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와파린

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목차

1. 개요

와파린은 4-하이드록시쿠마린 유도체로, 혈액 응고를 억제하는 데 사용되는 항응고제이다. 1920년대 소의 출혈 질환 연구 중 부패한 스위트클로버가 원인임을 밝혀낸 후, 1948년 설치류 구제제로 개발되었으며, 1954년에는 의약품으로 승인되었다. 와파린은 비타민 K 의존성 응고 인자의 생성을 억제하여 작용하며, 혈전증 예방 및 치료에 사용된다. 임신 중에는 태아에게 위험하여 금기이며, 다양한 약물 및 식품과의 상호작용에 주의해야 한다. 와파린은 쥐약으로도 사용되며, 일부 쥐 개체군에서 내성이 발생하여 더 강력한 독극물이 사용되기도 한다.

2. 역사

와파린 개발의 기초가 된 쿠마린(coumarin) 분자 구조


와파린의 역사는 1920년대 북아메리카에서 발생한 원인 불명의 소 출혈병 연구에서 시작되었다. 캐나다 수의학자 프랭크 스코필드는 부패한 스위트클로버 사료가 원인임을 밝혔고,[99] 이후 위스콘신 대학교 매디슨의 칼 폴 링크(Karl Paul Link) 연구팀이 1940년 출혈 유발 물질인 디쿠마롤(dicoumarol)을 분리하고 합성했다.[96] 디쿠마롤은 식물 성분 쿠마린(coumarin)이 곰팡이에 의해 변형된 것이었다.

링크는 더 강력한 항응고 효과를 가진 물질을 연구하여 1948년, 설치류 구제제로 와파린을 개발했다.[98] 와파린이라는 이름은 연구를 지원한 위스콘신 동창 연구 재단(WARF)의 약자와 쿠마린 유도체임을 뜻하는 '-arin'을 합쳐 만들어졌다.[98]

원래 쥐약으로 개발되었으나, 1951년 한 미군 병사가 와파린 과다 복용 후 비타민 K 치료로 목숨을 건진 사건을 계기로[98][99] 의학적 사용 가능성이 주목받았다. 와파린은 기존 디쿠마롤보다 우수하다는 평가를 받아 1954년 미국에서 의약품으로 승인되었다. 1955년 미국 대통령 드와이트 아이젠하워(Dwight Eisenhower)가 심장마비 치료를 위해 와파린을 처방받은 것은 유명한 사례이다.[98] 와파린의 정확한 작용 원리는 1978년에 규명되었다.[82]

한편, 와파린은 무색무취하여 독살 시도에 사용될 수 있다는 의혹도 있다. 라브렌티 베리아(Lavrenty Beria) 등이 소련 지도자 조셉 스탈린(Joseph Stalin) 독살에 와파린을 사용하려 했다는 주장이 제기되기도 했다.[100]

2. 1. 발견과 개발

1920년대 초, 미국 북부와 캐나다에서 이전에 알려지지 않았던 소에게 출혈성 질환이 발생했다. 이 소들은 가벼운 수술 후에도 심각한 출혈을 보였으며, 때로는 특별한 이유 없이 자발적으로 출혈하기도 했다.[99] 예를 들어, 뿔 제거 수술 후 22마리 중 21마리가, 거세 수술 후 25마리 중 12마리가 과다 출혈로 사망하는 등 심각한 피해를 입었다.[93]

1921년, 캐나다의 수의병리학자 프랭크 스코필드는 이 질병의 원인이 소들이 섭취한 곰팡이가 핀 스위트클로버 사일리지에 있음을 밝혀냈다. 이 상한 사일리지가 강력한 항응고 작용을 했던 것이다.[99] 당시 미국 북부 주들과 캐나다에서 널리 재배되던 스위트클로버로 만든 건초 중 상한 것만이 이 질병을 유발했다.[94] 스코필드는 실험을 통해 이를 증명했다. 같은 건초 더미에서 상태가 좋은 클로버와 상한 클로버를 분리하여 각각 다른 토끼에게 먹였는데, 좋은 클로버를 먹은 토끼는 건강했지만 상한 클로버를 먹은 토끼는 출혈로 죽었다.[93] 이후 1929년, 노스다코타(North Dakota)의 수의사 리 로데릭은 이 질병이 혈액 응고에 필수적인 프로트롬빈의 기능 부족 때문에 발생한다는 것을 과학적으로 증명했다.[95]

하지만 상한 스위트클로버에 들어있는 항응고 물질의 정확한 정체는 1940년까지 밝혀지지 않았다. 1933년, 위스콘신 대학교 매디슨(University of Wisconsin–Madison)의 칼 폴 링크(Karl Paul Link) 교수와 그의 연구팀은 상한 건초에서 출혈을 일으키는 원인 물질을 분리하고 그 특성을 규명하는 연구에 착수했다.[99] 5년 간의 노력 끝에 링크의 제자였던 해롤드 A. 캠벨이 처음으로 소량의 결정 형태 항응고제를 분리하는 데 성공했다. 이후 다른 제자인 마크 A. 스타만이 대규모 추출 작업을 통해 약 4개월 만에 1.8g의 순수한 항응고제를 얻었다. 이 양은 스타만과 찰스 F. 휴브너가 캠벨의 결과를 재확인하고 화합물의 구조를 상세히 분석하기에 충분했다. 분해 실험을 통해 그들은 이 항응고제가 '3,3'-메틸렌비스-(4-하이드록시쿠마린)'이라는 것을 밝혀냈고, 나중에 디쿠마롤(dicoumarol)이라는 이름을 붙였다. 1940년, 연구팀은 디쿠마롤을 직접 합성하는 데 성공하고, 이것이 천연에서 분리된 물질과 동일하다는 것을 증명하며 연구 결과를 확정지었다.[96]

디쿠마롤은 식물에 널리 존재하는 분자인 쿠마린(coumarin)으로부터 만들어진 물질이다. 쿠마린은 갓 베어낸 풀이나 건초, 스위트 그래스(Hierochloe odorata) 등에서 나는 특유의 달콤한 향을 내는 성분으로 잘 알려져 있다. 실제로 스위트클로버라는 이름도 쓴맛 때문이 아니라 이 달콤한 향기 때문에 붙여진 것이다.[93] 쿠마린 자체는 혈액 응고에 영향을 미치지 않지만, 특정 종류의 곰팡이에 의해 4-하이드록시쿠마린(4-hydroxycoumarin)이라는 물질로 먼저 변형된 후, 자연적으로 존재하는 포름알데하이드(formaldehyde)와 결합하여 디쿠마롤이 되면 강력한 항응고 특성을 나타내게 된다. 쿠마린이라는 이름은 토нка빈(Dipteryx odorata) 나무를 뜻하는 투피어족 언어(Tupi language)의 단어 kumarú|쿠마루tup에서 유래했다.[97]

