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면역억제제

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목차

1. 개요

면역억제제는 면역 반응을 억제하는 약물로, 다양한 종류가 있으며, 5가지 그룹으로 분류된다. 주로 장기 이식 후 거부 반응을 예방하거나, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 등 자가면역 질환 치료에 사용된다. 부작용으로는 감염에 대한 감수성 증가, 암 면역 감시 감소, 고혈압, 이상지질혈증 등이 나타날 수 있다.

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면역억제제
약물 정보
약물 분류면역억제제
작용 기전면역 체계 활성 억제
적응증자가면역 질환
장기 이식 후 거부 반응 예방
투여 방법경구 투여, 정맥 주사 등 (약물에 따라 상이)
일반적인 부작용감염 위험 증가
골수 억제
간 기능 장애
신장 기능 장애
고혈압
당뇨병
심각한 부작용기회 감염 (예: 폐렴, 진균 감염)
악성 종양 발생 위험 증가
진행성 다초점 백질뇌병증 (PML)
금기 사항활성 감염
심각한 간 또는 신장 질환
임신 또는 수유 중
약물 상호 작용다른 면역억제제와의 병용 투여 시 효과 및 부작용 증가 가능성
특정 항생제, 항진균제, 항바이러스제와의 상호 작용
주의 사항투여 전 감염 여부 확인
정기적인 혈액 검사 및 간/신장 기능 검사
백신 접종 시 주의 (생백신 금지)
관련 질병류마티스 관절염
전신 홍반 루푸스
크론병
궤양성 대장염
건선
다발성 경화증
작용 방식T세포, B세포 등의 면역 세포 활성을 억제
종류칼시뉴린 억제제 (예: 사이클로스포린, 타크로리무스)
mTOR 억제제 (예: 시롤리무스, 에베롤리무스)
항대사 물질 (예: 아자티오프린, 미코페놀산)
생물학적 제제 (예: TNF 억제제, 인터루킨 억제제)
코르티코스테로이드 (예: 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론)
일반적인 형태정제
캡슐
주사제
치료 분야이식외과
류마티스내과
피부과
신장내과
소화기내과
신경과

2. 분류

면역억제제는 크게 5가지 그룹으로 분류할 수 있다.



2007년 현재, 인간의 면역억제 방법은 연구 단계의 것을 포함하여 다음과 같이 알려져 있다.

  • 염증 조절 유전자 발현 억제: 글루코코르티코이드가 여기에 해당한다.
  • 증식한 림프구 감소를 위한 세포독성 약물 사용: 항암화학요법에 사용하는 대사 길항제(메토트렉세이트 등)와 알킬화제(사이클로포스파마이드 등)가 해당된다. 항암화학요법보다 저용량으로 사용하면 면역억제제로 작용하며, 세포 성장 억제제라고도 한다. B세포에 대한 항체 의약품인 리툭시맙도 이 그룹에 포함된다.
  • 림프구 활성화와 증식을 억제하기 위한 림프구 세포 내 신호 전달 억제: 면역억제제의 주류가 여기에 해당한다. 이무노필린에 작용하는 약물(시클로스포린과 타크로리무스 수화물), mTOR 억제제인 시롤리무스, 에베롤리무스, JAK 억제제인 토파시티닙 등이 포함된다. 특이적 신호 전달 억제제라고도 한다.
  • 면역 반응 전달에 필수적인 사이토카인 활성 중화: 사이토카인 억제제라고도 한다. TNF-α 억제제, 항-IL-6 항체 등이 유명하다.
  • 면역계에 관여하는 특정 세포 제거를 위한 항체 사용: 항흉선 세포 글로불린과 IL-2 수용체(CD25) 항체가 알려져 있다.
  • 아네르기(anergy) 유도를 위한 보조자극 억제: 보조자극으로서 CD40L이나 CTLA-4(오렌시아)를 억제한다.
  • 염증 세포 국소화를 막기 위한 세포 부착 억제: 연구 단계이다.


항체는 급성 거부 반응을 예방하는 신속하고 유망한 면역억제 방법으로 사용된다.

2. 1. 당질 코르티코이드

약리학적(생리학적 용량을 초과) 용량으로, 프레드니손, 덱사메타손, 히드로코르티손과 같은 글루코코르티코이드는 다양한 알레르기 질환, 염증 질환 및 자가면역 질환을 억제하는 데 사용된다.[1] 또한 이식 후 면역억제제로 투여되어 급성 이식 거부 반응과 이식편대숙주병을 예방한다.[1] 그러나 감염을 예방하지 못할 뿐만 아니라 이후 재생 과정도 억제한다.[1]

글루코코르티코이드는 세포성 면역을 억제한다. 글루코코르티코이드는 DNA의 코르티코스테로이드 반응 요소에 결합하여 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, 및 TNF-알파를 포함한 사이토카인의 유전자 발현을 억제함으로써 작용한다.[1] 이러한 사이토카인 생성 감소는 T 세포 증식을 감소시킨다.[2][3] T 세포 증식이 감소하면 IL-2의 생성이 감소하고, 이는 T 세포의 증식을 더욱 감소시킨다.[2][3]

글루코코르티코이드는 또한 체액성 면역을 억제하여 B 세포가 더 적은 양의 IL-2와 IL-2 수용체를 발현하게 한다.[1] 이는 B 세포 클론 확장과 항체 합성을 모두 감소시킨다.[1]

글루코코르티코이드는 원인에 관계없이 모든 유형의 염증 반응에 영향을 미친다. 글루코코르티코이드는 리포코르틴-1(안넥신-1) 합성을 유도하고, 이는 세포막에 결합하여 포스포리파아제 A2가 기질인 아라키돈산과 접촉하는 것을 방지한다.[1] 이로 인해 에이코사노이드 생성이 감소한다.[1] 시클로옥시게나제(COX-1 및 COX-2 모두) 발현도 억제되어 효과가 증가한다.[1]

