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쓸개즙정체

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목차

1. 개요

쓸개즙정체는 간 내부 또는 외부의 문제로 인해 쓸개즙의 흐름이 막히는 상태를 의미한다. 이는 복통, 가려움증, 황달, 황색종, 지용성 비타민 결핍 등의 다양한 증상을 유발하며, 급성 또는 만성으로 나타날 수 있다. 쓸개즙정체의 원인은 약물, 임신, 자가면역 질환, 감염, 담석, 담도 폐쇄 등 다양하며, 간내 원인과 간외 원인으로 구분된다. 진단은 혈액 검사, 영상 검사, 조직 검사를 통해 이루어지며, 알칼리성 인산분해효소(ALP)와 5'-뉴클레오티데이즈의 증가가 특징적이다. 치료는 원인에 따라 다르며, 수술적 치료, 약물 치료, 비타민 보충 등이 사용된다. 담도 감압술, 스텐트 삽입술, 약물(가려움증, 비타민, 지질 저하) 치료가 시행되며, 원발성 담즙성 담관염(PBC)과 원발성 경화성 담관염(PSC) 치료제 개발에 대한 연구가 진행 중이다.

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쓸개즙정체
기본 정보
쓸개즙정체를 보여주는 현미경 사진
간 조직에 쓸개즙(노란색)이 머무르고 있는 것을 보여주는 현미경 사진. H&E 염색.
진료과소화기내과
일반 정보
동의어담즙정체, 담즙울체, 담즙분비장애, 담즙분비이상
증상
합병증
발병 시기
지속 기간
종류
원인
위험 요인
진단
감별 진단
예방
치료
약물
예후
빈도
사망자

2. 증상과 징후

원인에 따라 쓸개즙정체의 증상과 소견이 다르게 나타난다. 갑자기 나타나는 경우 원인 질환은 급성일 가능성이 높고, 반대로 서서히 나타난다면 만성인 병적 상황을 시사한다.[149][2] 많은 경우에서 환자는 복통을 호소한다. 우상복부 통증은 쓸개염이나 담석증을 시사하는 소견일 수 있으며, 두 질환 모두 쓸개즙정체로 진행할 수 있다.[150][151][3][4]

가려움증(소양증)은 쓸개즙정체 환자에게서 흔히 나타난다.[152][5] 긁은 자국이 보이기도 한다.[149][2] 특히 황달이 동반되지 않는 경우 피부 질환으로 오진하기 쉽다.[149][2] 가려움증은 주로 팔다리에 국한되어 생기지만, 전신에 나타나기도 하며,[153][6] 저녁 시간에 심해졌다가 밤중에 호전되는 경향을 보인다.[153][2] 이는 낮 동안 음식 섭취로 인해 쓸개즙 성분 농도가 증가하고 밤에는 감소하기 때문일 수 있다.[149][2]

황달은 많은 환자에게서 나타나며,[154][7] 피부, 입 안의 점막, 결막 등에 노란 색소 침착이 보이는 것이 특징적이다.[149][155][2][8] 황달은 간내(대사성) 쓸개즙정체에서는 드물지만, 폐쇄성 쓸개즙정체에서는 흔하다. 만성 쓸개즙정체 환자 다수는 피로감을 겪으며,[156][9] 이는 부신겉질자극호르몬 축의 결함이나 다른 신경전달 이상 때문일 가능성이 높다.[149][2]

피부 밑에 지방이 축적되어 생기는 황색종이 나타나기도 한다.[157][10] 황색종은 대개 눈이나 관절 주변에 생기며, 반질반질하고 노란색을 띤다.[158][11] 이는 혈액 내 지질 축적으로 인해 발생한다.[159][12]

쓸개즙은 지용성 비타민 흡수에 필요하므로,[160][13] 쓸개즙정체 환자는 비타민 A, D, E, K 결핍증에 걸릴 수 있다.[161][14] 또한 쓸개즙이 간에서 나오지 않아 무색의 대변이나 어두운 색 소변을 보기도 한다.[162][15]

2. 1. 일반적인 증상

쓸개즙정체의 증상과 소견은 원인에 따라 다르게 나타나며, 갑자기 나타나는 경우는 급성, 서서히 나타나는 경우는 만성 질환일 가능성이 높다.[149][2] 많은 경우 복통을 호소하며, 특히 우상복부 통증은 쓸개염이나 담석증을 시사하는 소견일 수 있고, 두 질환 모두 쓸개즙정체로 진행될 수 있다.[150][151][3][4]