디쿠마롤 발견 이후, 이와 유사한 구조를 가진 여러 화학 물질들(특히 4-하이드록시쿠마린 구조를 가진 것들)도 비슷한 항응고 효과를 보인다는 것이 밝혀졌다. 이 계열의 약물 중 처음으로 널리 상용화된 것은 1941년에 특허를 받은 디쿠마롤 자체였으며, 이후 의약품으로도 사용되었다. 칼 링크는 더 효과적인 쿠마린 기반 항응고제를 개발하기 위한 연구를 계속하여, 1948년 설치류 구제제로 사용될 목적으로 와파린을 개발했다. '와파린(Warfarin)'이라는 이름은 연구를 재정적으로 지원한 위스콘신 동창 연구 재단(Wisconsin Alumni Research Foundation, WARF)의 약자와 쿠마린 유도체임을 나타내는 접미사 '-arin'을 결합하여 만들어졌다. 와파린은 WARF에 의해 특허가 등록되었고, 1948년 미국에서 설치류 구제제로 처음 출시되어 즉시 큰 인기를 끌었다.[98]

1951년, 한 미군 병사가 자살을 시도하기 위해 와파린이 함유된 쥐약을 여러 차례 복용하는 사건이 발생했다. 다행히 그는 해군 병원으로 옮겨져 당시 해독제로 알려져 있던 비타민 K 치료를 받고 완전히 회복했다.[98] 이 사건은 와파린을 인간의 질병 치료에 사용할 수 있는지에 대한 연구를 촉발하는 계기가 되었다.[99] 와파린은 기존의 디쿠마롤보다 여러 면에서 더 우수하다는 평가를 받았고, 1954년 마침내 인간을 위한 의약품으로 공식 승인되었다. 와파린을 처방받은 초기 유명 인사 중 한 명은 1955년 심장마비를 겪은 후 이 약을 처방받은 당시 미국 대통령 드와이트 아이젠하워(Dwight Eisenhower)였다.[98]

2. 2. 의료용 승인 및 사용

한 방울의 혈액으로 INR 자가 모니터링. INR이 너무 높으므로 와파린 용량을 줄여야 합니다.


와파린을 이용한 항응고 요법은 환자 스스로 집에서 모니터링할 수도 있다. 가정에서의 검사에 대한 국제 지침은 2005년에 발표되었다.[29] 지침서는 "합의에 따르면 환자 자가 검사 및 환자 자가 관리(Self-management)는 경구용 항응고 요법을 모니터링하는 효과적인 방법이며, 항응고 클리닉에서 얻은 결과와 적어도 동등하거나 더 나은 결과를 제공한다. 모든 환자는 적절하게 선발되고 훈련되어야 한다. 현재 이용 가능한 자가 검사/자가 관리 장치는 실험실 검사에서 얻은 결과와 비교할 수 있는 INR 결과를 제공한다."고 명시했다.[29]

14건의 무작위 대조 시험에 대한 2006년 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석은 가정 검사가 합병증(혈전증 및 주요 출혈) 발생률을 낮추고 치료 범위 내 시간을 개선함을 보여주었다.[30]

3. 작용 기전

와파린은 비타민 K에 의존하여 합성되는 여러 혈액 응고 인자들의 생성을 방해하여 항응고 효과를 나타낸다. 구체적으로는 혈액 응고 인자인 트롬빈(II), 제VII인자(VII), 제IX인자(IX), 제X인자(X)의 합성을 억제한다.[80][81] 또한 혈액 응고를 조절하는 C 단백질, S 단백질, Z 단백질의 생성에도 영향을 미친다.[80][81] 그 외에도 혈액 응고와 직접 관련 없는 오스테오칼신이나 매트릭스 글라 단백질 같은 다른 단백질의 합성에도 영향을 줄 수 있다.

이 응고 인자들이 제 기능을 하려면 간에서 합성될 때 특정 글루탐산 잔기가 감마-글루탐산 카르복실라제라는 효소에 의해 카르복실화되어야 한다. 이 과정을 거쳐 응고 인자는 혈관 내피의 인지질 표면에 결합하여 응고 반응을 진행시킬 수 있게 된다. 감마-글루탐산 카르복실화 반응이 일어나려면 환원된 형태의 비타민 K(비타민 K 하이드로퀴논)가 필요하며, 이 과정에서 비타민 K는 비타민 K 에폭사이드로 산화된다. 산화된 비타민 K 에폭사이드는 다시 비타민 K 에폭사이드 환원효소(VKOR)에 의해 비타민 K와 비타민 K 하이드로퀴논으로 재활용되어야 지속적인 응고 인자 합성이 가능하다.

와파린은 바로 이 VKOR 효소, 특히 VKORC1 소단위체를 억제한다.[82][83][84] 와파린이 VKORC1에 결합하면 비타민 K의 재활용 과정이 차단되어 조직 내 이용 가능한 비타민 K와 비타민 K 하이드로퀴논의 양이 줄어든다. 결과적으로 감마-글루탐산 카르복실라제의 활성이 감소하고, 응고 인자들의 카르복실화가 제대로 이루어지지 않아 기능적으로 비활성화된다. 이렇게 기능이 저하된 응고 인자들은 PIVKA(비타민 K 결핍 또는 길항제에 의해 유도된 단백질)라고 불리며, 특정 인자를 지칭할 때는 PIVKA-II(데스-감마 카르복시프로트롬빈) 등으로 부른다. 와파린 투여 후 항응고 효과는 기존에 혈액 내에 존재하던 정상 응고 인자들이 점차 소모되고 비활성 PIVKA로 대체되면서 나타나므로, 효과가 나타나기까지 수일(보통 3~4일)이 소요된다. 약물 복용을 중단해도 효과는 4~5일간 지속될 수 있다.

와파린은 흔히 "혈액 희석제"라고 불리기도 하지만, 이는 정확한 표현은 아니다. 와파린은 혈액의 점도 자체를 변화시키는 것이 아니라, 혈액이 응고되는 과정을 늦추어 응고 시간을 연장시키는 방식으로 작용하기 때문이다.[79]

와파린 치료 초기에는 오히려 혈전 생성 경향이 일시적으로 증가할 수 있다. 이는 항응고 작용을 하는 C 단백질과 S 단백질 역시 비타민 K 의존적으로 합성되는데, 이들의 반감기가 응고 인자 II, IX, X보다 짧기 때문이다. 와파린 투여 후 C 단백질과 S 단백질 수치가 먼저 감소하면 일시적으로 응고 촉진 상태가 될 수 있다. 특히 와파린을 고용량(하루 5mg 이상)으로 시작할 경우, 이런 위험을 줄이기 위해 처음 며칠간 헤파린과 같은 다른 항응고제를 함께 사용하는 것이 일반적이다. 헤파린은 와파린의 항응고 효과가 완전히 나타날 때까지(약 4~5일) 혈전 생성을 억제해준다.[85][86]

4. 약동학

와파린은 두 가지 활성 거울상이성질체인 R-형과 S-형의 라세미체 혼합물로 구성되며, 각각 다른 경로를 통해 체내에서 제거된다. S-와파린은 항응고 효과 면에서 R-이성질체보다 2~5배 더 강력하다.[19]

와파린의 두 거울상이성질체는 다양한 CYP 효소에 의해 대사되어 3',4',6,7,8 및 10-히드록시 와파린 대사산물을 형성한다. 주요 대사 경로는 CYP2C9 효소에 의해 S-와파린이 7-OH 와파린으로 대사되는 것과, CYP3A4 효소에 의해 R-와파린이 10-OH 와파린으로 대사되는 것이다.[78]

와파린은 일반적인 항응고제인 헤파린과 비교했을 때 작용 속도가 느리지만 몇 가지 장점을 가진다. 헤파린은 주사로 투여해야 하는 반면, 와파린은 경구로 복용할 수 있다. 또한 와파린은 반감기가 길어 하루에 한 번만 복용하면 된다. 반면 헤파린은 항체 매개 혈소판 수 감소를 일으키는 헤파린 유도 혈소판감소증과 같은 혈전증 위험을 높일 수 있다.

