티르산 및 이들의 자발적인 분해 생성물인 아세톤^[9]을 케톤체라고 한다. 케톤체는 간에서 혈액으로 방출된다. 미토콘드리아를 가진 모든 세포는 혈액에서 케톤체를 흡수하여 이를 아세틸-CoA로 재전환할 수 있으며, 이는 간이 하는 방식으로 옥살로아세트산을 포도당 신생 경로로 전환할 수 없기 때문에 시트르산 회로의 연료로 사용할 수 있다. 유리 지방산과 달리 케톤체는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있으므로 일반적으로 이러한 세포가 생존하는 포도당의 대체물로서 중추 신경계 세포의 연료로 사용할 수 있다.^[2] 기아, 저탄수화물 식단 및 장기간의 격렬한 운동 중 혈액 내 케톤체의 높은 수준의 발생은 케토시스를 유발할 수 있으며, 조절되지 않는 1형 당뇨병의 극단적인 형태에서는 케토산증을 유발할 수 있다.

아세토아세트산은 케토시스 동안 호흡과 소변에서 나타나는 이 냄새를 감지할 수 있는 사람들에게 매우 특징적인 냄새를 가지고 있다. 반면에 대부분의 사람들은 아세톤 냄새를 맡을 수 있으며, 이 냄새의 "달콤하고 과일 같은" 냄새는 케토시스 또는 특히 케토산증이 있는 사람들의 호흡을 특징짓는다.^[10]

일반적으로 해당계나 β 산화에서 생산된 아세틸 CoA는 신속하게 시트르산 회로에 의해 소비된다. 그러나 간에서 과잉의 아세틸 CoA가 생산되면, 간의 미토콘드리아 안에서 아세틸 CoA는 3-히드록시부티르산 또는 아세토아세트산으로 변환된다. 3-히드록시부티르산은 효소적으로 아세토아세트산으로 변환되고, β-케톤산인 아세토아세트산은 불안정한 물질로 쉽게 비효소적으로 탈탄산하여 아세톤으로 변화한다. 이러한 케톤체가 과잉인 상태에서는 케톤혈증이나 케톤뇨증을 일으키고, 호기 중에 아세톤이 방출되며, 뇨중에 케톤체가 포함되게 된다. 이러한 병상을 케토시스라고 부른다. 단일 위 동물에서는 케톤체는 간에서만 합성된다. 한편, 반추동물에서는 소화기 중 미생물의 발효에 의한 낙산의 과잉 생성에 따라 소화기에서 케톤체가 생성되는 경우가 있다.

일반적으로 케토시스는 포도당 대사에 이상을 일으키고, 보상적으로 케톤체로 에너지 대사를 보충하려 하여 발생한다. 예를 들어, 중증 당뇨병 환자에서는 β 산화의 과도한 항진 등으로 인해 간에서 이러한 케톤체가 대량으로 생산된다. 인슐린은 포도당의 이용을 촉진하는 호르몬이지만, 1형 당뇨병환자에서는 인슐린이 결핍되어 있다. 세포 내로 포도당을 흡수하는 역할을 하는 포도당 수송체인 GLUT4는, 주로 지방 세포, 골격근, 심근에서 발견되며, 인슐린이 없을 때에는 세포 내에 잠겨 있지만, 인슐린을 감지하면 세포막 위로 부상하여 포도당을 세포 내로 흡수한다. 이 때문에 인슐린이 고갈되면 간, 근육과 같은 조직이 포도당 수송체를 통해 혈당을 세포 내로 흡수할 수 없게 되어, 체내에 축적된 지방산을 β 산화함으로써 아세틸 CoA를 꺼내 TCA 회로를 돌림으로써 에너지를 조달한다. 이 케톤에 의해 산증(혈액이 산성으로 기우는 상태)이 된다. 이러한 케톤에 의한 산증은 특히 케토산증이라고 불리며, 특히 당뇨병으로 인해 발생한 경우를 당뇨병성 케토산증이라고 한다. 포도당이 고갈된 상태의 단식, 격렬한 운동 시, 고지방 식사에서도 케톤체가 생성된다.

