면역항암요법
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1. 개요
면역항암요법은 인체의 면역 시스템을 활용하여 암세포를 공격하는 치료법이다. 17세기부터 개념이 존재했으며, 20세기 후반 종양학 및 면역학 발전과 함께 발전했다. 면역항암요법은 면역 관문 억제제, T 세포 전달 요법, 단클론 항체, 암 백신, 면역 조절제 등 다양한 종류가 있으며, 암세포를 직접 공격하거나 면역 반응을 유도하여 1세대 화학항암제의 부작용과 2세대 표적항암제의 내성을 개선하고 장기간 효과를 보인다. 현재 면역항암제 시장은 빠르게 성장하고 있으며, 다양한 치료법 연구가 진행 중이다.
17세기부터 암 면역 요법의 개념이 존재했다. 19세기 말, 미국의 외과 의사인 윌리엄 코리는 세균을 이용한 암 치료법을 시도했다. 그는 수술이 불가능한 종양 환자에게 화농성 연쇄상구균을 접종하여 종양을 치료하고자 했다.[4] 코리는 열에 의해 사멸된 화농성 연쇄상구균과 세라티아 마르세센스를 포함하는 독소를 개발하여 1,000명 이상의 암 환자에게 주사했다.[6] 코리의 치료를 받은 환자 중 일부는 종양이 완전히 사라지거나 상당한 개선을 보였다.[4] 20세기에는 툴레인 의과대학의 마리아 오코너 호닝이 코리의 연구를 이어받아 연구를 계속했다.[7][8]
면역항암요법은 인체의 면역 시스템을 활성화하여 암세포를 공격하는 치료법이다. 면역항암제는 이러한 면역 시스템의 특이성, 기억 능력, 적응력을 강화하여 항암 효과를 나타낸다.[183] 기존 화학항암제의 부작용과 표적항암제의 내성 문제를 극복하고, 장기간 효과 지속, 장기 생존 가능성, 폭넓은 항암 효과, 낮은 부작용 등의 장점을 가진다.[183]
2. 역사
20세기 후반부터 면역학의 발전과 함께 본격적인 면역항암제 연구가 시작되었다. 1975년 조르주 J. F. 쾰러와 세사르 밀스타인이 개발한 하이브리도마법을 통해 치료에 사용되는 순수한 단일클론 항체 생산이 가능해졌다. 1997년 미국에서 최초의 암 치료 단일클론 항체인 리툭시맙이 여포성 림프종 치료제로 승인된 이후, 알렘투주맙, 오파투무맙, 이필리무맙 등 10개가 넘는 항체가 승인되었다.
최초의 세포 면역 치료제(Sipuleucel-T영어)는 2010년 미국에서 전립선암 치료제로 승인되었다.[142]
대한민국에서는 녹십자셀이 개발한 이뮨셀-LC가 2007년 간암 치료제로 식품의약품안전처 허가를 받았다. 이뮨셀-LC는 환자의 혈액에서 추출한 면역세포를 특수 배양하여 항암 능력을 극대화한 후 환자에게 다시 주사하는 방식이다.[188]
3. 종류 및 작용 기전
면역항암요법은 크게 능동 면역 요법과 수동 면역 요법으로 나눌 수 있다.[11][12]
암세포는 표면에 특이한 분자(암 항원)를 발현하는데, 면역 치료는 면역계를 자극하여 이러한 항원을 표적으로 삼아 종양 세포를 공격하게 한다.[140]
치료 방법에 따른 분류[140]
이 중 항체 치료가 가장 발전했으며, 다양한 암종에 적용되고 있다. 항체는 면역계가 만들어내는 단백질로, 세포 표면의 표적 항원에 결합하여 면역 반응을 유도하거나 세포 사멸을 일으킨다.[140] 알렘투주맙, 이필리무맙, 니볼루맙 등 다양한 항체가 암 치료에 사용되고 있다.