가려움증(소양증)은 쓸개즙정체 환자에게서 흔히 나타나며,[152][5] 긁은 자국이 보이기도 한다.[149][2] 특히 황달이 동반되지 않는 경우 피부 질환으로 오진하기 쉽다.[149][2] 가려움증은 주로 팔다리에 국한되어 생기지만, 전신에 나타나기도 하며,[153][6] 저녁 시간에 심해졌다가 밤중에 호전되는 경향을 보인다.[153][2] 이는 낮 동안 음식 섭취로 인해 쓸개즙 성분 농도가 증가하고 밤에는 감소하기 때문일 수 있다.[149][2]

황달은 많은 환자에게서 나타나며,[154][7] 피부, 입 안의 점막, 결막 등에 노란 색소 침착이 보이는 것이 특징적이다.[149][155][2][8] 황달은 간내(대사성) 쓸개즙정체에서는 드물지만, 폐쇄성 쓸개즙정체에서는 흔하다. 만성 쓸개즙정체 환자 다수는 피로감을 겪으며,[156][9] 이는 부신겉질자극호르몬 축의 결함이나 다른 신경전달 이상 때문일 가능성이 높다.[149][2]

피부 밑에 지방이 축적되어 생기는 황색종이 나타나기도 한다.[157][10] 황색종은 대개 눈이나 관절 주변에 생기며, 반질반질하고 노란색을 띤다.[158][11] 이는 혈액 내 지질 축적으로 인해 발생한다.[159][12]

쓸개즙은 지용성 비타민 흡수에 필요하므로,[160][13] 쓸개즙정체 환자는 비타민 A, D, E, K 결핍증에 걸릴 수 있다.[161][14] 또한 쓸개즙이 간에서 나오지 않아 무색의 대변이나 어두운 색 소변을 보기도 한다.[162][15]

2. 2. 지용성 비타민 결핍

3. 원인

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쓸개즙정체는 간 내부 또는 외부의 문제로 발생할 수 있다.

; 간내 원인

  • 약물 유발성 쓸개즙정체(DIC): 특정 약물 또는 그 대사 산물에 의해 유발될 수 있으며, 약물 유발성 간 손상(DILI)의 한 형태이다.[23][24] 항생제, 항진균제, 당뇨병 약물, 비스테로이드성 소염진통제, 심혈관 약물, 정신 자극 약물 등 다양한 약물에 의해 발생할 수 있다.[24][27] 흔히 유발하는 항생제 및 항진균제로는 페니실린, 마크로라이드, 트리메토프림/설파메톡사졸, 테트라사이클린 등이 있다.[29] 특히, 아목시실린/클라불란산의 클라불란산 성분은 쓸개즙정체성 간 손상의 가장 흔한 원인이다.[29]
  • 임신: 임신성 간내 담즙정체는 주로 임신 3기에 나타나는 급성 질환으로, 에스트로겐 수치와 관련이 깊다.[15] 칠레의 마푸체 민족 여성의 경우 최대 28%까지 영향을 미친다.[60] 주요 증상으로는 심한 가려움증과 담즙산, 트랜스아미나제, 알칼리성 인산 분해 효소의 혈청 수치 증가가 있으며, 출산 후 자연적으로 해결되지만 재발 가능성이 있다.[61][62]
  • 원발성 담즙성 담관염(PBC): 자가면역 질환으로, 중년 여성에게 흔하며, 작은 간내 담관이 파괴되어 담즙 정체, 섬유증, 간경변증을 유발한다.[47] 항미토콘드리아 항체 (AMA)가 PDC-E2에 대해 1:40 이상이고 알칼리성 인산 분해 효소가 6개월 이상 지속적으로 상승하는 것이 임상적 진단 기준이다.[47] 1차 치료제는 우르소데옥시콜산 (UDCA)이며, 반응하지 않는 환자에게는 오베티콜산 (OCA)이 2차 치료제로 승인되었다.[47]
  • 진행성 가족성 간내 담즙 정체: 소아에게 간내 담즙 정체를 유발하는 질환군으로, 생후 1년 이내에 발생하며, ''APT8B1'', ''ABCB11'', ''ABCB4'' 유전자 돌연변이와 관련이 있다.[47]
  • 알라질 증후군: 간, 심장, 골격, 얼굴, 눈 등 5가지 계통에 영향을 미치는 상염색체 우성 질환으로, JAG1 유전자 또는 NOTCH2 유전자 돌연변이와 관련이 있다.[47]
  • 패혈증: 지질다당류 수치 증가로 인해 간세포 내 담즙산 수송체를 억제하고 하향 조절하여 쓸개즙정체를 유발할 수 있다.[47]
  • 총 비경구 영양(TPN): 장 부전이나 다양한 위장 문제 환자에게 투여되며, TPN 구성 요소에 대한 독성, 경장 영양 부족 등 다양한 원인으로 담즙 정체를 유발할 수 있다.[47]
  • 안드로겐
  • 피임약
  • 항생제(예: TMP/SMX)
  • 급성 간염[17]
  • 낭성 섬유증
  • 일부 약물(예: 플루클록사실린 및 에리스로마이신)[18]
  • 2기 매독, 드물게[19][20]
  • 금염, 니트로푸란토인, 아나볼릭 스테로이드, 설린닥, 클로르프로마진, 에리스로마이신, 프로클로르페라진, 시메티딘, 에스트로겐 및 스타틴과 같은 약물은 담즙 정체를 유발하여 간 손상을 초래할 수 있다.[18][21][22]