성숙 동물 뇌의 지방산의 대사 활성은 매우 낮아, 장기간의 단식에도 뇌에서의 지방산의 낮은 대사 활성 때문에 지방산의 조성이 변하지 않는다. 이 때문에, 뇌는 일반적으로 포도당을 에너지원으로 하고 있다. 단식 등으로 인해 포도당이 고갈된 경우, 아세틸 CoA에서 생성된 케톤체(아세토아세트산)도 포도당과 마찬가지로 뇌 관문을 통과할 수 있으며, 뇌 관문을 통과한 후 다시 아세틸 CoA로 되돌려져 뇌세포의 미토콘드리아의 TCA 회로에서 에너지로 이용된다. 또한, 케톤체 중 아세톤은 최종 대사물이므로 에너지로 변환할 수 없다. 케톤체는 골격근, 심장, 신장 등에서도 에너지원이 되지만, 간의 미토콘드리아의 시트르산 회로에서는 산화 분해되지 않고 에너지원으로 이용되지 않는다. 이는 간에서는 아세트산에서 아세틸 CoA의 합성 효소(β-케토아실 CoA 트랜스퍼라제)의 mRNA가 전혀 발현되지 않기 때문이다. 뇌는 포도당을 우선적으로 에너지원으로 이용하지만, 포도당이 적을 때에는 케톤체가 주된 에너지원이 된다.

4. 2. 케톤산증(Ketoacidosis)

케톤체(특히 아세토아세트산과 β-하이드록시부티르산)는 산성이 강하여 혈액의 pH를 낮출 수 있다. 혈액 및 체액이 산성화되는 상태를 케톤산증(ketoacidosis)이라고 한다.^[44]

케톤증(ketosis)은 혈중 케톤체가 증가된 상태이다. 케톤체가 혈중에 많아지면 혈액이나 체액의 pH가 산성으로 된다. 이렇게 케톤체가 증가하고 혈액이나 체액이 산성으로 된 상태를 케토산증(ketoacidosis)이라고 한다.^[44]

당뇨병성 케토산증은 주로 제1형 당뇨병 환자에게 발생하고, 인슐린이 부족한 상태에서 지방 대사가 항진되고 혈중 케톤체가 축적되어 산증(산성혈증)을 초래하며, 심해지면 의식장애가 오거나, 치료하지 않으면 죽음에 이른다. 당뇨병 환자에게 혈액의 케톤체 농도 상승은 당뇨병의 악화를 나타내는 신호로 알려져 있기 때문에, 케톤체는 몸에 나쁜 물질이라고 생각하는 사람이 많다.^[44]

그러나 실제로는 인슐린의 기능이 정상이라면, 케톤체는 매우 안전한 에너지원이다. 간세포와 적혈구(미토콘드리아가 없는)를 제외한 모든 세포에서 사용할 수 있고, 일상적으로 생산되고 있기 때문이다. 탄수화물을 보통으로 섭취하는 사람에서 혈중 케톤체(아세토아세트산과 β-하이드록시부티르산 합계)의 기준치는 26~122μmol/l이다. 단식하면 며칠 내에 혈중 케톤체는 기준치의 30~40배나 높게 되지만, 인슐린의 작용이 유지되고 있는 한 안전하다. 산성혈증(아시도시스)이 될 수도 있지만, 혈액의 완충 작용에 의해 정상적인 상태로 돌아간다. 즉, 케톤체의 상승이 위험한 것은 인슐린 작용 부족인 당뇨병의 경우에서, 당뇨병성 케토산증은 인슐린 작용의 결핍을 전제로 한 병태이다. 금식이나 탄수화물 제한에 따른 케톤체 생산의 항진의 경우는 생리적이며, 인슐린 작용이 정상이면 아무런 문제가 없다.^[44]

1형 당뇨병 환자가 급성 생물학적 스트레스(감염, 심근 경색 또는 신체적 외상)를 겪거나 충분한 인슐린을 투여하지 못하면 당뇨병성 케톤산증이라는 병리학적 상태에 들어갈 수 있다. 이러한 상황에서는 혈중 인슐린 수치가 낮거나 부재하며, 부적절하게 높은 글루카곤 농도가 결합되어^[19] 간이 부적절하게 증가된 속도로 포도당을 생산하도록 유도하여 지방산의 β 산화로 인한 아세틸-CoA를 케톤체로 전환하게 한다. 그 결과 매우 높은 수준의 케톤체는 혈장 pH를 낮추고, 이는 반사적으로 신장이 매우 높은 산성도의 소변을 배설하도록 유발한다. 또한 혈액 내 높은 수준의 포도당과 케톤체는 소변으로 수동적으로 유출된다(신장 세뇨관이 세뇨관 액에서 포도당과 케톤체를 재흡수할 수 없고, 이러한 물질이 다량으로 세뇨관 액으로 여과되기 때문이다). 그 결과 발생하는 포도당의 삼투성 이뇨는 혈액에서 물과 전해질을 제거하여 잠재적으로 치명적인 탈수를 유발한다.