글루코코르티코이드는 또한 리포코르틴-1이 세포외 공간으로 빠져나가도록 자극하며, 여기서 백혈구 막 수용체에 결합하여 다양한 염증 반응을 억제한다.[1] 상피 부착, 이동, 화학주성, 식작용, 호흡 폭발 및 다양한 염증 매개체(리소좀 효소, 사이토카인, 조직 플라스미노겐 활성제, 케모카인 등)의 호중구, 대식세포, 및 비만세포로부터의 방출이 억제된다.[1]

2. 2. 세포 증식 억제제 (정균제)

세포 증식 억제제(정균제)는 세포 분열을 억제하는 약물이다. 면역 억제 요법에서는 악성 종양 치료보다 적은 용량으로 사용되며, T세포와 B세포 증식 모두에 영향을 미친다. 효과가 좋아 퓨린 유사체가 자주 사용된다.

세포 증식 억제제는 크게 알킬화제, 대사길항제, 세포독성 항생물질, 미세소관 합성 저해제로 나눌 수 있다.

  • '''알킬화제''': 사이클로포스파마이드 등이 있으며, B세포 증식에 작용하고 T세포 반응을 조절하여 체액성 면역 질환에 사용된다.
  • '''대사길항제''': 아자티오프린, 메토트렉세이트(MTX), 미코페놀산, 미조리빈, 레플루노미드 등이 있다. 핵산 합성을 저해하거나, 특정 효소를 억제하여 면역 세포 증식을 억제한다.
  • '''세포독성 항생물질''': 다우노루비신 등이 있으며, 신장이식 등에 사용된다.
  • '''미세소관 합성 저해제''': 콜히친, 빈블라스틴 등이 있으며, 세포 골격의 미세소관 형성을 억제하여 세포 분열을 막는다.

2. 2. 1. 알킬화제

면역요법에 사용되는 알킬화제에는 질소 머스타드류(사이클로포스파마이드), 니트로소우레아류, 백금 화합물 등이 있다. 사이클로포스파마이드(벡스터사의 시톡산(Cytoxan))는 가장 강력한 면역억제제 중 하나로 알려져 있다. 소량 투여 시 전신성 홍반 루푸스, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 혈관염을 동반한 육아종증 등의 면역 질환 치료에 매우 효과적이다. 그러나 고용량 투여 시 범혈구 감소증과 출혈성 방광염을 유발할 수 있다.[1]

시클로포스파마이드(엔독산)는 면역억제제로 사용되는 몇 안 되는 알킬화제 중 하나이다. 면역억제제로 잘 알려져 있지만, B세포 증식에 작용하고 T세포 반응을 증가시키기도 하여 체액성 면역 질환에 제한적으로 사용된다. SLE, 피부근염, 다발혈관염성 육아종증 등에 주로 사용된다. 이 약의 이차성 발암 예방에는 메스나가 효과적이다.[1]

니트로소우레아, 백금 화합물 등도 사용되는 경우가 있다.[1]

2. 2. 2. 대사길항제

아자티오프린은 퓨린 유사체의 전구물질로, 이식 장기의 생착 기간을 연장시키는 효과가 있다. 신장 이식에서는 미코페놀산모페틸만큼 효과적이지 않다고 알려져 있으며, 염증성 장 질환 치료제로도 사용된다. 면역 반응 유도기의 백혈구 클론성 증식을 억제하여 세포성 면역과 체액성 면역 모두에 효과를 나타낸다.[18]

아자티오프린은 면역 억제성 세포 독성 물질의 주요 성분으로, 효소를 거치지 않고 머캡토퓨린을 생성하여 DNA 합성을 억제한다. 머캡토퓨린을 직접 투여할 수도 있다. NUDT15 유전자 다형성을 조사하여 백혈구 감소증, 탈모 등의 부작용 위험을 평가할 수 있지만, 간 손상 위험은 예측할 수 없다. 임신 중에도 필요하다면 사용할 수 있다.

아자티오프린은 50~150mg/day로 투여하며, 효과 발현에는 수 주가 걸린다.[18] 가장 흔한 부작용은 오심, 설사 등의 소화기 장애이며, 이로 인해 15~30%가 투여를 중단한다. 골수 억제, 피진, 췌장염, 간 손상도 발생할 수 있다. 알로푸리놀이나 페부크소스타트와 병용하면 중증 혈구 감소증을 유발할 수 있으므로 피해야 한다.

메토트렉세이트(MTX)는 엽산 유사체로, 디히드로엽산 환원효소에 결합하여 엽산 합성을 억제한다. 핵산 합성에 관여하는 효소를 억제하여 림프구 등의 염증 세포를 억제하고, 항염증 작용을 가진 아데노신 농도를 상승시켜 자가면역 질환 치료 효과를 나타낸다.[19] 류마티스 관절염, 건선, 이식편대숙주병 예방에도 사용된다.

MTX는 프로드럭으로, 세포 내에서 폴리글루타민화되어 MTX-PG를 형성한다. MTX-PG는 퓨린 합성 억제와 아데노신 축적 촉진을 통해 항염증 및 면역 조절 효과를 발휘한다. MTX의 혈중 반감기는 3~6시간, 세포 내 MTX-PG의 반감기는 30~60일로, 세포 내 MTX-PG 농도가 유효성과 상관관계가 있다.