3. 1. 면역 관문 억제제
면역 관문은 면역계 기능을 조절하는 중요한 요소로, 자극 또는 억제 신호를 전달한다. 암세포는 이러한 면역 관문을 이용하여 면역계의 공격을 회피한다. 면역 관문 억제제는 억제성 면역 관문 수용체를 차단하여 면역 세포에 대한 음성 피드백 신호를 막아, 종양에 대한 면역 반응을 강화시킨다.[85]
현재 승인된 면역 관문 치료법은 주로 억제성 관문 수용체를 차단하는 방식으로 작용한다. 면역 관문 차단 치료는 다양한 효과를 보이는데, 호지킨 림프종과 자연 살해 T 세포 림프종에서는 50~60%의 높은 반응률을 보이지만, 유방암과 전립선암에서는 반응률이 매우 낮다.[86] 이러한 반응 차이는 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, 헬리코박터 파일로리 감염이 위암에서 면역 관문 억제제의 효과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 연구 결과도 있다.[87][88]
주요 연구 대상 중 하나는 프로그램 세포 사멸 1 단백질(PDCD1, PD-1, CD279)과 그 리간드인 PD-1 리간드 1 (PD-L1, CD274) 사이의 상호작용이다. 암세포 표면의 PD-L1은 면역 세포 표면의 PD-1과 결합하여 면역 세포 활성을 억제한다. 암세포의 PD-L1 증가는 T 세포의 공격을 억제하고, 세포 독성 분자로부터 암세포를 보호한다. PD-1 또는 PD-L1에 결합하는 항체는 이러한 상호작용을 차단하여 T 세포가 종양을 공격하도록 유도한다.[89]
최초로 승인된 면역 관문 억제 항체는 이필리무맙으로, 2011년 미국 식품의약국(FDA)에서 흑색종 치료제로 승인되었다.[90] 이 약물은 면역 관문 분자인 CTLA-4를 차단한다. 항-CTLA-4 요법은 폐암이나 췌장암 치료에 다른 약물과 병용하여 효과를 보이기도 한다.[91][92] 현재 CTLA-4 차단제와 PD-1 또는 PD-L1 억제제의 병용 요법이 다양한 암 유형에 대해 임상 시험 중이다.[93]
하지만 면역 관문 억제제(특히 CTLA-4 차단 항체) 치료를 받는 환자는 피부, 위장, 내분비 또는 간 관련 자가면역 반응과 같은 부작용 위험이 높다.[94] 이는 항-CTLA-4 항체가 혈류에 주사될 때 T 세포 활성화가 광범위하게 유도되기 때문이다.
방광암 마우스 모델 연구에서는 종양 부위에 저용량의 항-CTLA-4를 국소 주사하는 것이 혈액 투여와 동일한 종양 억제 효과를 가지면서 순환 항체 수치를 낮춰 부작용을 줄일 수 있다는 결과가 나왔다.[96]
니볼루맙은 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 리간드 1 또는 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 리간드 2(PD-L1 또는 PD-L2)의 결합을 차단하여 T 세포 비활성화를 막는 인간 IgG4 항체이다. 2010년 초기 임상 시험 결과가 발표되었고,[85] 2014년에 승인되었다. 흑색종, 폐암, 신장암, 방광암, 두경부암, 호지킨 림프종 치료제로 승인되었다.[97] 펨브롤리주맙(키트루다)은 2014년 FDA 승인을 받은 또 다른 PD1 억제제로, 흑색종과 폐암 치료제로 승인되었다.[97]
두르발루맙 (Imfinzi)은 PD-L1과 PD-1 및 CD80(B7.1) 분자의 상호 작용을 차단하는 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 단클론 항체이다. 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료에 승인되었다.[69]
펨브롤리주맙은 PD-1을 차단하며, 정맥 주사를 통해 수술 불가능하거나 전이성 흑색종, 특정 상황의 전이성 비소세포폐암(NSCLC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)의 2차 치료제 등으로 사용되고 있다.[77][78]
2016년 5월, PD-L1 억제제인 아테졸리주맙[100]이 방광암 치료제로 승인되었다. 현재 개발 중인 항PD-L1 항체에는 아벨루맙[101]과 두르발루맙[102]이 있다.[103]
3. 2. 세포 치료제
환자 자신의 면역 세포(T 세포, 수지상 세포 등)를 추출, 조작, 배양하여 암세포를 공격하는 능력을 강화한 후 다시 환자에게 주입하는 치료법이다.