와파린은 이미 혈액 속에 순환하고 있는 응고 인자에는 영향을 주지 않기 때문에 치료 효과가 나타나기까지 며칠이 소요된다. 트롬빈과 같은 응고 인자의 반감기는 며칠에 달하기 때문이다. 와파린의 긴 반감기는 약 복용을 중단한 후에도 그 효과가 며칠 동안 지속된다는 것을 의미한다. 초기 투여 시에는 추가적인 항응고제 사용 없이 와파린만 단독으로 사용할 경우 혈전 생성 위험이 일시적으로 증가할 수도 있다.

5. 약리유전체학

와파린의 효과는 유전적 요인에 의해 부분적으로 결정된다. 특히 두 유전자, ''VKORC1''과 ''CYP2C9''의 다형성이 와파린 반응에 큰 영향을 미친다.

''VKORC1'' 다형성은 환자 간 용량 차이의 약 30%를 설명한다.[87] 특정 돌연변이는 ''VKORC1'' 단백질이 와파린에 의한 억제에 덜 민감하게 만든다.[84] ''VKORC1'' 유전자 변이의 25%를 설명하는 두 가지 주요 하플로타입 그룹이 존재하는데, 각각 저용량 하플로타입 그룹(A)과 고용량 하플로타입 그룹(B)이다.[88] 이러한 ''VKORC1'' 다형성은 인종 간 와파린 반응 차이를 설명하는 데 도움을 준다. 예를 들어, 아프리카계 미국인은 평균적으로 와파린에 비교적 저항성을 보이는데, 이는 고용량 B 하플로타입 그룹의 비율이 높기 때문이다. 반면, 아시아계 미국인은 일반적으로 와파린에 더 민감한 경향이 있는데, 이는 저용량 A 하플로타입 그룹의 비율이 높기 때문이다.[88] A 그룹 ''VKORC1'' 다형성을 가진 환자는 치료적 INR에 더 빠르게 도달하지만, 동시에 출혈 위험이 증가할 수 있는 INR 4 초과 상태에 이르는 시간도 단축되는 경향이 있다.[89]

''CYP2C9'' 다형성은 환자 간 용량 차이의 약 10%를 설명한다.[87] 이 유전자의 특정 변이체는 주로 코카소이드 환자에게서 발견되며, 아프리카계 미국인이나 대부분의 아시아 인구에서는 드물게 나타난다.[90] ''CYP2C9'' 다형성은 ''VKORC1''과 달리 효과적인 INR까지 도달하는 시간에는 영향을 미치지 않지만, INR이 4를 초과하는 상태까지 걸리는 시간은 단축시킨다.[89]

와파린 용량 조절에서 약리유전체학 검사의 잠재적 유용성에도 불구하고, 실제 임상 현장에서의 사용은 여전히 논란의 대상이다. 2009년 8월, 미국 의료보험 및 의료급여 서비스 센터는 "와파린 반응성을 예측하기 위한 ''CYP2C9'' 또는 ''VKORC1'' 대립유전자의 약리유전체학 검사가 메디케어 수혜자의 건강 결과를 개선한다는 것을 보여주는 증거는 없다"고 결론 내렸다.[91] 또한, 2014년에 발표된 메타분석 결과에 따르면, 유전자형 정보를 기반으로 와파린 용량을 조절하는 것이 치료 범위 내 시간 비율을 높이거나, 과도한 항응고 작용(INR > 4), 주요 출혈, 또는 혈전색전증 발생을 줄이는 데 있어 임상적 이점을 제공하지 못했다.[92]

6. 의학적 용도

와파린은 혈전과 색전 형성을 방지하는 데 사용되는 약물이다. 주로 뇌졸중, 심근경색, 심부정맥혈전증, 폐색전증 발생 위험이 높은 환자, 둔부나 무릎 수술을 받은 환자, 장기간 중심정맥관이나 인공심장판막을 시술받은 환자, 그리고 최근 심근경색증을 경험한 환자에게 투여된다.

와파린의 주요 의학적 용도는 다음과 같다.[5]


  • 정맥혈전증 및 그 확장, 폐색전증의 예방 및 치료
  • 심방세동 및/또는 심장판막 치환술과 관련된 혈전색전성 합병증의 예방 및 치료
  • 심근경색 후 사망, 재발성 심근경색 및 뇌졸중 또는 전신 색전증과 같은 혈전색전성 사건의 위험 감소


또한, 이미 혈전증(혈전)이 형성된 사람들에게 추가적인 혈전 발생을 막기 위한 이차적 예방법으로 사용되기도 한다.[17][18] 와파린 치료는 향후 혈전 형성을 예방하고, 혈전이 이동하여 중요 장기의 혈액 공급을 차단하는 색전증의 위험을 줄이는 데 도움을 줄 수 있다.[17][18]

와파린은 특히 혈액 흐름이 느린 곳에서 항응고 작용(혈전 형성 억제)에 효과적이다. 예를 들어 정맥, 인공 심장 판막 및 자연 판막 뒤의 고인 혈액, 기능 장애가 있는 심방에 고인 혈액 등이 해당된다. 따라서 와파린 사용의 일반적인 임상 적응증은 심방세동, 인공 심장 판막의 존재, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증(주로 정맥에서 형성된 혈전이 이동하여 발생하는 경우)이다. 항인지질 증후군에도 사용된다.[19]

그러나 와파린은 심근경색 후 관상동맥에서 새로운 혈전 형성을 예방하는 데는 항혈소판제보다 효과가 덜할 수 있다. 동맥에서의 혈전 형성은 주로 와파린과는 다른 기전으로 작용하는 항혈소판제로 예방한다 (와파린은 일반적으로 혈소판 기능에 영향을 미치지 않음).[19] 심방세동으로 인한 허혈성 뇌졸중 환자 치료에도 사용될 수 있지만, 직접 경구 항응고제(DOACs)가 더 큰 이점을 제공할 수도 있다.[20]

와파린은 여러 응혈인자의 합성에 필수적인 비타민 K의 작용을 방해한다. 이미 혈액 내에 순환하고 있는 응혈인자가 혈장에서 없어지기까지 시간이 걸리기 때문에, 와파린의 항응고 효과가 최대로 나타나려면 며칠이 소요된다. 복용 후 효과 발현까지는 12~24시간이 걸리며[114], 프로트롬빈 시간(PT) 또는 트롬보테스트(TT)에 의한 INR 값이 안정되기까지는 3~4일이 필요하다. 와파린의 99%가 혈장단백질에 결합되어 있어 즉각적인 효과를 내기 어렵다는 점도 효과 발현 지연의 원인이며, 이는 다른 약물과의 상호작용 가능성을 높인다.