MTX는 엽산 대사 길항 작용으로 용량 의존성 부작용을 일으킨다. 구강 내 아프타, 오심·구토, 간 기능 장애, 거대 적혈구 빈혈 등이 있으며, 혈중 MTX 노출 시간과 상관관계가 있다. 따라서 MTX는 주 1회, 정해진 요일에 아침 식사 후 복용하며, 오심이 우려되면 아침, 저녁 식사 후 2회로 나누어 복용한다. MTX 최종 투여 48시간 후 엽산 5mg을 투여하여 부작용을 예방한다. 용량 비의존성 부작용으로는 MTX 폐렴, 전혈구 감소증 등이 있으며, 스테로이드 투여나 레보도파 레스큐가 시행될 수 있다.

MTX는 흉수와 복수에 축적되므로 해당 환자는 부작용 위험이 높다. 신장 배설되므로 신기능 저하 환자는 신중 투여하고, 크레아티닌 청소율 30ml/min 미만이면 사용을 피한다. MTX는 중추신경계에서 메티오닌 합성을 억제하여 백질뇌증(MTX 뇌병증)을 일으킬 수 있으며, 급성, 아급성 경과 시 투여 중지로 호전될 수 있다. 레보도파 레스큐가 유효하다는 보고도 있다. 지연성으로 산재성 괴사성 백질뇌증을 일으키는 경우도 있다. 레보도파 레스큐는 부작용 개선 시까지 레보도파 10mg을 6시간마다 투여하며, 1일 투여량 기준은 MTX 투여량의 3배이다.

미코페놀산은 구아노신 생산의 속도 제한 효소인 이노신 일인산 탈수소효소(IMPDH)의 억제제이다. B세포와 T세포는 이 경로에 크게 의존한다. 경구 섭취 시 생체이용률이 낮아 프로드럭인 미코페놀산모페틸이 사용된다. 미코페놀산모페틸은 림프구 증식 억제, 접착 분자 발현 억제, 호중구에 의한 NO 합성 억제, 만성 동종이식편 거부 반응에서의 평활근 세포 억제 작용을 한다. 림프구 독성의 선택성은 림프구가 퓨린 대사에 de novo 경로에 의존하고, 미코페놀산모페틸이 림프구에서 많이 발현되는 IMPDH II형을 우선적으로 억제하기 때문이다. 미코페놀산은 아자티오프린보다 신장 이식 후 급성 거부 반응 예방에 효과적이며, 류마티스 관절염, 중증근무력증, 건선, 자가면역용혈성빈혈, 염증성 장 질환에도 효과가 있다고 보고되었다. HIV, EBV 치료에도 사용될 수 있다는 가설이 있다.

용량 의존적인 설사와 혈구 감소증에 주의해야 한다. 성인은 1회 250mg을 1일 2회 시작하여 1회 1000mg, 1일 2회까지 증량한다. 아자티오프린, 아시클로버, 발라시클로버, 간시클로버, 발간시클로버 등은 미코페놀산모페틸 작용을 증강시키고, 시클로스포린, 콜레스티라민, 콜레스티미드, 마그네슘/알루미늄 함유제, 란소프라졸, 세벨라머, 시프로플록사신, 아목시실린, 리팜피신 등은 감소시킨다. 생백신과의 병용은 금기이다.

미조리빈은 1973년 하치조섬(八丈島) 토양 균류 *Eupenicillium brefeldianum* 배양액에서 정제되었다. 미코페놀산모페틸처럼 IMPDH를 저해하며, 중대한 부작용이 적고 안전한 면역억제제이다. 타크로리무스, 메토트렉세이트와 병용 시 유효성이 보고되었다. 소화기 증상, 피부 과민증, 고요산혈증 등의 부작용이 있다. 1일 3회 50mg 투여보다 1일 1회 150mg 투여가 더 효과적이다. 생백신 외 병용 금기약이나 주의약은 없다.

레플루노미드(Leflunomide)는 피리미딘 합성 저해제로, 디히드로오로트산 탈수소효소(DHODH)를 억제하여 UMP 합성을 저해한다. 류마티스 관절염, 다발성 혈관염성 육아종증, 전신성 홍반 루푸스, 중증 근무력증, 이식편대숙주병에 효과가 있다. 설사와 가역적인 탈모가 문제되며, 장간순환에서 약물 효과가 지속되므로 콜레스티라민 투여로 예방 가능하다. 콜레스티라민은 담즙산과 결합하여 장간순환을 억제한다.

2. 2. 3. 세포독성 항생물질

다우노루비신이 가장 중요하며, 신장이식에 사용된다. 그 외에 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신 등이 있다.[4]

2. 2. 4. 미세소관 합성 저해제

콜히친과 빈블라스틴은 세포 골격의 미세소관[20]의 튜불린에 결합하여 호중구의 이동과 세포 분열을 억제한다. 콜히친은 통풍 발작과 자가염증성 질환인 가족성 지중해열에 사용된다.

2. 3. 항체

항체는 급성 거부반응을 예방하기 위한 신속하고 강력한 면역억제 요법이며, 림프증식성 질환이나 자가면역 질환의 표적 치료제로도 사용된다. 항체는 크게 다클론 항체와 단클론 항체로 나뉜다.

다클론 항체는 여러 종류의 림프구에서 생성되는 항체로, 항림프구 글로불린(ALG), 항흉선세포 글로불린(ATG) 등이 이에 속한다. 단클론 항체는 특정 항원에만 결합하는 항체로, OKT3, 바실리시맙, 다클리주맙 등이 있다.

항체의 종류와 작용 기전
종류특징작용 기전주요 약물효과 및 부작용
다클론 항체여러 림프구에서 생성T 림프구 억제, 보체계 및 옵소닌화에 의한 T 세포 용해 유도항림프구 글로불린(ALG), 항흉선세포 글로불린(ATG)스테로이드 내성 급성 거부 반응, 중증 재생불량성 빈혈 치료. 전반적인 면역 억제로 감염 위험 증가.
단클론 항체특정 항원에만 결합T 세포 활성화 억제 (OKT3), IL-2 수용체 결합 억제 (바실리시맙, 다클리주맙)OKT3, 바실리시맙, 다클리주맙OKT3는 스테로이드 내성 급성 거부 반응 억제. 바실리시맙과 다클리주맙은 신장 이식 후 급성 거부 반응 예방. 다클론 항체보다 부작용 적음.