수지상 세포 요법은 수지상 세포를 종양 항원에 노출시켜 항종양 반응을 자극한다. 수지상 세포는 림프구에 항원을 제시하여 활성화하고, 항원을 가진 세포에 대한 살상 효과를 발휘하게 한다. 암 치료의 경우, 암 항원의 인식을 돕는다.[143] 종양이 항원으로 인식할 수 있는 분자를 발현하지 않으면 효과를 얻을 수 없으므로 효과는 제한적이다.[144] 미국에서 유일하게 승인된 세포 면역 요법은 시풀루셀-T(Sipuleucel-T)이다. 일본에서도 임상 연구가 실시되고 있다.
수지상 세포를 유도하는 방법 중 하나는 짧은 펩타이드 단편으로 절단한 항원을 사용하는 활성화이다. 펩타이드 단편만으로는 충분한 유도 효과를 얻을 수 없으므로 보조제(면역 반응을 증강시키는 물질)를 함께 사용한다. 이는 강력한 면역 반응을 유발하며, 때로는 면역계가 강력한 항종양 활성을 갖게 된다. 수지상 세포를 유인하고 활성화하는 물질의 예로는 GM-CSF가 있다. 수지상 세포는 GM-CSF를 발현하는 종양에 대해 체내(''in vivo'')에서 활성화된다. 이는 유전자 조작으로 종양 세포가 GM-CSF를 생성하도록 가공하거나, GM-CSF를 생산하는 특성을 가진 종양 용해성 바이러스에 감염시키는 등의 수단으로 달성된다.
또 다른 방법은 수지상 세포를 체외(''ex vivo'')에서 채취하는 것이다. 수지상 세포는 종양 특이적인 펩타이드/단백질, 또는 미정제 종양 세포 용해물로 활성화된다. 활성화된 수지상 세포는 체내로 되돌려져 종양에 대한 면역계를 부활시킨다. 체외에서 획득한 항종양 활성을 증폭하기 위해 종종 보조제가 전신 투여된다. 더 새로운 수지상 세포 요법에서는 수지상 세포 표면에 있는 수용체에 결합하는 항체가 사용된다. 항체에 항원 물질을 더하면 수지상 세포를 성숙시킬 수 있다. 이 방법으로 사용되는 수지상 세포 수용체에는 TLR3, TLR7, TLR8, CD40 등이 있다.[143]
시풀루셀-T(Sipuleucel-T)는 최초로 승인된 암 백신으로, 비증상성 또는 증상이 적은 전이성 거세 저항성 전립선암에 대해 2010년에 미국에서 승인되었다. 백혈구 제거술로 항원 제시 세포를 채취하여, GM-CSF와 전립선 산성 인산분해효소(PAP)에서 유래한 융합 단백질 PA2024와 함께 배양한 후 환자에게 주사한다. PAP는 전립선 특이 단백질이므로, 전립선에 대한 면역 반응이 유발된다.[145][146][147][148]
양자 면역 요법은 T 세포 이식을 통한 수동 면역 요법이다. T 세포는 혈액 및 조직에 분포하며, 병원체가 체내에 침입했을 때 활성화된다. 특히, 표면 항원에 항원 조각을 제시한 세포에 T 세포 표면의 수용체가 접촉한 경우에 고활성화된다. 그것은 감염된 세포일 수도 있고, 항원 제시 세포(APCs)라고 불리는 특수한 면역 세포일 수도 있다. 일반적인 조직에 존재하는 외에도, 종양 조직 중에도 종양 침윤 림프구(TILs)로서 종양 내부에도 존재한다. 이들은 종양 항원을 제시하는 수지상 세포 등의 APCs의 존재 하에 활성화된다. T 세포는 종양을 공격하는 능력을 가지고 있지만, 종양 중의 환경이 극도로 면역 억제적이므로, 면역의 공격에 의한 종양 세포 사멸이 방지되고 있다.[163]
종양을 표적으로 하는 T 세포를 생산하는 방법이 몇 가지 발견되었다. 종양 항원 특이적인 T 세포(TILs)를 종양 조직으로부터 꺼내거나, 혈액 여과로 채취하여, 활성화와 배양을 체외(''ex vivo'')에서 실시하고, 환자에게 재이식한다. 체외로 꺼낸 세포를 다시 체내에 되돌리므로, 양자 면역 요법이라고 불린다. T 세포의 활성화는 유전자 치료의 수법으로 실시할 수 있다. 또는, T 세포를 종양 항원에 노출시키는 방법도 있다. 연구는 진행되고 있지만, 치료법으로서 인가된 방법은 없다.[163][164]