이러한 효과 발현 지연 때문에, 뇌색전증이나 폐색전증의 급성기, 또는 파종성혈관내응고증후군과 같이 응고계 억제가 긴급히 필요한 경우에는 즉각적인 효과를 기대하기 어렵다. 이런 경우에는 헤파린을 정맥 주사한다. 다만, 만성기 치료로 조기에 전환하거나 조기 이석(離床, 침상에서 벗어남)을 목표로 할 때, 급성기 중부터 헤파린 투여와 병행하여 와파린 경구 투여를 시작하는 경우도 있다.

와파린 복용 중에는 항혈소판제와 달리, 효과 판정을 위해 정기적으로 혈액 검사(INR 측정)를 실시해야 한다.

7. 용량 및 투여

와파린의 용량 조절은 여러 약물 및 특정 음식(비타민 K 함유 식품)과 상호작용하기 때문에 복잡하다.[21] 이러한 상호작용은 와파린의 항응고 효과를 강화하거나 약화시킬 수 있다. 따라서 출혈과 같은 부작용 위험 없이 치료 효과를 극대화하려면, 혈액 검사를 통해 프로트롬빈 시간(INR)을 측정하여 항응고 상태를 면밀히 관찰해야 한다. 치료 초기에는 매일 INR을 확인하고, 안정적인 INR 수치가 유지되면 검사 간격을 점차 늘릴 수 있다.[19] 최근에는 즉시 검사법(point-of-care testing)이 도입되어 외래에서도 채혈 대신 간단한 손가락 채혈만으로 INR 검사가 가능해졌다.[22]



미국흉부외과의사회(American College of Chest Physicians)[24] 등 여러 국가 기관의 권장 사항을 바탕으로 용량 조절 관리에 대한 지침이 마련되어 있다.[25]

와파린의 유지 용량은 식단을 통한 비타민 K1 섭취량에 따라 크게 달라질 수 있다. 비타민 K1 섭취를 일정하게 유지하면 용량 변동을 줄일 수 있다. 잎채소는 비타민 K1 함량이 높다. 특히 미나리과의 파슬리, 실란트로, 딜 등 녹색 부분과 십자화과 채소(양배추, 브로콜리 등), 짙은 색의 상추 등에 많이 들어있다. 완두콩이나 강낭콩 같은 녹색 채소는 잎채소보다는 함량이 적다. 일부 식물성 기름에도 비타민 K1이 상당량 포함되어 있다. 반면 뿌리채소, 구근, 괴경, 대부분의 과일과 주스, 곡류 및 제분 제품에는 비타민 K1 함량이 낮다.[26]

일부 연구에서는 다양한 임상 데이터를 활용하여 유지 용량을 예측하는 모델을 제시하기도 했다.[27][28]

와파린 복용 환자는 집에서 스스로 INR을 모니터링할 수도 있다. 2005년 발표된 국제 지침에 따르면,[29] 적절히 선정되고 교육받은 환자의 자가 검사 및 자가 관리(Self-management)는 항응고 클리닉에서 관리하는 것만큼 효과적이거나 더 나은 결과를 보일 수 있다. 현재 사용되는 자가 검사 장비는 실험실 검사와 비교할 만한 INR 결과를 제공한다.

14개의 무작위 대조 시험을 분석한 2006년의 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석 결과, 가정에서의 자가 검사가 합병증(혈전증 및 주요 출혈) 발생률을 낮추고 치료 범위 내 유지 시간을 개선하는 것으로 나타났다.[30]

와파린은 흔히 사용되는 많은 약물과 상호 작용하며, 대사 과정은 개인마다 큰 차이를 보인다.[21] 일부 식품과의 상호작용도 보고되었다.[21] 또한, 단백질 결합률이 높은 약물은 혈청 알부민에 결합된 와파린을 밀어내어 INR 수치를 높일 수 있다.[57] 이러한 이유로 적절한 용량을 찾기 어렵고 지속적인 모니터링이 필수적이다. 와파린과 상호작용하는 것으로 알려진 약물(예: 심바스타틴)을 새로 복용하기 시작하면 INR 검사 빈도를 늘리거나 새로운 적정 용량을 찾을 때까지 용량을 조절해야 한다.

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 와파린을 함께 복용하면 위장관 출혈 위험이 증가한다. 이는 NSAIDs의 항혈소판 효과와 위장관 점막 손상 유발 가능성 때문이다.[58][59]

메트로니다졸이나 마크롤라이드 계열 등 흔히 사용되는 일부 항생제는 체내 와파린 대사를 억제하여 효과를 크게 증강시킨다. 다른 광범위 항생제는 비타민 K1을 생성하는 정상적인 장내 세균을 감소시켜 와파린 효과를 높일 수 있다.[60] 반대로, 비타민 K1 함량이 높은 음식은 와파린 효과를 감소시킨다.[21][24] 갑상선 기능 상태도 와파린 요구량에 영향을 미친다.[61] 저갑상선증(갑상선 기능 저하)은 와파린 반응성을 떨어뜨리고,[62] 갑상선 기능 항진증(갑상선 기능 항진)은 항응고 효과를 높인다.[63] 이는 응고 인자 분해 속도 변화나 와파린 대사 변화 등 여러 기전으로 설명된다.[61][64]

과도한 알코올 섭취는 와파린 대사에 영향을 미쳐 INR을 상승시키고 출혈 위험을 높이는 것으로 알려져 있다.[65] 미국 식품의약국(FDA)의 와파린 제품 설명서에는 알코올 섭취를 피하도록 명시되어 있다.[66] 클리블랜드 클리닉은 와파린 복용 시 하루 알코올 섭취량을 맥주 한 병, 와인 177ml(약 6온스), 또는 증류주 한 잔 이하로 제한할 것을 권고한다.[67]

와파린은 여러 허브 및 향신료와도 상호작용한다.[68] 식품으로 사용되는 생강이나 마늘, 약용으로 쓰이는 인삼이나 은행나무 등은 와파린 복용자의 출혈 및 멍 발생 위험을 증가시킬 수 있다. 보라지 오일도 유사한 효과가 보고되었다.[69] 경미한 우울증 치료에 사용되는 세인트 존스 워트는 효소 유도를 통해 체내 와파린 분해를 촉진하여 항응고 효과를 감소시킨다.[70]

2003년부터 2004년 사이 영국 의약품 안전 위원회는 와파린과 크랜베리 주스를 함께 섭취한 환자에게서 INR 상승 및 출혈 위험 증가 사례를 여러 건 보고받았다.[71][72][73] 하지만 인과 관계를 명확히 입증할 데이터는 아직 부족하며, 2006년 검토에서는 미국 FDA에 보고된 관련 사례가 없었다.[73] 그럼에도 불구하고 여러 전문가들은 의사와 환자 모두 상호작용 가능성을 인지하는 것이 좋다고 권고한다.[74] 상호작용 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.[73]