다클론 항체와 단클론 항체에 대한 자세한 내용은 각각의 하위 섹션을 참고할 수 있다.

2. 3. 1. 다클론 항체

다클론 항체는 다른 종(이종) 동물의 혈장(혈청)에서 얻어지며, 환자의 흉선세포 또는 림프구와 함께 주입된다. 항림프구 글로불린(ALG)과 항흉선세포 항원(ATG)이 사용된다. 이들은 스테로이드에 저항성을 보이는 급성 거부 반응과 중증 무형성성 빈혈 치료에 사용되지만, 주로 다른 면역억제제의 용량과 독성을 줄이기 위해 추가된다. 또한 시클로스포린 치료로의 전환을 가능하게 한다.[1]

다클론 항체는 T림프구를 억제하고 용해를 유발하는데, 이는 보체 매개 세포용해와 세포 매개 옵소닌화를 통해 비장과 간의 망상내피세포에 의해 순환계에서 제거되는 과정을 포함한다. 이러한 방식으로 다클론 항체는 이식 거부, 지연형 과민증(예: 투베르쿨린 피부 반응), 이식편대숙주병(GVHD)을 포함한 세포 매개 면역 반응을 억제하지만, 흉선 의존성 항체 생성에는 영향을 미친다.[1]

2005년 3월 기준으로, 말 혈청에서 얻은 아트감(Atgam)과 토끼 혈청에서 얻은 티모글로불린(Thymoglobuline) 두 가지 제제가 시판되고 있다. 다클론 항체는 모든 림프구에 영향을 미쳐 전반적인 면역억제를 유발하며, 이식 후 림프 증식성 질환(PTLD) 또는 심각한 감염, 특히 거대세포바이러스 감염으로 이어질 수 있다. 이러한 위험을 줄이기 위해 감염으로부터 적절한 격리가 가능한 병원에서 치료가 제공된다. 일반적으로 적절한 양으로 5일 동안 정맥 주사한다. 환자는 면역 체계가 더 이상 혈청병의 위험이 없을 정도로 회복될 때까지 최대 3주 동안 입원한다.[1]

다클론 항체의 높은 면역원성으로 인해 거의 모든 환자가 치료에 대한 급성 반응을 보인다. 발열, 오한 발작, 심지어 아나필락시스를 특징으로 한다. 치료 중 후기에 일부 환자는 혈청병이나 면역 복합체 사구체신염을 발생시킨다. 혈청병은 치료 시작 후 7~14일 후에 발생한다. 환자는 발열, 관절통, 홍반을 보이며, 스테로이드와 진통제를 사용하여 완화할 수 있다. 두드러기가 나타날 수도 있다. 고순도 혈청 분획을 사용하고 다른 면역억제제(예: 칼시뉴린 억제제, 세포정지제, 코르티코스테로이드)와 병용하여 정맥 투여함으로써 독성을 감소시킬 수 있다. 가장 흔한 병용법은 환자가 이러한 약물에 대한 강한 면역 반응을 점차적으로 발달시키는 것을 방지하고, 효과를 감소시키거나 없애기 위해 항체와 시클로스포린을 동시에 사용하는 것이다.[1]

2. 3. 2. 단클론 항체

단클론 항체는 정확하게 정의된 항원을 표적으로 하기 때문에 부작용이 적다. 특히 중요한 것은 IL-2 수용체(CD25) 및 CD3 표적 항체이다. 이들은 이식된 장기의 거부 반응을 예방하는 데 사용되지만, 림프구 아형의 변화를 추적하는 데에도 사용된다.

OKT3(R)는 현재 승인된 유일한 항-CD3 항체이다. 마우스 IgG2a형 항-CD3 단클론항체로, 모든 분화된 T세포에 존재하는 T세포 수용체 복합체에 결합하여 T세포의 활성화와 증식을 억제한다.[3] 가장 효과적인 면역억제제 중 하나이며, 임상에서는 스테로이드나 폴리클로날 항체에 내성이 있는 급성 거부반응을 억제하는 데 사용된다.[3]

OKT3의 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, T세포 수용체 복합체의 TCR/CD3에 결합하는 것으로 알려져 있다. 초기에는 이 결합으로 T세포가 비특이적으로 활성화되어 심각한 증상을 나타내기도 한다. OKT3는 TCR-항원 간의 결합을 방해하고, T세포 표면의 TCR/CD3의 구조를 변화시키거나 제거하여 T세포 수를 감소시킨다. CD3 분자에 대한 교차결합은 세포 내 신호를 활성화시키고, 부자극 분자에 의한 다른 신호를 받지 않으면 T세포의 무반응 또는 아포토시스를 유도한다. 또한 CD3 항체는 세포의 균형을 Th1에서 Th2로 이동시킨다.[4]

OKT3는 효과가 크지만 독성 부작용도 고려해야 한다. 과도한 면역억제의 위험과 환자가 약물을 중화시키는 항체를 생성하여 효과가 없어질 위험도 있다. CD3 항체는 폴리클로날 항체보다 특이적으로 작용하지만, 세포성 면역을 현저히 저하시켜 환자가 기회감염이나 악성 종양에 걸리기 쉽게 만든다.[4]