2015년 시점에서, 양자 면역 요법의 임상 시험이 몇 건 진행 중이다. 2013년 12월에는, 초기 임상 연구에서 수 명의 환자에서 백혈병의 완전 관해가 얻어졌다고 발표되었다.[165][166][167][168][169]
그 외, 반수형이 일치하는 건강한 기증자로부터 γδT 세포 또는 자연 살해 세포(NK 세포)의 이식을 받는 방법도 있다. 이 수법의 주요 장점은, 이식편대숙주병(GVHD)를 일으키지 않는 점에 있다. 이 수법의 단점은, 이식 세포가 기대대로 기능하지 않는 경우가 많다는 것이다.[170]
3. 3. 항체 치료제
면역항암제는 인체의 면역 시스템을 활용하여 암세포를 공격하는 치료법으로, 부작용이 적고 효과가 오래 지속되는 장점이 있다.[183] 항체 치료제는 이러한 면역항암제 중 하나로, 암세포 표면에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 암세포를 직접 공격하거나 면역 반응을 유도한다.
항체 치료제는 크게 두 가지 유형으로 나뉜다.[44]
항체의 Fc 영역은 면역 체계를 활성화하는 데 중요한 역할을 한다. Fc 영역의 다양한 아형과 변형(예: 당화)은 항체의 Fc 수용체 결합 능력을 변화시켜 면역 반응의 유형을 결정한다.[30] 예를 들어, 면역 관문 억제제인 항 PD-1 약물은 Fc 영역을 통해 억제성 Fc 수용체에 결합하면 치료 효과가 감소할 수 있다.[32] 따라서 항체 기반 면역 관문 표적 전략에서는 Fc 상태가 중요하다.
항체는 인간, 쥐, 또는 이 둘을 조합한 키메라 항체 등 다양한 출처에서 얻을 수 있다. 항체의 출처에 따라 면역 반응이 다르게 나타날 수 있다. 예를 들어, 쥐 항체는 인간 면역 체계에 의해 인식되어 면역 반응을 유발할 수 있다. 키메라 항체는 쥐 항체의 일부를 인간 항체로 대체하여 면역원성을 줄인 것이다. 인간화 항체는 거의 대부분 인간 항체이며, 상보성 결정 부위만 쥐에서 유래한다. 인간 항체는 완전히 인간 DNA를 사용하여 생산된다.[35]
항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC)은 항체가 표적 세포 표면에 결합한 후, NK 세포와 같은 면역 세포의 Fc 수용체와 상호 작용하여 퍼포린과 그랜자임 B를 방출, 종양 세포를 죽이는 기전이다. 리툭시맙, 오파투무맙, 엘로투주맙, 알렘투주맙 등이 ADCC를 유도하는 항체 치료제의 예시이다.[36][37]
CD47은 암세포가 면역 체계의 공격을 피하기 위해 과발현하는 단백질이다. 항-CD47 치료법은 CD47을 억제하여 종양 세포 제거를 돕는다. 항-CD47 항체, 조작된 미끼 수용체, 항-SIRPα 항체 등 다양한 치료제가 개발 중이며, 임상 시험이 진행 중이다.[39][41]
세포 표면의 탄수화물 항원도 면역 치료의 표적이 될 수 있다. GD2는 신경모세포종, 망막모세포종, 흑색종, 소세포폐암 등 다양한 암세포 표면에서 발견되는 강글리오사이드이다. 정상 조직에는 잘 발현되지 않아 면역 치료의 좋은 표적이 되며, 현재 임상 시험이 진행 중이다.[42]
보체계는 항체가 세포 표면에 결합한 후 세포 사멸을 유발하는 혈액 단백질 시스템이다. 항체가 IgG1 Fc 영역을 포함하는 경우, 보체는 막 공격 복합체 활성화를 통해 보체 의존성 세포독성(CDC)을 유도하거나, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 증진시킬 수 있다.[43]