; 간외 원인

  • 담석, 담도 폐쇄, 총담관 결석증, 담도 협착, 담도암, 췌장암 등이 쓸개즙정체의 간외 원인이 될 수 있다.[39][40]
  • 원발성 경화성 담관염(PSC): 만성 담즙 정체의 주요 원인 중 하나로, 간내 또는 간외 담관의 협착, 섬유화 및 염증을 특징으로 하는 드물고 진행성인 담즙 정체성 간 질환이다.[39][40] 염증성 장 질환과 관련이 있으며, 주로 30~40세 남성에게서 발병한다.[39][40][41] PSC의 발병 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, T 세포에 의한 담관 손상, 장 투과성 증가, 장내 미생물 불균형 등이 주요 원인으로 제시되고 있다.[43] 특히 장내 미생물 불균형으로 인해 2차 담즙산 생산이 감소하면 파르네소이드 X 수용체(FXR) 및 G 단백질 연결 담즙산 수용체(TGR5) 활성이 감소하여 담관 손상을 유발할 수 있다는 가설이 제기되고 있다.[41][43][45][46] PSC 환자의 40~50%는 무증상이지만, 우상복부 복통, 가려움증, 황달, 피로감, 발열 등의 증상이 나타날 수 있으며, 간 비대와 비장 비대가 흔하게 관찰된다.[39][40] PSC는 담관암, 췌장암, 대장암 등의 위험을 증가시키므로 정기적인 검진이 필요하다.[39][40] PSC에 대한 특별한 치료법은 없으며, 우르소데옥시콜산을 중간 용량으로 투여해도 생존율 개선 효과는 없는 것으로 나타났다.[32][39][40] 질병이 진행되면 간 이식이 필요할 수 있으며, 이식 후에도 질병이 재발할 수 있다.[39][40] 현재 오베티콜산, 심투주맙, 24-노르우르소데옥시콜산 등 새로운 치료법에 대한 임상 시험이 진행 중이다.[39]
  • 복부 종괴 (예: 암)
  • 소아 간 질환[15]
  • 담도 외상
  • 담도의 선천성 기형
  • 담도 운동 이상증

3. 1. 간내 원인

약물 유발성 쓸개즙정체(DIC)는 특정 약물 또는 그 대사 산물에 의해 유발될 수 있으며, 약물 유발성 간 손상(DILI)의 한 형태이다.[23][24] 이는 항생제, 항진균제, 당뇨병 약물, 비스테로이드성 소염진통제, 심혈관 약물, 정신 자극 약물 등 다양한 약물에 의해 발생할 수 있다.[24][27] 흔히 유발하는 항생제 및 항진균제로는 페니실린, 마크로라이드, 트리메토프림/설파메톡사졸, 테트라사이클린 등이 있다.[29] 특히, 아목시실린/클라불란산의 클라불란산 성분은 쓸개즙정체성 간 손상의 가장 흔한 원인이다.[29]

임신성 간내 담즙정체는 주로 임신 3기에 나타나는 급성 질환으로, 에스트로겐 수치와 관련이 깊다.[15] 칠레의 마푸체 민족 여성의 경우 최대 28%까지 영향을 미친다.[60] 주요 증상으로는 심한 가려움증과 담즙산, 트랜스아미나제, 알칼리성 인산 분해 효소의 혈청 수치 증가가 있으며, 출산 후 자연적으로 해결되지만 재발 가능성이 있다.[61][62]