IL-2는 활성화된 T림프구의 클론성 증식 및 유지에 필요한 인자이다. 그 효과는 α, β, γ 사슬로 구성된 삼량체 세포 표면 수용체 IL-2α에 의해 매개된다. IL-2α (CD25, T세포 활성화 항원, Tac)는 이미 활성화된 T림프구만이 발현한다. 따라서 선택적인 면역억제 치료에 특별한 중요성이 있으며, 효과적이고 안전한 항-IL-2 항체 개발에 초점을 맞춰 연구가 진행되어 왔다.[5]

유전자 재조합 기술을 이용하여 마우스 항-Tac 항체가 개량되어, 1998년에 바실리시맙 (Simulect (R))과 다클리주맙 (Zenapax (R))이라는 2종의 마우스-인간 키메라 항-Tac 항체가 개발되었다. 이들은 IL-2α 수용체의 α사슬에 결합하여 IL-2에 의해 유도되는 활성화 림프구의 클론성 증식을 억제하고, 그 생존 기간을 단축시킨다. 양측 신장 이식 후 급성 장기 거부 반응 예방에 사용되며, 둘 다 유사한 효과가 있고 부작용은 미미하다.[5]

2. 4. 이뮤노필린에 작용하는 약물

이뮤노필린에 작용하는 약물은 항생물질로 스크리닝되어 개발되었으며, 칼시뉴린 억제제와 mTOR 억제제로 나뉜다.

시클로스포린과 타크로리무스는 칼시뉴린 억제제이다. 시클로스포린은 사이클로필린에 결합하고, 타크로리무스는 FK 결합 단백질에 의존하여 칼시뉴린과 칼모듈린, 칼슘 이온의 상호 작용을 억제한다. 그 결과, IL-2의 생성을 저해하여 면역을 억제한다. 시클로스포린은 신독성이 있어 장기간 사용에 주의해야 하며, 다모증과 치은종창이 특징적인 부작용이다. 타크로리무스는 시클로스포린보다 강력한 면역억제제이며, 신독성 외에도 신경 장애 발생 빈도가 더 높다.

시롤리무스는 mTOR 억제제이다. 타크로리무스와 같은 수용체에 결합하지만, 칼시뉴린이 아닌 mTOR 단백질을 억제한다. T림프구와 B세포의 활성화를 억제하며, 신독성이 관찰되지 않는다는 장점이 있다. 주요 부작용으로는 고지혈증, 골수억제가 있다.

  • 테몰리무스
  • 에베롤리무스

2. 4. 1. 칼시뉴린 억제제

시클로스포린과 타크로리무스는 모두 칼시뉴린 억제제(CNI)로, 면역 억제 작용을 한다. 시클로스포린은 1983년부터 사용된 오래된 약물이며, 11개의 아미노산으로 구성된 고리형 곰팡이 펩타이드이다. 타크로리무스는 스트렙토마이세스 추쿠벤시스(''Streptomyces tsukubensis'')균에서 생산되는 대고리드 락톤 계열의 약물이다.
작용 기전

  • 시클로스포린: T 림프구의 세포질 단백질인 사이클로필린(이뮤노필린)에 결합하여 칼시뉴린을 억제한다. 이는 인터루킨-2 전사를 억제하고, 림포카인 생성과 인터루킨 방출을 억제하여 T 세포 기능을 감소시킨다.
  • 타크로리무스: 면역필린 FKBP1A에 결합한 후, 이 복합체가 칼시뉴린에 결합하여 포스파타아제 활성을 억제한다. 이는 세포 주기의 G0기에서 G1기로의 전이를 막는다.

효능 및 부작용 비교

특징시클로스포린타크로리무스
효능급성 거부 반응 치료에 사용되지만, 신독성[7] 때문에 새로운 면역억제제로 대체되는 추세이다.시클로스포린보다 효능이 강하다.[7]
부작용신독성,[7] 고혈압, 다모증, 신경 독성, 간 독성, 비흑색종 피부암(NMSC) 위험 증가,[7] 조절 T 세포(T-Reg) 감소[8] 등이 있다. 다모증과 치은종창은 시클로스포린에 특징적인 부작용이다. 지질 이상증은 시클로스포린에 더 많다.신독성, 신경 독성 (진전, 두통, 말초 신경 장애, 경련)이 있으며, 시클로스포린보다 신경 장애 발생 빈도가 높다.[7] 위장 장애, 내당능 장애는 타크로리무스에 더 많다.
약물 상호작용마크로라이드계 항생 물질, 아졸계 항진균제, 칼슘 채널 차단제, 자몽 주스는 시클로스포린 농도를 높인다. 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜피신은 시클로스포린 농도를 낮춘다.마크로라이드계 항생물질, 아졸계 항진균제, 칼슘 채널 차단제, 프로테아제 저해제, 브로모크립틴, 다나졸, 에티닐에스트라디올, 오메프라졸, 란소프라졸, 토피소팜, 아미오다론은 타크로리무스 농도를 증가시킨다. 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴은 타크로리무스 농도를 감소시킨다.
투여 방법급성기에는 5~6mg/kg/day, 유지기에는 2~3mg/kg/day를 투여하며, 혈중 농도를 모니터링하여 용량을 조절한다.[21]급성기에는 0.1mg/kg/day 이상, 유지기에는 0.03~0.06mg/kg/day를 투여하며, 혈중 농도를 모니터링하여 용량을 조절한다.[21]
기타샌디뮤닌과 네오랄이라는 상품명이 있다. 샌디뮤닌은 흡수율이 불안정하지만, 네오랄은 마이크로 에멀젼화되어 흡수 효율이 안정적이다.프로그래프, 그라세프터(Prograf) 등의 상품명으로 판매된다. 쓰쿠바(Tsukuba) 산중의 토양에서 발견된 마크로라이드(mACROLide) 골격을 가진 면역억제제(IMmUnoSuppressant)이기 때문에 대문자 부분을 사용하여 TACROLIMUS로 명명되었다. 일본에서 개발된 면역억제제이다.