항체 치료제는 특정 단백질에 결합하여 다른 단백질과의 상호 작용을 차단하는 방식으로도 작용한다. 면역 관문 억제제(CTLA-4, PD-1, PD-L1)가 이러한 기전으로 작용하며, 면역 반응을 억제하는 단백질에 결합하여 면역 체계의 활성을 증가시킨다. 더발루맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 등이 대표적인 예시이다.항체 상품명 유형 표적 승인 날짜 승인된 치료법 알렘투주맙 캠파스(Campath) 인간화 CD52 2001 B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL)[46] 아테졸리주맙 테센트릭(Tecentriq) 인간화 PD-L1 2016 방광암[47] 아테졸리주맙/히알루론산분해효소 테센트릭 하이브레자(Tecentriq Hybreza) 인간화 PD-L1 2024 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간세포암종, 흑색종, 폐포 연조직 육종[48][49][50] 아벨루맙 바벤시오(Bavencio) 인간 PD-L1 2017 전이성 메르켈 세포 암종[51] 두르발루맙 임핀지(Imfinzi) 인간 PD-L1 2017 방광암,[52] 비소세포 폐암[53] 엘로투주맙 엠플리시티(Empliciti) 인간화 SLAMF7 2015 다발성 골수종[54] 이필리무맙 예르보이(Yervoy) 인간 CTLA4 2011 전이성 흑색종[55] 니볼루맙 옵디보(Opdivo) 인간 PD-1 2014 절제 불가능 또는 전이성 흑색종, 편평 비소세포 폐암, 신세포 암종, 대장암, 간세포 암종, 고전적 호지킨 림프종[56][57] 오파투무맙 아르제라(Arzerra) 인간 CD20 2009 불응성 CLL[58] 펨브롤리주맙 키트루다(Keytruda) 인간화 PD-1 2014 절제 불가능 또는 전이성 흑색종, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC),[59] 호지킨 림프종,[60] 메르켈 세포 암종 (MCC),[61] 원발성 종격동 B 세포 림프종 (PMBCL),[62] 위암, 자궁경부암[63] 리툭시맙 리툭산(Rituxan), 맙테라(Mabthera) 키메라 CD20 1997 비호지킨 림프종[64] 리툭시맙/히알루론산분해효소 리툭산 하이셀라(Rituxan Hycela) 키메라 CD20 2017 여포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병[65] 트라스투주맙 허셉틴(Herceptin) 인간화 HER2/neu 1998 유방암, 위 또는 위식도 접합부 선암종
3. 4. 사이토카인 치료제
사이토카인은 종양 내에 존재하는 많은 종류의 세포에서 생성되는 단백질로, 면역 반응을 조절하는 역할을 한다. 종양은 종종 사이토카인을 이용하여 성장하고 면역 반응을 감소시키지만, 이러한 면역 조절 효과는 면역 반응을 유발하기 위한 약물로 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 두 가지 사이토카인은 인터페론과 인터류킨이다.[112]
인터류킨-2와 인터페론-α는 면역 체계의 작용을 조절하고 조정하는 단백질인 사이토카인이다. 이들은 항종양 활성을 향상시키는 능력이 있으며, 수동적 암 치료제로 사용될 수 있다.