원발성 담즙성 담관염(PBC)은 자가면역 질환으로, 중년 여성에게 흔하며, 작은 간내 담관이 파괴되어 담즙 정체, 섬유증, 간경변증을 유발한다.[47] 항미토콘드리아 항체 (AMA)가 PDC-E2에 대해 1:40 이상이고 알칼리성 인산 분해 효소가 6개월 이상 지속적으로 상승하는 것이 임상적 진단 기준이다.[47] 1차 치료제는 우르소데옥시콜산 (UDCA)이며, 반응하지 않는 환자에게는 오베티콜산 (OCA)이 2차 치료제로 승인되었다.[47]

진행성 가족성 간내 담즙 정체는 소아에게 간내 담즙 정체를 유발하는 질환군으로, 생후 1년 이내에 발생하며, ''APT8B1'', ''ABCB11'', ''ABCB4'' 유전자 돌연변이와 관련이 있다.[47]

알라질 증후군은 간, 심장, 골격, 얼굴, 눈 등 5가지 계통에 영향을 미치는 상염색체 우성 질환으로, JAG1 유전자 또는 NOTCH2 유전자 돌연변이와 관련이 있다.[47]

패혈증은 지질다당류 수치 증가로 인해 간세포 내 담즙산 수송체를 억제하고 하향 조절하여 쓸개즙정체를 유발할 수 있다.[47]

총 비경구 영양(TPN)은 장 부전이나 다양한 위장 문제 환자에게 투여되며, TPN 구성 요소에 대한 독성, 경장 영양 부족 등 다양한 원인으로 담즙 정체를 유발할 수 있다.[47]

3. 2. 간외 원인

담석, 담도 폐쇄, 총담관 결석증, 담도 협착, 담도암, 췌장암 등이 쓸개즙정체의 간외 원인이 될 수 있다.[39][40] 특히 원발성 경화성 담관염(PSC)은 만성 담즙 정체의 주요 원인 중 하나로, 간내 또는 간외 담관의 협착, 섬유화 및 염증을 특징으로 하는 드물고 진행성인 담즙 정체성 간 질환이다.[39][40] PSC는 염증성 장 질환과 관련이 있으며, 주로 30~40세 남성에게서 발병한다.[39][40][41]

PSC의 발병 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, T 세포에 의한 담관 손상, 장 투과성 증가, 장내 미생물 불균형 등이 주요 원인으로 제시되고 있다.[43] 특히 장내 미생물 불균형으로 인해 2차 담즙산 생산이 감소하면 파르네소이드 X 수용체(FXR) 및 G 단백질 연결 담즙산 수용체(TGR5) 활성이 감소하여 담관 손상을 유발할 수 있다는 가설이 제기되고 있다.[41][43][45][46]

PSC 환자의 40~50%는 무증상이지만, 우상복부 복통, 가려움증, 황달, 피로감, 발열 등의 증상이 나타날 수 있으며, 간 비대와 비장 비대가 흔하게 관찰된다.[39][40] PSC는 담관암, 췌장암, 대장암 등의 위험을 증가시키므로 정기적인 검진이 필요하다.[39][40]

PSC에 대한 특별한 치료법은 없으며, 우르소데옥시콜산을 중간 용량으로 투여해도 생존율 개선 효과는 없는 것으로 나타났다.[32][39][40] 질병이 진행되면 간 이식이 필요할 수 있으며, 이식 후에도 질병이 재발할 수 있다.[39][40] 현재 오베티콜산, 심투주맙, 24-노르우르소데옥시콜산 등 새로운 치료법에 대한 임상 시험이 진행 중이다.[39]

4. 기전

쓸개즙은 지방의 소화를 돕기 위해 간에서 분비된다. 쓸개즙 생성은 간세포(간세포) 사이의 쓸개 모세관에서 시작되어, 점차 더 큰 구조를 형성하여 담관을 통해 파터 팽대부에서 십이지장으로 들어간다.[73] 담즙 정체 시, 쓸개즙은 간 실질에 축적된다.[73]