일반적으로 트롬보테스트(Thrombotest, TT) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 검사를 통해 PT-INR(프로트롬빈 시간 국제표준화비율)이 목표 범위 내에 유지되도록 용량을 조절한다. 유지 용량은 보통 하루 2~6mg 정도이다. 목표 INR은 질환과 환자 상태에 따라 다르다. 일반적으로 INR 2.0~3.0은 고도의 항응고 효과, INR 1.6~2.4는 경도의 항응고 효과로 간주된다. 예를 들어, 심방세동 환자의 경우 70세 미만은 INR 2.0~3.0, 70세 이상은 INR 1.6~2.4를 목표로 하는 경우가 많다. 이는 70세 미만 환자에서 INR 2.0 미만일 경우 혈전 발생 위험이 높아지기 때문이다. 실제로 심방세동에서 INR 2.0 미만 시 혈전증 위험이 급격히 증가한다는 보고가 있다. 그러나 용량과 효과가 단순 비례하지 않아 관리가 까다롭다. BAATAF 연구에서는 PT-INR 1.5~2.7로 조절한 저용량 와파린 요법이 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 발생률을 86%, 사망률을 62% 감소시켰다고 보고했다.[115]

치료 효과를 모니터링하며 투여하면 심각한 출혈 발생 가능성은 낮다. 고령자의 경미한 피하 출혈 등은 치료 범위 내 INR에서 발생하는 경우라면 불가피한 부작용으로 간주하는 경향이 있다. 출혈이 없더라도 INR이 4.0을 초과하면 2일 정도 투여를 중단하고 재검사한다. 비타민 K와 같은 길항제를 투여하면 6시간 정도 후에 INR이 감소하지만, 길항 효과가 지속되어 조절이 어려워질 수 있으므로 신중해야 한다. 만약 심각한 출혈이 발생하면 신선 동결 혈장(FFP)을 투여하여 응고 인자를 보충한다.

입원 환자의 경우, 5mg/일로 투여를 시작하여 3일째에 INR을 측정하고 이후 용량을 결정하는 경우가 많으나, 이 시점에 이미 INR이 치료 범위를 넘는 경우도 있어 유지 용량이 결정될 때까지 매일 측정하는 것이 바람직하다. 하지만 구체적인 INR 기반 용량 설정 기준이 부족하고 의사의 경험에 의존하는 경우가 많아 INR 측정 빈도도 다양하다. 이 때문에 일본에서는 환자 특성을 고려한 투여 시작 노모그램 개발 필요성이 제기되었고, 최근 관련 연구 결과가 보고되기 시작했다.[116] 와파린은 효과 발현에 시간이 걸리므로, INR이 상승하기 시작할 때까지 효과가 빠른 헤파린을 정맥 주사로 병용 투여하기도 한다. 예를 들어 재관류 요법 후에는 체중(kg) × 12 × 24 단위를 기준으로 헤파린을 500ml 수액에 혼합하여 시간당 20ml 속도로 투여하는 방법이 사용된다. 헤파린 효과는 APTT 검사 결과가 해당 의료기관 기준 상한치의 1.5~2.5배 범위 내에 있는지로 판단한다.

혈액 응고 검사에서 국제혈전지혈학회(ISTH)의 트롬보플라스틴 시약 표준화에 따라 PT 측정 결과를 INR(eng)로 표기하는 것이 일반적이다. PT-INR은 검사 방법의 이름이 아니라 PT 측정 결과의 단위임을 유의해야 한다. (일부 일본 논문에서 INR을 'Inhibition Ratio'로 잘못 기재하는 경우가 있으므로 주의가 필요하다.)

한편, 일본, 북유럽, 오스트리아 등에서는 트롬보테스트(Thrombotest, TT)[117]를 이용한 모니터링이 사용되기도 한다. 이는 트롬보테스트가 와파린 투여로 영향을 받는 비타민 K 의존성 응고 인자(II, VII, X 인자)를 PT 측정법보다 더 정확하게 측정할 수 있는 분석 원리를 가지고 있기 때문이다. PT 측정은 이들 인자 외에도 피브리노겐(I 인자) 및 V 인자의 영향을 받아 INR 수치가 변동될 수 있다. 트롬보테스트는 PT 검사의 단점을 보완하여 정량성이 높은 혈액 응고 검사법으로 평가받는다.

PT-INR과 TT(%)의 대략적인 관계는 다음과 같다.

  • PT-INR 2.0 ≈ TT 17%
  • PT-INR 3.0 ≈ TT 9%

8. 금기

모든 항응고제는 응고를 감소시키므로 심각하거나 생명을 위협할 수 있는 출혈을 유발할 가능성이 있는 상황에서는 일반적으로 사용하지 않는다. 와파린은 다음과 같은 경우 금기이다.[33][34]


  • 활동성 출혈 질환(예: 위궤양)이 있는 사람.
  • 출혈 위험을 높이는 질병 상태(예: 혈소판 감소증, 중증 간질환, 조절되지 않는 고혈압)를 가진 사람.
  • 수술을 받거나 척추천자, 요추천자(예: 척추 주사, 경막외 주사)와 같은 시술을 받는 경우, 시술 전에 와파린 투여를 중단해야 한다.[33][34]
  • 중추신경계에 손상(수술 포함)을 입은 지 얼마 되지 않은 환자는 뇌 또는 뇌간 출혈 위험이 있으므로 금기이다.[114]
  • 그 외 내장 종양, 소화관의 게실염, 대장염, 아급성 세균성 심내막염, 중증 고혈압, 중증 당뇨병 등 출혈 가능성이 있는 환자.[114]
  • 헤파린 유도 혈소판 감소증이 있는 경우, 혈소판 수치가 개선되거나 정상화될 때까지 와파린을 투여해서는 안 된다.[33]
  • 단백질 C 또는 단백질 S 결핍이 있는 경우, 와파린 투여 시 피부 괴사 위험이 증가하므로 일반적으로 피하는 것이 좋다.[35] 이는 와파린과 관련된 드물지만 심각한 부작용이다.
  • 중증 간 장애나 신장 장애가 있는 환자.[114]
  • 기형 발생 가능성이 지적되어 임산부에게는 투여가 금기이다.
  • 항인지질항체증후군은 임신 가능 연령 여성에게 흔하며 습관성 유산을 주요 증상으로 하는데, 임신을 원하는 경우 와파린 투여를 중단하고 분만 시까지 저용량 아스피린[118] 경구 투여나 헤파린 피하 주사 또는 두 약물의 병용 등으로 변경해야 한다.[119][120]


다음 약물들과는 병용 금기이다:[114]

  • 메나테트레논(비타민 K2): 와파린의 효과(비타민 K 의존성 응고 인자의 생합성 저해)를 감소시키므로 함께 투여해서는 안 된다.
  • 이그라티모드(항류마티스약): 와파린의 효과를 증강시키므로 병용 금기이다.
  • 미코나졸(항진균제): 와파린의 대사를 강력하게 억제하여 치명적으로 효과를 증대시킬 수 있으므로 병용 금기이다.[114]

9. 임신 중 사용

와파린은 태반 장벽을 통과하여 태아에게 출혈을 일으킬 수 있으므로 임신 중에는 금기이다. 임신 중 와파린 사용은 자연 유산, 사산, 신생아 사망 및 조산의 위험을 높일 수 있다.[36] 와파린과 같은 쿠마린 계열 약물은 기형 유발 물질로, 선천적 기형을 유발할 수 있다. 와파린에 ''자궁 내'' 노출된 아기의 선천적 기형 발생률은 약 5%로 보고되지만, 일부 연구에서는 최대 30%까지 보고되기도 한다.[37] 임신 중 노출 시기에 따라 나타나는 기형의 종류가 다를 수 있다.[36]

일반적으로 임신 초기 3개월 동안에는 와파린 사용을 피하고, 저분자량 헤파린(LMWH) 계열 약물인 에녹사파린 등으로 대체한다. 헤파린 역시 산모 출혈이나 다른 합병증 위험을 높일 수 있지만, 태반을 통과하지 않아 태아에게 기형을 유발하지는 않는다.[37] 분만 시점에는 상황에 따라 다른 대처 방법이 사용된다.