| 사이토카인 종류 | 사용되는 암 종류 |
|---|---|
| 인터페론-α | 털세포 백혈병, AIDS 관련 카포시 육종, 여포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 악성 흑색종[113] |
| 인터류킨-2 | 악성 흑색종, 신세포암[113] |
인터페론은 면역계에 의해 생성된다. 일반적으로 항바이러스 반응에 관여하지만, 암 치료에도 사용된다. 인터페론은 I형 (IFNα 및 IFNβ), II형 (IFNγ) 및 III형 (IFNλ)의 세 가지 그룹으로 나뉜다. I형과 II형 IFN은 광범위하게 연구되었으며, 두 유형 모두 항종양 면역계 효과를 촉진하지만, 임상적으로 효과가 있는 것으로 나타난 것은 I형 IFN뿐이다.[114][115] 인터페론 감마는 I형 IFN과 달리 아직 어떤 암 치료에도 승인되지 않았지만, 방광암 및 흑색종 환자에게 투여했을 때 생존율이 향상되는 것이 관찰되었다.[116]
인터류킨은 다양한 면역계 효과를 가지고 있다. 인터류킨-2는 정상적인 생리 환경에서 효과 T 세포와 T 조절 세포를 모두 촉진하지만, 정확한 작용 기전은 알려져 있지 않다.[112][117]
4. 국내 현황 및 사례
MSD의 키트루다(Keytruda)와 브리스톨 마이어스 스큅(BMS)의 옵디보가 경쟁 중인데, 2016년 4월, 한국에서는 옵디보가 최초의 폐암 치료 면역항암제로 식약처 판매허가가 났다. 가톨릭대학교 서울성모병원 강진형 교수는 "많은 국내 폐암 환자가 옵디보 허가로 드디어 면역항암제 혜택을 누릴 수 있게 됐다. 기존 암 치료 판도를 완전히 바꾸고 새 항암치료 시대가 열렸다"고 강조했다.[187]
녹십자셀은 한국에서 최초로 면역항암제 이뮨셀-LC를 개발했다. 이뮨셀-LC는 2007년 간암 치료제로 식품의약품안전처 허가를 받았으며 지난해 국내 매출 100억원을 돌파했다. 연 매출 100억원 이상의 의약품은 '블록버스터'로 일컬어진다. 2016년 4월 현재 뇌종양 적응증에 대한 3상 임상시험을 완료한 상태로 연내 품목허가가 가능할 것으로 예상된다. 환자의 혈액에서 추출한 면역세포를 특수한 배양과정을 통해 증폭, 항암능력을 극대화해 환자에게 다시 주사하는 개념이다.[188] 기존 표적항암제와 달리 부작용이 거의 없다.[189]
2015년 8월 91세 나이에 뇌종양 수술을 받았던 지미 카터 전 미국 대통령은 12월 6일 자신이 완치되었다고 밝혔다. MSD의 면역항암제 키트루다(Keytruda)를 처방받았다.[184] 전문가들은 "카터 전 대통령의 뇌종양이 완치된 것은 최근 의학의 획기적인 발전 덕택"이라고 말한다.[185]
흡연 경력 20년이 넘는 회사원 최모(45)씨는 기침이 심해 진료를 받았는데, 뇌와 간으로 전이된 폐암 말기(4기)로 여생이 6개월이란 진단을 받았다. 기존 항암제를 투여했으나 아무 효과가 없었다. 2015년 1월 MSD의 키트루다(Keytruda) 임상시험에 들어갔다. 3주마다 키트루다 주사를 맞았다. 두 달 후 거의 다 나았다. 키트루다 1년치 약값은 1억원인데, 임상시험이라 무료였다. 2년째 건강하게 생존중이다.[186]
5. 전망
주요 7개국(미국, 영국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 일본)의 면역항암제 시장은 2019년에 140억달러, 2024년에 340억달러 규모로 빠르게 확대될 것이라는 전망이 나왔다.[190] 5년 이내에 면역항암제가 항암제 시장의 60%를 차지할 것이라는 전망도 있다.[191]