한국에서의 사용한국에서는 시클로스포린 내복약이 건선과 아토피성 피부염에 적응증으로 허가되어 있다. 타크로리무스는 아토피성 피부염의 국소 외용약으로도 사용된다.

2. 4. 2. mTOR 억제제

시롤리무스(라파마이신, 상품명 라파뮤네)는 방선균 ''스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스''가 생성하는 마크로라이드 락톤이다. 타크로리무스와 구조적으로 유사하지만, 작용 기전과 부작용은 다르다.

시클로스포린과 타크로리무스는 T림프구 활성화의 첫 번째 단계에 영향을 미치는 반면, 시롤리무스는 두 번째 단계인 신호 전달 및 림프구 클론 증식에 영향을 미친다. 타크로리무스와 마찬가지로 FKBP1A에 결합하지만, 이 복합체는 칼시뉴린이 아닌 mTOR을 억제한다. 따라서 시롤리무스는 시클로스포린과 상승적으로 작용하며, 다른 면역억제제와 병용하면 부작용이 적다. 또한, 여러 T림프구 특이적 키나아제와 포스파타아제를 간접적으로 억제하여 세포 주기의 G1에서 S기로의 전이를 막는다. 유사하게, 시롤리무스는 B세포가 형질세포로 분화되는 것을 억제하여 IgM, IgG 및 IgA 항체의 생성을 감소시킨다. PI3K/AKT/mTOR 의존성 종양에도 효과가 있다.

에베롤리무스는 시롤리무스 유사체이며, mTOR 억제제이다. 조타롤리무스는 약물 용출 스텐트에 사용되는 시롤리무스의 반합성 유도체이다.

시롤리무스는 신독성이 관찰되지 않는다는 점이 중요하다. 부작용으로는 고지혈증, 골수억제가 나타난다. 시롤리무스를 포함하는 약물 용출 스텐트(Drug Eluting Stent; DES)가 관상동맥 질환(협심증, 심근경색)에 사용될 수 있다. 이는 평활근의 증식을 억제하여 스텐트의 재협착을 예방하는 것이다. 또한 폐림프관근육종증에서는 LAM 세포의 증식을 억제한다.

2. 5. 기타 약물

IFN-β는 Th1 사이토카인의 생성과 단핵구의 활성화를 억제하여 다발성 경화증의 진행을 늦추는 데 사용된다. IFN-γ는 림프구 세포자멸사를 유발할 수 있다.[9]

아편유사제를 장기간 사용하면 선천 면역과 후천 면역 모두에서 면역억제가 일어날 수 있다. 대식세포와 림프구에서 증식 감소와 면역 기능 저하가 관찰되었으며, 이러한 효과는 면역 세포 표면에 발현된 아편성 수용체에 의해 매개되는 것으로 생각된다.[9]

종양괴사인자(TNF)-α 결합 단백질은 인플릭시맙(Remicade), 에타너셉트(Enbrel), 아달리무맙(Humira)과 같은 단클론항체 또는 순환 수용체로, TNF-α가 IL-1 및 IL-6의 합성과 림프구 활성화 분자의 부착을 유도하는 것을 막는다. 이들은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 건선 치료에 사용된다. 이러한 약물은 결핵 감염 위험을 높이거나 잠복 감염을 활성화시킬 수 있으므로, 잠복 결핵 감염 여부를 평가하고 치료를 시작해야 한다. TNF 또는 TNF의 효과는 강황의 성분인 커큐민과 녹차에 함유된 카테킨을 포함한 다양한 천연 화합물에 의해서도 억제된다.

마이코페놀산은 *데 노보*(de novo) 과정의 구아노신 뉴클레오타이드 합성에서 핵심 효소인 이노신-5'-일인산 탈수소효소(IMPDH)의 비경쟁적, 선택적, 가역적 억제제로 작용한다. B세포와 T세포는 이 과정에 매우 의존적이다. 마이코페놀레이트 모페틸은 이식 환자에서 시클로스포린이나 타크로리무스와 병용된다. 미코페놀산모페틸의 작용은 림프구 증식 억제, 접착 분자 발현 억제, 호중구에 의한 NO 합성 억제, 만성 동종이식편 거부 반응에서의 평활근 세포 억제이다. 림프구 독성의 선택성은 림프구가 퓨린 대사에 de novo 경로에 의존하고, IMPDH에는 I형과 II형 두 가지 아이소자임이 있으며, 미코페놀산모페틸은 림프구에서 많이 발현되는 II형을 우선적으로 억제한다는 점으로 설명된다. 미코페놀산은 아자티오프린과 같은 기존의 대사 길항제에 비해 신장 이식 후 급성 거부 반응 예방에 효과적이며, 류마티스 관절염, 중증근무력증, 건선, 자가면역용혈성빈혈, 염증성 장 질환에도 효과가 있었다고 보고되었다. 용량 의존적인 설사와 혈구 감소증에 주의해야 하며, 성인의 경우 1일 500mg부터 시작하여 점차 증량하여 1일 2000mg까지 증량하는 경우가 많다.

히드록시클로로퀸은 항말라리아제이면서 면역조절제로도 알려져 있다. TLR 기능 억제와 항원 제시 억제를 통해 작용하며, 전신성 홍반 루푸스의 기본적인 치료제이고, 해외에서는 류마티스 관절염 치료제이기도 하다.[22][23][24] 면역조절제이므로 다른 면역억제제처럼 감염증 발생률 증가를 보이지 않는 것이 특징이다. 효과 발현이 느리고, 장기 투여 시 히드록시클로로퀸 망막증에 주의해야 한다.