임신 초기, 특히 임신 6주에서 9주 사이에 와파린(또는 다른 4-하이드록시쿠마린 유도체)에 노출되면 태아 와파린 증후군(Fetal Warfarin Syndrome, FWS) 또는 와파린/쿠마린 기형증이라고 불리는 특징적인 선천적 기형이 발생할 수 있다. FWS는 주로 다음과 같은 골격 이상을 특징으로 한다.[36][37]


  • 코 형성 부전 (납작하거나 낮은 콧등)
  • 척추측만증
  • 척추, 넙다리뼈(대퇴골), 발꿈치뼈(종골) 등의 석회화 (X-선 촬영 시 특징적인 점 모양으로 나타남)


또한, 손가락이나 발가락이 비정상적으로 짧은 단지증과 같은 사지 기형이나 발육 부전이 나타날 수도 있다.[36][37] 골격 외에도 저체중과 발달 장애가 동반될 수 있다.[36][37]

임신 중기 이후에 와파린에 노출될 경우 선천적 기형 발생 가능성은 훨씬 낮아지며, 발생하더라도 FWS와는 다른 양상을 보인다. 이 시기 노출과 관련된 가장 흔한 문제는 중추신경계 이상(예: 경련, 발작)과 눈의 결함이다.[36][37] 이러한 위험 때문에 인공 심장 판막 등으로 인해 와파린 복용이 필수적인 임산부의 경우 항응고 치료를 어렵게 만든다.

와파린은 모유 수유 중인 여성도 사용할 수 있다.[38] 현재까지 연구 결과, 와파린은 모유로 거의 분비되지 않는 것으로 나타났다. 다만 부작용 예방을 위해 INR(혈액 응고 시간 국제 표준 비율) 수치를 정기적으로 확인해야 한다.[38]

항인지질항체증후군은 임신 가능 연령 여성에게 흔하며 습관성 유산을 유발할 수 있는데, 임신을 원하는 경우 와파린 투여를 중단하고 분만 시까지 저용량 아스피린 복용이나 헤파린 주사, 또는 두 가지 병용 요법 등으로 변경해야 한다.[119][120]

10. 부작용

다른 모든 항응고제처럼, 와파린의 가장 심각한 부작용은 비정상적인 출혈이다. 심각한 출혈의 위험은 작지만 확실하며(일반적으로 연간 1~3%의 비율이 보고됨),[24] 와파린 사용을 고려할 때 어떤 이점이라도 이 위험보다 커야 한다. 모든 유형의 출혈이 더 흔하게 발생하지만, 가장 심각한 것은 뇌(뇌내출혈/출혈성 뇌졸중)와 척수에 관여하는 출혈이다.[24] INR(국제정상화비율) 수치가 치료 범위를 벗어나면(우연히 또는 의도적으로 과다 복용하거나 약물 상호작용으로 인해) 출혈 위험이 증가한다.[39] INR이 4.5를 초과하면 이 위험이 크게 증가한다.[40]

와파린 및 유사 항응고제 사용자의 출혈을 예측하기 위해 HAS-BLED 점수 등 여러 위험 점수가 존재한다. 이 점수는 조절되지 않은 고혈압(H), 비정상적인 신장 기능(A), 이전 뇌졸중(S), 알려진 이전 출혈 상태(B), 불안정한 INR(L), 65세 이상(E), 출혈 관련 약물(예: 아스피린) 또는 알코올 남용(D) 등을 포함한다. 임상 지침에서는 이 점수들의 사용을 권장하지만,[41] 출혈 위험 예측 효과는 중간 정도이며, 출혈성 뇌졸중 예측에는 성능이 좋지 않다.[42] 혈액투석을 받는 사람은 출혈 위험이 증가할 수 있다.[43] ATRIA 점수도 출혈 위험 평가에 사용된다.[44] 와파린을 클로피도그렐, 아스피린 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 같은 항혈소판제와 병용하면 출혈 위험이 더욱 증가한다.[45]

만약 치료 중에 생명을 위협할 정도의 출혈이 발생하면, 와파린의 항응고작용은 비타민 K 주사(근육 또는 피하)를 통해 감소시킬 수 있다. 다만, 와파린의 작용이 줄어들기까지 최대 10일이 걸릴 수도 있다.

와파린은 단백질 결합률이 높아 여러 약물과 상호작용할 수 있다. 여기에는 비스테로이드성 항염증제, 이뇨제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 기타 항우울제, 스테로이드, 항생제, 백신, 그리고 비타민 K와 같은 비타민들이 포함된다. 특히 비스테로이드성 약물과 함께 사용하면 출혈 가능성이 높아질 수 있다. 와파린 치료 중에는 의료진의 승인 없이 다른 처방약이나 일반의약품을 복용해서는 안 된다. 또한 녹차, 은행나무, 피버퓨(데이지의 일종), 마늘, 크랜베리, 캐모마일, 생강 등은 와파린과 상호작용하여 출혈 가능성을 높일 수 있다.

식단에서 비타민 K1의 양은 와파린의 유지 용량에 큰 영향을 미칠 수 있다. 따라서 비타민 K1 섭취량을 일정하게 유지하는 것이 중요하다. 잎채소(파슬리, 실란트로, 딜, 십자화과 채소(예: 양배추, 브로콜리), 어두운색의 상추 등)와 특정 식물성 기름에는 비타민 K1이 많이 함유되어 있다. 반면 뿌리채소, 구근, 괴경, 대부분의 과일과 과일 주스, 시리얼, 곡물 등에는 비타민 K1 함량이 적다.[26]

와파린 치료의 드문하지만 심각한 합병증으로 와파린 괴사가 있다. 이는 주로 선천적으로 단백질 C가 결핍된 환자에게서 치료 시작 직후에 더 자주 발생한다. 단백질 C는 비타민 K 의존성 선천성 항응고제인데, 와파린은 응고 인자보다 단백질 C 수치를 더 빠르게 감소시킨다. 이 때문에 치료 시작 시 일시적으로 혈액의 응고 경향이 증가하여 피부 괴사와 사지 괴저를 동반한 심각한 혈전증이 발생할 수 있다. 이를 예방하기 위해 와파린 시작 시 헤파린을 함께 투여하는 경우가 많다.[46]