약물 유발 담즙 정체와 관련된 간세포 수송체


약물은 간 수송체, 담세관 역학, 세포 구조 및 단백질 국소화에 간섭하여 담즙 정체를 유발할 수 있다.[24][74] 간 수송 단백질은 장간 담즙 흐름과 담즙산 항상성을 유지하는 데 필수적이며,[75] 특정 약물에 의한 직접적인 억제는 담즙 정체를 유발할 수 있다. 관련 수송체에는 BSEP, MDR3, MRP2-4, NTCP가 포함된다.[24][65]

경쟁적 억제에 의해 여러 약물(예: 사이클로스포린 A, 리팜피신, 네파조돈, 글리벤클라미드, 트로글리타존, 보센탄)에 의해 담즙 정체가 발생할 수 있다.[27][74] BSEP는 간세포에서 담즙산을 담세관으로 내보내는 주요 수송체로, 억제 시 세포독성 담즙산이 간세포에 축적되어 간 손상 및 담즙 흐름 장애를 유발한다.[27] 그러나 간세포는 담관 담즙 유출 장애를 보상하는 MRP3, MRP4, MRP2 등의 안전 메커니즘을 가지고 있어 일부 BSEP 억제제가 담즙 정체를 유발하지 않는 이유를 설명한다.[74][65][27]

MDR3은 포스파티딜콜린을 담세관으로 분비, 미셀을 형성하여 콜레스테롤을 용해시키고 간세포와 담관세포를 담즙산의 손상으로부터 보호한다.[24] MDR3 억제는 담즙 내 인지질 농도를 낮춰 담관세포를 손상시키고 담즙 정체를 유발한다.[76] 이트라코나졸과 같은 항진균 아졸은 MDR3과 BSEP를 모두 억제하여 담즙 정체 가능성을 높인다.[76]

MRP2는 주로 빌리루빈 글루쿠로나이드와 글루타티온을 담즙으로 내보내는 유출 수송체이며, 억제는 담즙 정체에 기여할 수 있다.[65] 간세포 기저외측 막에서, Na+-타우로콜레이트 공수송체 펩타이드(NTCP)는 접합된 담즙산의 주요 수송체이다.[74] NTCP 억제제는 이론적으로 간세포 BA 흡수를 감소시켜 담즙 정체를 유발하지만, 기저외측 OATP가 담즙염 흡수를 부분적으로 보상하므로 NTCP 억제만으로는 담즙 정체를 유발하기에 불충분하다.[74]

직접적인 억제 외에도, 약물은 수송체의 하향 조절 및 내재화를 촉진하여 담즙 정체를 유발할 수 있다. 담세관 역학은 담즙 흐름에 필요한 담세관의 수축 운동을 의미하며, 약물이 담세관을 수축 또는 확장시킬 때 담즙 정체가 발생할 수 있다. 비정상적인 세포간 수송, 막 유동성 및 수송체 국소화 또한 DIC에 기여할 수 있는 메커니즘이다.[24]

5. 진단

담즙 정체의 원인을 식별하기 위한 진단 접근법


담즙 정체는 5'-뉴클레오티다아제와 ALP 효소가 모두 증가했을 때 의심할 수 있다.[77] 몇 가지 예외를 제외하고 담즙 정체의 최적의 검사는 혈청 담즙산 수치의 상승이다.[78] 그러나 이것은 대부분의 임상 환경에서 일반적으로 사용할 수 없으므로 다른 생체 지표를 사용해야 한다. 5' 뉴클레오시데아제와 ALP 효소가 증가하면 영상 검사, 즉 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 초음파 및 MRI를 사용하여 간내 담즙 정체와 간외 담즙 정체를 구별한다.[77] 담즙 정체의 원인과 범위를 확인하기 위해 추가적인 영상 검사, 실험실 검사 및 생체 검사를 수행할 수 있다.[77]

==== 생체 지표 ====

알칼리성 인산분해효소(ALP) 효소는 담세관과 담즙 내에 풍부하게 존재하며, 관이 막히면 tight junction(밀착 연접)이 ALP 효소의 이동을 허용하여 극성이 역전되고 효소는 세포막 전체에서 발견된다.[77] 혈청 ALP 수치가 기준 상한치의 10배를 초과하는 상승은 간내 또는 간외 쓸개즙정체를 강력하게 시사하며 추가적인 조사가 필요하다.[79] 쓸개즙정체는 ALP와 혈청 아미노전이효소의 비율을 측정하여 다른 간 질환과 구별할 수 있으며, 비율이 높을수록 쓸개즙정체의 가능성이 높다.[77]