γ-글로불린은 일반적으로 면역 증강 작용을 기대하여 사용되지만, 가와사키병[25]과 길랭-바레 증후군에서는 면역 정상화에 기여한다.

핑골리모드는 합성 면역억제제로, 림프구가 림프계 조직(림프절)에 축적되고 순환계의 림프구 수가 감소하게 한다. 미리오신은 시클로스포린보다 10배에서 100배 더 강력한 것으로 보고되었다.

3. 면역억제 요법

면역억제제는 면역억제 요법에서 다음과 같은 목적으로 사용된다.

3. 1. 장기 이식 후 거부 반응 예방

장기 기증자의 고형 장기를 장기 수혜자에게 이식하면 거부 반응이 일어난다. 거부 반응은 초급성, 급성, 만성 세 가지로 나뉜다. 이들은 서로 다른 기전으로 발생하는 것으로 생각되며, 그 관리도 크게 다르다. 면역억제제는 급성 거부의 예방에 사용된다.

; 초급성 거부

: 초급성 거부는 수혜자의 기존 항-HLA 항체를 비롯한 종 특이적 자연 항체에 의한 체액성 면역 때문이라고 생각된다. 이식 후 24시간 이내에 발병하며, 혈전 형성 등이 일어나 장기 허혈에 이른다. 이 과정은 기존의 체액성 면역에 의한 것이므로, 면역억제제로 억제할 수 없다. 혈액형의 적합성으로 가능한 한 예방한다. 초급성 거부가 발생한 경우에는 신속하게 이식 장기를 적출한다.

; 급성 거부

: 이식 후 1주일에서 3개월 정도에 일어나는 거부 반응이다. 체액성 면역과 세포성 면역 모두 존재하지만, 주로 문제가 되는 것은 세포성 면역이다. 기증 장기의 MHC class II 항원에 의한 항원 제시에 의해 세포성 면역이 유도된다. 이를 방지하기 위해 이식 후에는 면역억제제를 투여한다. 신장 이식에서는 이 반응이 일어나면 신장 비대가 기준이 된다. 예방하지 못한 경우에는 면역억제제의 용량을 증량한다. 면역억제가 충분하지 않으면 급성 체액성 거부가 일어난다고 알려져 있다.

; 만성 거부

: 이식 후 3개월 이후에 발생한다. 체액성 면역의 영향이라고 생각되지만 병태는 불명확하다. 일반적인 면역억제제는 무효하며, 발병하면 재이식이 검토된다. 신장 이식의 경우 신장 위축이 기준이 된다. 보조자극의 제거와 같은 새로운 면역억제제는 만성 거부의 치료를 목표로 하고 있다.

이식편대숙주병(GVHD)은 공여자 유래의 면역세포가 수용자를 이물질로 인식하는 병태이다. 간단히 말해, 조혈모세포 이식에서의 거부반응이다. 일반적인 이식 후 거부반응과는 수용자의 면역세포가 이식편을 이물질로 인식한다는 점에서 다르다.

; 급성 GVHD

: 이식 후 100일 이내에 발병하는 GVHD이다. 골수 파괴적인 이식을 실시한 경우에는 이식 후 2~3주 후에 호발하며, 60일 이내에 발병하는 경우가 많지만, 골수 비파괴적인 미니 이식의 경우에는 60일 이후의 발병도 드물지 않다. 피부 증상이 처음 발현되는 경우가 많지만, 주요 장애 장기는 피부, 소화관, 간이다. 중증도는 피진의 확산, 설사의 양, 빌리루빈 수치의 상승에 따라 결정된다. 적어도 하나의 장기 장애가 48시간 이상 지속되고, 다른 원인 질환이 부정되었을 때 급성 GVHD로 진단할 수 있다. 중요한 감별 진단으로는 혈전성 미세혈관병증(TMA)이 있다. 예방을 위해 면역억제제를 투여하지만, 그래도 일정한 확률로 발병한다. 일반적으로 골수이식에서는 HLA 매칭이 이루어지고 있으므로, 사소한 HLA 불일치에 의해 일어난다고 생각된다. 치료는 스테로이드 투여이다.

; 만성 GVHD

: 이식 후 100일 이후에 발병한 GVHD를 만성 GVHD라고 한다. 발병 시기에 따라 구분되지만, 급성 GVHD와는 다른 병태로 생각된다. 급성 GVHD에 비해 더 많은 장기를 손상시키는 것, 자주 자가면역질환과 유사한 병태가 되는 것이 특징이다. 급성 GVHD는 이식편 중의 성숙 T세포가 관여하는 반면, 만성 GVHD는 이식된 조혈모세포로부터 분화, 성숙한 T세포가 관여한다고 생각된다. 국한된 가벼운 증상만 있는 만성 GVHD는 스테로이드 외용 등의 국소 치료로 대응 가능하지만, 많은 장기에 장애가 생기고 있는 경우나 단일 장기에서도 중증 장애를 가지는 경우에는 전신적 면역억제 요법을 시행한다.

약리량(초생리량)의 글루코코르티코이드는 알레르기, 염증, 자가면역성 이상을 억제하는 데 사용되지만, 이식 후 면역억제제로서 급성 거부반응이나 이식편대숙주병을 예방하기 위해서도 투여된다. 그러나 글루코코르티코이드는 감염을 예방하지 않으며, 조직 재생도 억제한다.[1]

3. 2. 자가면역 질환 치료

면역억제 요법은 자가면역 질환 또는 자가면역 기원일 가능성이 높은 질환의 치료에 사용된다. 여기에는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선 및 건선성 관절염, 백반증, 다발혈관염, 전신성 홍반 루푸스, 전신성 경화증, 강피증, 사르코이드증, 국소 분절성 사구체 경화증, 크론병, 베체트병, 천포창, 강직성 척추염, 궤양성 대장염 등이 포함된다.