와파린이 골밀도를 감소시킬 수 있다는 초기 보고 이후, 장기간 와파린 사용과 골다공증 관련 골절 사이의 연관성에 대한 연구가 진행되었다. 1999년 연구에서는 와파린을 복용한 여성에서 척추 및 늑골 골절 위험이 증가했다고 보고했지만,[47] 2002년 연구에서는 유의미한 연관성을 발견하지 못했다.[48] 2006년 미국의 메디케어 수혜자를 대상으로 한 연구에서는 1년 이상 와파린을 사용한 남성에서 골절 위험이 60% 증가했지만, 여성에서는 관련성이 관찰되지 않았다.[49] 이는 와파린이 비타민 K(뼈 건강에 필요)의 작용을 방해하여 특정 뼈 단백질의 기능을 저해하기 때문으로 추정된다.[49]

자색 발가락 증후군(Purple toe syndrome)은 와파린 치료 시작 후 3~8주 이내에 발생할 수 있는 또 다른 드문 합병증이다. 작은 콜레스테롤 덩어리가 혈관을 따라 이동하다 발 피부의 작은 혈관을 막아(콜레스테롤색전증) 발생하며, 이로 인해 발가락 등이 푸르스름한 자주색을 띠고 통증을 유발한다.[50] 주로 엄지발가락에 영향을 미치지만 발의 다른 부위에도 나타날 수 있다. 이 증후군이 발생하면 와파린 투여를 중단해야 할 수도 있다.[51]

여러 연구에서 와파린 사용이 판막 및 혈관 석회화와 관련이 있을 수 있다는 결과가 나왔다. 아직 특별한 치료법은 없으며, 관련 연구가 진행 중이다.[52]

11. 약물 상호작용

와파린은 많은 일반적으로 사용되는 약물과 상호 작용하며, 와파린의 대사는 환자마다 크게 다르다.[21] 일부 식품 역시 와파린과 상호 작용하는 것으로 보고되었다.[21] 와파린은 혈액 내 단백질과 잘 결합하는데, 다른 약물 중 와파린처럼 단백질과 강하게 결합하는 약물(예: 비스테로이드성 항염증제, 이뇨제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs) 등)은 와파린을 혈청 알부민으로부터 떨어뜨려 혈액 내 자유 와파린 농도를 높이고, 결과적으로 INR을 증가시켜 출혈 위험을 높일 수 있다.[57] 이러한 복잡한 상호작용 때문에 적절한 용량을 찾기 어렵고, 꾸준한 모니터링이 필수적이다. 와파린과 상호 작용하는 것으로 알려진 약물(예: 심바스타틴)을 새로 시작할 때는 INR 검사 횟수를 늘리거나, 새로운 최적 용량을 찾을 때까지 용량을 조절해야 한다.

와파린과 상호작용하는 주요 약물 및 물질은 다음과 같다.


  • 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs): 와파린과 함께 복용 시 위장관 출혈 위험을 높인다. 이는 NSAIDs 자체의 항혈소판 효과와 위장관 점막 손상 가능성 때문이다.[58][59]
  • 항생제: 메트로니다졸이나 마크롤라이드 계열 항생제 등은 체내 와파린 대사를 늦춰 와파린의 효과를 크게 증강시킨다. 다른 광범위 항생제는 장내에서 비타민 K를 생성하는 정상적인 장내 세균을 감소시켜 와파린의 효과를 높일 수 있다.[60]
  • 기타 약물: 이뇨제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs) 및 다른 항우울제, 스테로이드, 백신 등 다양한 약물이 와파린과 상호작용할 수 있다. 예를 들어, 삼환계 항우울제와 병용하면 효과가 증가하고, 부신피질호르몬제와 병용하면 효과가 감소한다.
  • 비타민 K 함유 식품: 비타민 K1 섭취량은 와파린의 유지 용량에 큰 영향을 미친다. 비타민 K1 섭취를 일정하게 유지하는 것이 중요하다. 잎채소(파슬리, 실란트로, 딜, 십자화과 채소(예: 양배추, 브로콜리), 어두운색의 상추 등), 낫토, 클로렐라, 청즙 등은 비타민 K1 함량이 높아 와파린 효과를 약화시킨다.[21][24][26] 반면 뿌리채소, 구근, 괴경, 대부분의 과일 및 과일 주스, 곡류 등은 비타민 K1 함량이 적다.[26] 특정 식물성 기름에도 비타민 K1이 많이 함유되어 있다.
  • 허브 및 기타 식품:
  • 출혈 위험 증가: 녹차, 은행나무, 피버퓨, 마늘, 크랜베리, 캐모마일, 생강, 인삼, 보라지 오일 등은 와파린과 함께 사용 시 출혈 가능성을 높일 수 있다.[68][69]
  • 크랜베리 주스: 와파린 복용자의 INR 증가 및 출혈 위험 증가 보고가 있었으나[71][72][73], 명확한 인과관계는 아직 밝혀지지 않았다.[73] 주의가 권고된다.[74]
  • 세인트 존스 워트: 체내 와파린 분해 효소를 유도하여 와파린의 항응고 효과를 감소시킨다.[70]
  • 부콜롬(Bucolome): 와파린 대사에 영향을 미쳐 효과가 증강·안정되는 경우가 보고되었으나, 장기 복용 시 위궤양이나 신부전 등의 위험 증가 가능성이 있다.
  • 갑상선 기능: 저갑상선증은 와파린에 대한 반응성을 낮추고,[62] 갑상선 기능 항진증은 항응고 효과를 증가시킨다.[63] 이는 응고 인자 분해 속도 변화나 와파린 대사 변화 등 여러 기전 때문으로 추정된다.[61][64]
  • 알코올: 과도한 알코올 섭취는 와파린 대사에 영향을 미쳐 INR을 상승시키고 출혈 위험을 증가시킨다.[65] 미국 FDA는 와파린 복용 중 알코올 섭취를 피하도록 권고한다.[66]


와파린 치료 중에는 의료진의 승인 없이 다른 처방약이나 일반의약품을 복용해서는 안 되며, 복용 중인 모든 약물(한약, 건강기능식품 포함)은 반드시 의사, 치과의사, 약사에게 알려야 한다.

12. 화학적 특성

와파린의 토토머. 비순환형(왼쪽)과 고리형 헤미케탈(오른쪽)


와파린은 4-히드록시쿠마린 유도체로, 분자 내 구조가 변하는 토토머 현상을 보인다. X선 결정학 연구에 따르면, 와파린은 주로 고리형 헤미케탈 형태로 존재한다. 이는 4번 위치의 히드록시기(-OH)와 3번 위치 곁사슬의 케톤(=O)기가 반응하여 고리 구조를 형성한 것이다.[75][122] 그러나 페프로쿠몬과 같이 곁사슬에 케톤기가 없는 다른 4-히드록시쿠마린 계열 항응고제도 존재하는데, 이는 와파린이 항응고 활성을 나타내기 위해서는 고리 구조가 열린 비순환형(4-히드록시 형태)으로 토토머화될 필요가 있을 수 있음을 시사한다.[76][123]

와파린 분자는 입체중심(비대칭 중심)을 하나 가지고 있어, 서로 거울상 관계에 있는 두 가지 거울상이성질체가 존재한다.[124] 일반적으로 와파린은 이 두 이성질체, 즉 (''R'')-와파린과 (''S'')-와파린이 1:1로 섞여 있는 라세미 혼합물 형태로 존재하고 사용된다.[126][77]