5'-뉴클레오티데이즈 수치를 측정하여 ALP와 함께 쓸개즙정체를 확인할 수 있다.[81] 많은 실험실에서 5' 뉴클레오티데이즈와 ALP 수치를 측정할 수 없으므로, 경우에 따라 GGT를 측정할 수 있다.[77] GGT의 비정상적인 상승은 다양한 요인에 기인할 수 있어서,[82] GGT 상승은 쓸개즙정체에 대한 유용한 확인 검사로서 필요한 특이성이 부족하다.[77]

포합 고빌리루빈혈증은 간외 쓸개즙정체 환자의 80%, 간내 쓸개즙정체 환자의 50%에서 나타난다.[79] 고빌리루빈혈증 환자 중 많은 수가 쓸개즙정체를 가지고 있지 않을 수 있다는 점을 감안할 때, 빌리루빈 수치 측정은 쓸개즙정체를 식별하는 좋은 진단 도구가 아니다.[77] 쓸개즙정체의 후기 단계에서는 아스파르트산 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 비포합 빌리루빈이 쓸개즙정체의 이차적인 영향으로 인한 간세포 손상으로 인해 상승할 수 있다.

==== 영상 검사 ====

생체 지표를 사용하여 판별한 후, 다양한 영상 검사를 통해 간내 또는 간외 담즙 정체를 감별할 수 있다. 초음파 검사는 종종 폐쇄 부위의 위치를 파악하는 데 사용되지만[83], 판독을 방해할 수 있는 장내 가스를 감지할 수 있기 때문에 담도 폐쇄의 수준이나 원인을 결정하는 데 불충분한 경우가 많다.[77][84] CT 스캔은 장내 가스의 영향을 받지 않으며 과체중 환자에게도 더 적합할 수 있다.[77] 일반적으로 담즙 정체의 원인과 폐쇄의 정도는 초음파 검사에 비해 CT로 더 잘 진단된다.[85] MRI 스캔은 CT 스캔과 유사한 정보를 제공하지만 호흡이나 다른 신체 기능의 간섭을 더 많이 받는다.[86]

CT, 초음파 및 MRI가 간내 및 간외 담즙 정체를 구별하는 데 도움이 될 수 있지만 폐쇄의 원인과 정도는 담관 조영술로 가장 잘 파악할 수 있다.[77] 간외 담즙 정체의 잠재적 원인에는 루멘 벽 외부의 폐쇄, 담관 외부의 폐쇄, 담관 루멘에서 발견되는 폐쇄 등이 있다.[77] 내시경 역행 담관 조영술은 간외 담관을 시각화하는 데 유용할 수 있다.[87] 해부학적 이상이 있는 경우 또는 내시경 역행 담관 조영술이 실패한 경우, 경피 경간 담관 조영술을 사용할 수 있다.[77] CT 또는 MRI 기반 담관 조영술도 추가적인 중재가 예상되지 않는 경우 특히 유용할 수 있다.[77]

==== 조직병리학 ====

간세포 기원의 담즙 정체와 담관 폐쇄로 인한 담즙 정체 사이에는 상당한 중복이 있다.[88] 비폐쇄성 및 폐쇄성 담즙 정체 모두에서 일반적으로 담즙으로 분비되는 물질이 축적될 뿐만 아니라 간세포의 변성이 나타난다.[89] 조직병리학적 관점에서 가장 중요한 특징은 빌리루빈 축적으로 인한 색소 침착을 포함한다. 현미경으로 보면 개별 간세포는 세포질 내에 갈색-녹색의 반점 모양을 나타내며, 이는 세포 밖으로 배출될 수 없는 담즙을 나타낸다. 색소 침착은 쿠퍼 세포의 식세포 작용으로 인한 동맥 공간으로의 담즙 역류, 간세포 내의 빌리루빈 축적, 그리고 담세관 내의 농축된 담즙을 포함할 수 있다.[88]

간세포 괴사는 담즙 정체의 중요한 특징은 아니지만, 종종 세포자멸사가 발생할 수 있다.[90] 폐쇄성 담즙 정체의 경우, 간세포의 변성 및 괴사 동안 담즙 경색이 발생할 수 있다.[90] 담즙 경색은 괴사된 간세포 링으로 둘러싸인 다량의 색소 침착 조직으로 특징지어진다.[88]