케토시스 과정은 알츠하이머병을 포함한 신경 퇴행성 질환의 인지 증상을 개선하는 효과에 대해 연구되어 왔다.^[20] 임상 시험에서는 안젤만 증후군을 앓는 어린이에게 케토시스를 적용하는 연구도 진행되었다.^[21]

5. 케톤체와 관련된 생리 활성

케톤체 합성 경로에서 생성되는 물질은 아세톤, 3-히드록시부티르산, 아세토아세트산이다. 3-히드록시부티르산은 간에서 탈수소 효소에 의해 아세토아세트산으로 변환된다. 혈액 순환의 대부분(70% 이상)은 3-히드록시부티르산이며, 특별한 언급이 없을 때 "케톤체"는 3-히드록시부티르산을 가리키는 경우가 많다.

몇몇 동물은 케톤체 농도가 원래 높고^[24], 사람도 공복이나 격렬한 운동 시 케톤체 농도가 증가한다^[25]。이러한 현상을 생리적 케토시스라고 한다.

5. 1. 생리활성물질로서의 케톤체

케톤체(3-히드록시부티르산)는 에너지원으로 사용될 뿐만 아니라, 세포막이나 세포 내 수용체와 결합하여 생리 작용을 유도하는 기능도 한다.^[26] 즉, 케톤체는 에너지원이면서 동시에 생리활성물질이며, 이것이 다른 지방산이나 유기산과는 다른 점이다. 케톤체는 생리활성물질로서 다음과 같은 다양한 생리 작용을 일으킨다.

막 위의 히드록시카르복실산 수용체 2 (HCAR2)에 결합하여 G 단백질을 통해 세포 내 신호를 유도한다. 이로 인해 지방 분해를 촉진하고 염증 반응을 억제한다.^[27]
세포 내 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)를 억제하여 히스톤의 아세틸화를 촉진하고, 여러 효소를 유도하여 활성 산소에 대한 내성을 부여한다.^[28]
단쇄 지방산 수용체 43 (GPR43)에 결합하여 지방 분해에 관여하는 효소군을 유도하고 지방 분해를 촉진한다.^[29]
NLRP3 단백질에 결합하여 염증 반응을 억제한다.^[30]
ATP 의존성 칼륨 채널 (KATP 채널)을 억제하여 뉴런의 막 전위 저하를 일으켜 막의 과잉 흥분 (간질 발작)을 억제한다. 이것이 케톤식으로 간질 발작을 억제하는 원리이다.^[31]
선충에서 수명 연장 효과가 보고되었다.^[32]

다만, 마지막 두 가지 기능에 대해서는 에너지원으로서의 작용인지, 수용체를 통한 생리활성물질로서의 작용인지 불분명하다.

5. 2. 케톤 공여체

케톤 공여체는 소화관 내에서 케톤체를 방출하여 생리적 케토시스를 유도하는 물질이다.^[34] 케톤 공여체는 한 분자에서 방출되는 케톤체의 수(N)에 따라 케톤체 나트륨(N = 1), 케톤 에스테르(N = 2), 폴리히드록시부티르산(N > 1000) 등으로 나뉜다.^[34]

케톤체(3-히드록시부티르산)는 수산화나트륨으로 중화하여 결정화할 수 있다. 케톤체 나트륨은 위장의 강산 조건에서 물에 용해되어 전리된 후 자유 음이온이 된다.^[33] 이온화된 케톤체는 수송체에 의해 순환계로 들어가 포유류의 케톤체를 증가시키고, 생리적 케토시스를 유도한다.^[34]

케톤 공여체는 케톤체의 건강 효과를 사람을 비롯한 포유류에게 도입하기 위한 도구로서 향후 건강 식품이나 펫푸드에 사용될 것으로 기대된다. 케톤 에스테르는 알츠하이머병(3형 당뇨병), 당뇨병, 파킨슨병 등에 높은 억제 효과가 있을 것으로 기대된다.^[22]^[23]

5. 3. 장내 세균과의 관계 (케토바이오틱스)

일부 케톤체 공여체(특히 폴리히드록시부티르산)는 장내 세균에 의해 가수 분해되어 케톤체 생성을 유도하며, 그 결과 장내 세균총을 낙산균 우위로 만들 수 있다(케토바이오틱스).^[34] 케톤체 공여체는 장내 세균 내에서 케톤체의 생성이 증가하는 것을 기점으로 포유류의 생리적인 효과를 유도할 수 있다. 포유류가 케톤체 공여체를 경구 섭취하면 소장에서의 소화 효소에 의해 분해되지 않고, 대장의 장내 세균의 리파아제에 의해 가수 분해되어 케톤체가 생산된다. 케톤체는 진핵 세포에서 에너지 기질인 동시에, 원핵 세포인 장내 세균에서도 마찬가지로 에너지 기질로 작용한다. 그 결과 장내 세균의 증식이 촉진되어 낙산균 우위의 장내 세균총이 유도된다. 이러한 작용은 케톤체 공여체 중에서도 폴리히드록시부티르산에서만 가능하다.

참조

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