와파린의 거울상이성질체

(R)-와파린
CAS 번호: 5543-58-8

(S)-와파린
CAS 번호: 5543-57-7


13. 사회 및 문화

"와파린(warfarin)"이라는 이름은 이 약물을 개발한 칼 폴 링크(Karl Paul Link)가 속했던 위스콘신 대학교 매디슨(University of Wisconsin–Madison)의 연구 지원 재단인 위스콘신 동문 연구 재단(Wisconsin Alumni Research Foundation)의 약자 'WARF'와, 이것이 쿠마린(coumarin) 계열 화합물임을 나타내는 접미사 '-arin'을 결합하여 만들어졌다.[98] 와파린은 부패한 스위트클로버에서 처음 발견된 항응고제인 디쿠마롤(dicoumarol)의 유도체이다.[96] 디쿠마롤 자체는 스위트클로버나 토нка빈(쿠마루(cumaru)라고도 하며, '쿠마린'이라는 이름의 어원이 됨) 등 여러 식물에 존재하는 향기로운 화합물인 쿠마린에서 유래하지만, 쿠마린 자체는 항응고 작용이 없다.[93][97] 와파린에 대한 특허는 연구를 재정적으로 지원한 위스콘신 동문 연구 재단이 보유했다.[98]

와파린은 1948년 미국에서 설치류 구제제로 처음 등록되어 널리 사용되기 시작했다.[98] 이후 1951년, 한 미군 징집병이 와파린이 함유된 설치류 구제제를 여러 차례 먹고 자살을 시도했으나, 비타민 K(당시 해독제로 알려짐) 치료를 받고 완전히 회복한 사건이 계기가 되어 와파린을 치료용 항응고제로 사용하기 위한 연구가 시작되었다.[98][99] 와파린은 기존의 디쿠마롤보다 효과가 우수하다고 평가받아 1954년 사람에게 사용하는 의약품으로 승인되었다. 와파린을 처방받은 유명인 중에는 1955년 심근 경색을 겪은 미국 대통령 드와이트 아이젠하워(Dwight Eisenhower)가 있다.[98]

와파린은 쿠마딘이라는 상품명으로 가장 잘 알려져 있으며, 이 외에도 알도쿠마르(Aldocumar), 아나스몰(Anasmol), 잔토벤(Jantoven), 마레반(Marevan), 판와파린(Panwarfin) 등 수많은 브랜드명과 일반명으로 전 세계에서 판매되고 있다.[103]

한편, 와파린은 무색무취하며 출혈을 유발하는 특성 때문에 독살 음모론에 등장하기도 했다. 소련의 정치인 라브렌티 베리아(Lavrenty Beria)와 I. V. 크루스타료프(I. V. Khrustalyov)가 조셉 스탈린(Joseph Stalin)을 독살하기 위해 와파린을 사용했다는 주장이 제기된 바 있다.[100]

14. 동물용

와파린은 쥐약이나 다른 해충을 박멸하는 독극물로 사용된다.[104][108] 처음에는 쥐약으로 소개되었으나 나중에 의학적 용도가 발견되었다.[104] 두 경우 모두 항응고제로 작용한다. 와파린 자체를 쥐약으로 사용하는 것은 점차 줄어들고 있는데, 많은 쥐 개체군이 내성을 가지게 되었고,[106] 훨씬 더 강력한 독극물이 사용 가능해졌기 때문이다. 그러나 와파린은 여전히 다른 종에 대한 위험을 최소화하면서 설치류를 방제하는 데 유용한 도구로 간주된다.[105]

벨기에 스텐도르프의 쉘트 강 제방에 놓인 쥐약 튜브의 경고 라벨: 이 튜브에는 2세대 항응고제("슈퍼 와파린")인 브로마디올론이 들어 있습니다.


쿠마린(4-하이드록시쿠마린 유도체)은 주거 지역, 산업 지역 및 농업 지역에서 쥐와 생쥐를 방제하기 위한 살서제로 사용된다. 와파린은 냄새와 맛이 없어 먹이와 섞으면 효과적이다. 설치류는 며칠에 걸쳐 먹이를 계속 먹어 치사량(약 6일 동안 1 mg/kg/일로 간주됨)에 도달하기 때문이다.[106] 또한 활석과 섞어 추적 분말로 사용할 수 있으며, 이는 동물의 피부와 털에 축적되어 이후 몸단장(그루밍) 과정에서 섭취하게 된다. 와파린의 LD50은 단일 복용량의 경우 5~7일 후 50~100 mg/kg이며,[106] 5일 동안 매일 반복 투여하는 경우 1 mg/kg(5~8일 후)이다.[106] IDLH 값은 100 mg/m3(와파린; 다양한 종)이다.[107] 섭취한 쥐는 망막 내 출혈로 시력이 저하되어 밝은 곳으로 나오며, 최종적으로는 지혈되지 않아 복강 내 출혈로 사망한다.

많은 쥐 개체군에서 와파린에 대한 내성이 생겼는데, 이는 갈색쥐의 1번 염색체에 있는 상염색체 우성 유전자 때문이다.[106] 이러한 내성은 전 세계적으로 여러 번 독립적으로 발생하여 고정되었다.[106] 살서제로 사용되는 다른 4-하이드록시쿠마린 계열 약물로는 쿠마테트랄릴과 브로디파쿰 등이 있다. 특히 브로디파쿰은 와파린보다 더 강력하고 작용 시간이 길며, 와파린에 내성이 있는 쥐 개체군에도 효과적이어서 "슈퍼 와파린"이라고도 불린다. 와파린은 비교적 쉽게 배설되지만, 브로디파쿰과 같은 새로운 항응고제 독은 섭취 후 간과 신장에 축적된다.[108] 그러나 이러한 강력한 살서제는 독이 든 설치류나 미끼를 먹는 맹금류 및 다른 동물에게도 축적되어 2차 중독을 일으킬 수 있다.[109] 갈색쥐의 경우 간의 해독 기능이 뛰어나 와파린에 약물 저항성을 가진 개체가 생존할 수 있다. 이들이 번식하여 "와파린 저항성 쥐"가 되었고, 이는 NHK가 명명하여 널리 알려진 "슈퍼랫"으로 불리며 방제의 큰 문제가 되고 있다.[121]

와파린은 광견병이 흔하고 인간-야생동물 갈등이 우려되는 지역에서 흡혈박쥐 개체수를 줄이는 데 사용되기도 한다.[110] 흡혈박쥐를 안개그물 등으로 포획하여 바셀린과 와파린을 섞은 혼합물을 몸에 바른다. 박쥐가 은신처로 돌아가면, 다른 박쥐들이 서로 털을 손질해주는 과정(상호 털손질)을 통해 와파린을 섭취하여 함께 중독된다.[110] 의심되는 흡혈박쥐 은신처에 와파린 용액을 직접 바르는 방법도 있지만, 이 방법은 목표 외 다른 박쥐 종까지 죽일 수 있으며, 와파린이 수년간 환경에 잔류할 수 있다는 문제점이 있다.[110] 흡혈박쥐를 제거하여 광견병 전파를 줄이는 효과에 대해서는 의문이 제기된다. 페루에서 실시된 한 연구에 따르면, 박쥐 제거 프로그램이 가축과 인간에게 광견병이 전파되는 비율을 낮추지 못했다는 결과가 나왔다.[111]

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