많은 암 환자는 면역 관문 억제제에 반응하지 않지만, T 세포 침투를 자극하는 치료법 등과 병용하면 반응률을 개선할 수 있다. 예를 들어, 방사선 요법, 혈관 표적 치료제, 면역원성 화학 요법[104]과 같은 표적 치료는 동물 모델에서 면역 관문 억제제 반응을 개선할 수 있다. PD1 및 CTLA4 억제제와 같은 면역 요법을 병용하면 지속적인 반응을 얻을 수 있다.[105][106] 병용 절제 및 면역 요법은 면역 자극 반응을 향상시키고 전이성 암 치료에 시너지 효과를 낸다.[107]
면역 관문 억제 요법과 제약 물질을 병용하면 반응을 개선할 가능성이 있으며, 2018년 현재 임상 연구의 대상이었다.[108] CSF-1R 억제제 및 TLR 작용제와 같은 면역 자극 약물이 효과적이었다.[109][110] 2024년의 두 건의 독립적인 임상 시험에서 JAK 억제제와 항-PD-1 면역 요법의 병용이 효능을 향상시킬 수 있다고 보고했다. 2상 임상 시험에서는 전이성 비소세포폐암에 대한 1차 치료법으로 이 병용 요법을 연구했다. 펨브롤리주맙 치료 후 이타시티닙 투여는 치료 반응을 개선했다. 재발성/불응성 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 별도의 1/2상 임상 시험에서는 룩소리티닙과 니볼루맙을 병용하여 이전에 면역 관문 억제 요법에 실패한 환자에게서 임상적 효능이 개선되었다.[111]
면역 항암 요법 약물의 높은 비용과 의료 보험 회사가 해당 처방에 대한 선지급을 꺼리는 점 때문에 이러한 약물의 효과를 예측하기 위한 다양한 검사 방법이 제안되었다. 어떤 경우에는 미국 식품의약국(FDA)이 특정 유전자 표지자에 특정한 약물에 대한 유전자 검사를 승인했다. 예를 들어, FDA는 BRAF 유전자 돌연변이 검사 후 환자에게 투여할 BRAF 관련 전이성 흑색종 치료제를 승인했다.[118]
2018년 기준으로, PD-L1 단백질의 검출은 여러 면역 항암 요법 약물에 반응할 수 있는 암의 징후로 보였지만, 연구 결과에 따르면 감염된 세포와 조직 내에서 시간과 위치에 따라 단백질의 양이 다르게 나타나는 현상에 대한 이해 부족으로 인해 이 단백질의 부재나 암 조직 내 포함 여부가 결정적이지 않다는 것을 발견했다.[119][120][121]
2018년에, 종양 돌연변이 부하(TMB, 암세포 DNA 내의 표적 유전자 영역 내 돌연변이 수) 및 마이크로새틀라이트 불안정성(MSI, 돌연변이를 유발할 가능성이 있는 손상된 DNA 불일치량)과 같은 몇몇 유전적 지표가 특정 암에 대한 면역 항암 요법 약물의 효과적인 치료 가능성을 나타내는 좋은 지표로 FDA의 승인을 받았지만, 연구는 여전히 진행 중이다.[122][123] 2020년 기준으로, TMB를 기반으로 한 면역 항암 요법의 환자 우선순위 결정은 여전히 논란이 많았다.[124][125]
이러한 종류의 검사는 일반적인 암 치료를 위해 널리 광고되고 있으며 비용이 많이 든다. 과거에는 암 치료를 위한 일부 유전자 검사가 듀크 대학교 암 사기 스캔들과 같은 사기에 연루되거나 사기극으로 주장되기도 했다.[126][127][128]
항체의존성 세포독성 (ADCC)은 표적 세포 표면에 항체의 결합을 매개로 하는 면역 공격 시스템이다. 항체는 결합 영역(Fab)과 Fc 영역으로 구성되며, 면역 세포는 Fc 수용체를 통해 인식한다. Fc 수용체는 자연 살해 세포 (NK 세포)를 포함한 많은 면역 세포에서 발견된다. NK 세포가 항체가 결합된 세포를 발견하면 항체의 Fc 영역과 NK 세포의 Fc 수용체가 상호 작용하여 퍼포린과 그랜자임 B가 방출되어 종양 세포사멸 (아폽토시스)을 유도한다. 이러한 종류의 항체에는 리툭시맙, 오파투무맙, 알렘투주맙 등이 있다. 개발 중인 3세대 항체는 특정 유형의 Fc 수용체(FcγRIIIA)에 특히 친화성이 높게 설계되었다. FcγRIIIA는 강력한 ADCC 유발성을 가지고 있다.