담즙 정체는 종종 담즙산 정체로 특징지어지며, 이는 문맥 주변 간세포에서 발생하는 일련의 변화이다.[92] 담즙산 정체는 비폐쇄성 담즙 정체에 비해 폐쇄성 담즙 정체에서 더 흔하다.[93] 구리를 포함하는 담즙의 축적으로 인해 구리 관련 단백질을 염색하기 위한 염색은 간세포 내의 담즙 축적을 시각화하는 데 사용될 수 있다.[96]

만성 담즙 정체가 있는 어린이에게서 담즙 정체 간세포 로제트가 발생할 수 있다.[97] 조직학적으로 이것은 확대된 담세관의 한 부분을 둘러싸는 유사 관상 방식으로 2개 이상의 간세포로 나타난다.[93] 거대 세포 형성은 담즙산의 세제 특성으로 인해 측면 막이 손실되고 간세포가 결합되어 발생할 가능성이 높다.[99] 알라질 증후군의 경우 간세포 변성은 드물다.[91]

비폐쇄성 담즙 정체에서 문맥의 변화는 발생하지 않을 가능성이 높다.[93] 그러나 일부 특수한 상황에서는 발생할 수 있다. 호중구성 담관 주위염의 경우, 호중구가 문맥을 둘러싸고 막는다.[93] 만성 담관염도 문맥의 변화를 일으킬 수 있다.[102]

폐쇄성 담즙 정체로 생성된 역압은 담관의 확장과 담관 상피 세포 증식을 유발할 수 있으며, 이는 주로 문맥에서 발생한다.[103] 문맥 부종은 담즙 축적의 결과로 발생할 수 있으며, 호중구의 주변 관 침윤도 발생할 수 있다.[93] 폐쇄가 치료되지 않으면 담도계의 세균 감염으로 이어질 수 있다.[104] 치료를 받으면 폐쇄가 제거되면 담즙 정체의 많은 조직학적 특징이 교정될 수 있다.[93]

5. 1. 생체 지표

알칼리성 인산분해효소(ALP) 효소는 담세관과 담즙 내에 풍부하게 존재하며, 관이 막히면 tight junction(밀착 연접)이 ALP 효소의 이동을 허용하여 극성이 역전되고 효소는 세포막 전체에서 발견된다.[77] 혈청 ALP 수치가 기준 상한치의 10배를 초과하는 상승은 간내 또는 간외 쓸개즙정체를 강력하게 시사하며 추가적인 조사가 필요하다.[79] 쓸개즙정체는 ALP와 혈청 아미노전이효소의 비율을 측정하여 다른 간 질환과 구별할 수 있으며, 비율이 높을수록 쓸개즙정체의 가능성이 높다.[77]

5'-뉴클레오티데이즈 수치를 측정하여 ALP와 함께 쓸개즙정체를 확인할 수 있다.[81] 많은 실험실에서 5' 뉴클레오티데이즈와 ALP 수치를 측정할 수 없으므로, 경우에 따라 GGT를 측정할 수 있다.[77] GGT의 비정상적인 상승은 다양한 요인에 기인할 수 있어서,[82] GGT 상승은 쓸개즙정체에 대한 유용한 확인 검사로서 필요한 특이성이 부족하다.[77]

포합 고빌리루빈혈증은 간외 쓸개즙정체 환자의 80%, 간내 쓸개즙정체 환자의 50%에서 나타난다.[79] 고빌리루빈혈증 환자 중 많은 수가 쓸개즙정체를 가지고 있지 않을 수 있다는 점을 감안할 때, 빌리루빈 수치 측정은 쓸개즙정체를 식별하는 좋은 진단 도구가 아니다.[77] 쓸개즙정체의 후기 단계에서는 아스파르트산 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 비포합 빌리루빈이 쓸개즙정체의 이차적인 영향으로 인한 간세포 손상으로 인해 상승할 수 있다.