자가면역질환은 부적절한 면역 반응으로 인해 발생하며, 알레르기의 쿰스 분류에 따라 분류된다. 다양한 기전으로 발생하기 때문에 일률적으로 설명하기는 어렵지만, 면역계가 자가항원을 이물질로 잘못 인식하여 만성 염증 과정을 거치는 경우가 많다. 이는 면역 관용의 파탄으로 간주되며, 중추성 관용과 말초성 관용 모두의 파괴가 일어난다.

  • 중추성 관용: 흉선이나 골수에서 T세포 및 B세포가 전구세포로부터 분화되는 동안 특정 자가반응성 T세포, 자가반응성 B세포 클론이 제거되는 것을 말한다. 흉선과 골수에 체내 모든 항원이 존재하는 것은 아니므로 중추성 관용만으로는 면역 관용이 불완전하다.
  • 말초성 관용: Fas-Fas 리간드를 매개로 한 아포토시스에 의한 자가반응성 T세포 제거, 억제성 T세포의 활성화, 또는 보조자극 신호의 부재하에서의 항원 제시에 의한 T세포 무반응 유도에 의해 일어난다.


이러한 면역 관용의 파탄으로 인해 II형 알레르기, IV형 알레르기에 의한 조직 손상이나, III형 알레르기에 의한 혈관염이 발생하는 것으로 생각된다. 현재 자가면역질환에 대한 약물 치료는 발병의 생물학적 기전을 저해하는 뛰어난 선택성을 가진 것이 아직 존재하지 않는다. 대부분의 약물이 특정 병태생리를 표적으로 하기보다는 전반적인 면역 억제를 일으키기 때문이다.

3. 3. 비자가면역성 염증 질환 치료

면역억제제는 장기간 알레르기성 천식 관리와 같은 일부 비자가면역성 염증 질환 치료에도 사용된다.[1]

4. 부작용

많은 면역억제제의 흔한 부작용은 대부분 약물이 비선택적으로 작용하여 면역결핍을 유발하기 때문에 감염에 대한 감수성 증가, 암 면역감시 감소, 예방접종 후 항체 생성 능력 감소 등이 있다.[10][11]

류마티스 관절염, 염증성 장 질환 등 만성 질환 치료를 위해 면역억제제를 복용하는 환자는 치료 시작 전 예방 접종 상태를 조사해야 하며, 예방접종 가능 질환에 대한 예방 접종을 받아야 한다.[12] 일부 연구에서는 면역억제제 복용 환자들의 예방접종 가능 질환 예방 접종률이 낮은 것으로 나타났다.[13]

다른 부작용으로는 고혈압, 이상지질혈증, 고혈당증, 위궤양, 지방이영양증, 만월안, 간 손상, 신장 손상 등이 있다. 면역억제제는 다른 약물과 상호 작용하여 대사 및 작용에 영향을 미치기도 한다. 면역조직화학을 통해 조직 내 림프구 아형에 미치는 영향을 기준으로 면역억제제를 평가할 수 있다.[14]

오피오이드를 장기간 복용하면 백혈구 이동을 방해하여 면역억제가 발생할 수 있다.

참조

[1] 서적 Pharmacotherapy : A Pathophysiologic Approach https://www.worldcat[...] McGraw Hill Medical 2020
[2] 학술지 The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights 2011-03-00
[3] 서적 Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics https://www.worldcat[...] McGraw Hill Medical
[4] 학술지 Marketed therapeutic antibodies compendium 2012-05-00
[5] 학술지 Molecular pathway profiling of T lymphocyte signal transduction pathways; Th1 and Th2 genomic fingerprints are defined by TCR and CD28-mediated signaling 2012-03-00
[6] 학술지 Monoclonal antibodies that identify the CD3 molecules expressed specifically at the surface of porcine gammadelta-T cells 2005-06-00
[7] 학술지 Calcineurin inhibitor nephrotoxicity 2009-02-00
[8] 학술지 Conversion from calcineurin inhibitor to mycophenolate mofetil-based immunosuppression changes the frequency and phenotype of CD4+FOXP3+ regulatory T cells 2009-04-00
[9] 학술지 Effects of opioids on the immune system 1996-11-00
[10] 학술지 Efficacy of covid-19 vaccines in immunocompromised patients: systematic review and meta-analysis 2022-03-00
[11] 학술지 Influenza vaccination in immunocompromised patients: efficacy and safety 2014-02-00
[12] 학술지 ECCO Guidelines on the Prevention, Diagnosis, and Management of Infections in Inflammatory Bowel Disease 2021-06-00
[13] 학술지 Attitudes towards Vaccinations in a National Italian Cohort of Patients with Inflammatory Bowel Disease 2023-10-00
[14] 학술지 Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents 2000-04-00
[15] 웹사이트 MEDLEY 免疫抑制薬 https://medley.life/[...]
[16] 웹사이트 日経メディカル 免疫抑制薬の解説 https://medical.nikk[...]
[17] 학술지 肺疾患 (気管支喘息) に対する免疫抑制剤の正しい使い方とその評価 https://doi.org/10.3[...] 日本臨床薬理学会
[18] 학술지 3．従来の免疫抑制薬（シクロホスファミド，アザチオプリン）の使い方 https://doi.org/10.2[...] 日本内科学会 2009
[19] 학술지 2004-05-00
[20] 웹사이트 MoM 175: 微小管 https://pdbj.org/mom[...]
[21] 학술지 4．カルシニューリン阻害薬の使い方 https://doi.org/10.2[...] 日本内科学会 2009
[22] 학술지 2012-09-00
[23] 학술지 2019-06-00
[24] 학술지 2010-01-00
[25] 학술지 Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease (RAISE study): a randomised, open-label, blinded-endpoints trial. 2012


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