6. 연구 중인 치료법
종양용해 바이러스는 암세포를 우선적으로 감염시켜 죽이는 바이러스이다. 감염된 암세포가 종양 용해에 의해 파괴되면서 새로운 감염성 바이러스 입자, 즉 비리온을 방출하여 남아있는 종양을 파괴하는 데 도움을 준다. 종양 용해 바이러스는 종양 세포를 직접 파괴할 뿐만 아니라, 장기적인 면역 요법을 위해 숙주의 항종양 면역 반응을 자극하는 것으로 알려져 있다.[129][130][131]
20세기 초부터 바이러스를 항암제로 사용할 가능성이 제기되었지만, 1960년대부터 본격적인 연구가 시작되었다. 아데노바이러스, 레오바이러스, 홍역, 단순포진 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 우두 바이러스 등 여러 바이러스가 종양 용해제로 임상 시험을 거쳤다. T-Vec은 흑색종 치료를 위해 FDA의 승인을 받은 최초의 종양 용해 바이러스이다. 현재 여러 종양 용해 바이러스가 임상 2-3상 개발 단계에 있다.[132]
일부 버섯에서 발견되는 특정 화합물, 주로 다당류는 면역 체계를 강화하고 항암 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, 렌티난과 같은 베타-글루칸은 실험 연구에서 대식세포, 자연 살해 세포, T 세포 및 면역계 사이토카인을 자극하는 것으로 나타났으며, 면역 보조제로서 임상 시험에서 연구되었다.[133]
다당류를 비롯한 면역 활성화 작용을 가지며 항암 작용을 할 수 있는 화합물이 몇 가지 발견되었다. 예를 들어, 렌티난 등의 β-글루칸은 실험에서 대식세포, NK 세포, T 세포, 면역계 사이토카인을 활성화시키며, 면역 부활제로서 임상 시험도 실시되고 있다.[173]
아가리쿠스(''Agaricus subrufescens'', 종종 ''Agaricus blazei''로 오기됨), 상황버섯(Phellinus linteus)[174], 표고버섯(Lentinula edodes), 잎새버섯(Grifola frondosa), 노루궁뎅이버섯(Hericium erinaceus)은 β-글루칸을 생산하는 버섯으로 알려져 있으며, 항암제로서의 가능성이 시험되고 있다.[175][160]
종양 세포의 대부분은 유전자가 변이되어 있다. 이러한 변이로부터 생성된 단백질은 T 세포 면역 요법의 표적이 될 수 있는 새로운 항원(신생 항원)이 될 가능성이 있다. 암 억제성 CD8+ T 세포는 RNA 서열을 읽어내며, 중대한 변이를 가진 종양에서 더 많이 나타난다. MK 세포 및 T 세포의 세포 독성 작용에 따른 RNA 판독량은 많은 인간 종양에서 증가하고 있다. 펨브롤리주맙으로 치료한 비소세포 폐암에서는 변이 RNA의 판독량이 치료 성적과 밀접한 관련이 있었다. 이필리무맙으로 치료한 악성 흑색종 환자에서는 장기 투여의 유효성이 변이 RNA 판독량과 상관관계를 보였지만, 뚜렷한 정도는 아니었다. 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 결합 신생 항원으로 환자의 장기적인 임상적 이점을 예측하려는 시도가 다양한 테트라펩타이드를 사용하여 실시되었지만, 암 환자에게의 유용성은 전혀 또는 거의 찾아낼 수 없었다. 그러나 다른 연구에서는 인간 신생 항원이 T 세포의 면역 반응의 바이오마커로 사용될 수 있다고 여겨지고 있다.[176]
1980년대에 일본 후생노동성은 다색 잎버섯(''Coriolus versicolor'')에서 추출한 폴리사카라이드-K를 화학 요법을 받는 환자의 면역 체계를 자극하는 데 사용하도록 승인했다. 미국 및 다른 관할권에서는 건강 보조 식품이다.[136]
1980년대에 일본 후생노동성은 차가버섯(''Coriolus Versicolor'') 추출물인 크레스틴(폴리사카라이드 K)을 화학요법을 받는 환자의 면역 증강을 목적으로 승인했다.[160] 미국 및 다른 행정 기관에서는 건강보조식품으로 승인하고 있다.[161]
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문서
서울아산병원 메디컬 칼럼 '암 치료의 대세 면역항암제'
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