5. 2. 영상 검사

생체 지표를 사용하여 판별한 후, 다양한 영상 검사를 통해 간내 또는 간외 담즙 정체를 감별할 수 있다. 초음파 검사는 종종 폐쇄 부위의 위치를 파악하는 데 사용되지만[83], 판독을 방해할 수 있는 장내 가스를 감지할 수 있기 때문에 담도 폐쇄의 수준이나 원인을 결정하는 데 불충분한 경우가 많다.[77][84] CT 스캔은 장내 가스의 영향을 받지 않으며 과체중 환자에게도 더 적합할 수 있다.[77] 일반적으로 담즙 정체의 원인과 폐쇄의 정도는 초음파 검사에 비해 CT로 더 잘 진단된다.[85] MRI 스캔은 CT 스캔과 유사한 정보를 제공하지만 호흡이나 다른 신체 기능의 간섭을 더 많이 받는다.[86]

CT, 초음파 및 MRI가 간내 및 간외 담즙 정체를 구별하는 데 도움이 될 수 있지만 폐쇄의 원인과 정도는 담관 조영술로 가장 잘 파악할 수 있다.[77] 간외 담즙 정체의 잠재적 원인에는 루멘 벽 외부의 폐쇄, 담관 외부의 폐쇄, 담관 루멘에서 발견되는 폐쇄 등이 있다.[77] 내시경 역행 담관 조영술은 간외 담관을 시각화하는 데 유용할 수 있다.[87] 해부학적 이상이 있는 경우 또는 내시경 역행 담관 조영술이 실패한 경우, 경피 경간 담관 조영술을 사용할 수 있다.[77] CT 또는 MRI 기반 담관 조영술도 추가적인 중재가 예상되지 않는 경우 특히 유용할 수 있다.[77]

5. 3. 조직병리학

간세포 기원의 담즙 정체와 담관 폐쇄로 인한 담즙 정체 사이에는 상당한 중복이 있다.[88] 비폐쇄성 및 폐쇄성 담즙 정체 모두에서 일반적으로 담즙으로 분비되는 물질이 축적될 뿐만 아니라 간세포의 변성이 나타난다.[89] 조직병리학적 관점에서 가장 중요한 특징은 빌리루빈 축적으로 인한 색소 침착을 포함한다. 현미경으로 보면 개별 간세포는 세포질 내에 갈색-녹색의 반점 모양을 나타내며, 이는 세포 밖으로 배출될 수 없는 담즙을 나타낸다. 색소 침착은 쿠퍼 세포의 식세포 작용으로 인한 동맥 공간으로의 담즙 역류, 간세포 내의 빌리루빈 축적, 그리고 담세관 내의 농축된 담즙을 포함할 수 있다.[88]

간세포 괴사는 담즙 정체의 중요한 특징은 아니지만, 종종 세포자멸사가 발생할 수 있다.[90] 폐쇄성 담즙 정체의 경우, 간세포의 변성 및 괴사 동안 담즙 경색이 발생할 수 있다.[90] 담즙 경색은 괴사된 간세포 링으로 둘러싸인 다량의 색소 침착 조직으로 특징지어진다.[88]

담즙 정체는 종종 담즙산 정체로 특징지어지며, 이는 문맥 주변 간세포에서 발생하는 일련의 변화이다.[92] 담즙산 정체는 비폐쇄성 담즙 정체에 비해 폐쇄성 담즙 정체에서 더 흔하다.[93] 구리를 포함하는 담즙의 축적으로 인해 구리 관련 단백질을 염색하기 위한 염색은 간세포 내의 담즙 축적을 시각화하는 데 사용될 수 있다.[96]

만성 담즙 정체가 있는 어린이에게서 담즙 정체 간세포 로제트가 발생할 수 있다.[97] 조직학적으로 이것은 확대된 담세관의 한 부분을 둘러싸는 유사 관상 방식으로 2개 이상의 간세포로 나타난다.[93] 거대 세포 형성은 담즙산의 세제 특성으로 인해 측면 막이 손실되고 간세포가 결합되어 발생할 가능성이 높다.[99] 알라질 증후군의 경우 간세포 변성은 드물다.[91]

비폐쇄성 담즙 정체에서 문맥의 변화는 발생하지 않을 가능성이 높다.[93] 그러나 일부 특수한 상황에서는 발생할 수 있다. 호중구성 담관 주위염의 경우, 호중구가 문맥을 둘러싸고 막는다.[93] 만성 담관염도 문맥의 변화를 일으킬 수 있다.[102]

폐쇄성 담즙 정체로 생성된 역압은 담관의 확장과 담관 상피 세포 증식을 유발할 수 있으며, 이는 주로 문맥에서 발생한다.[103] 문맥 부종은 담즙 축적의 결과로 발생할 수 있으며, 호중구의 주변 관 침윤도 발생할 수 있다.[93] 폐쇄가 치료되지 않으면 담도계의 세균 감염으로 이어질 수 있다.[104] 치료를 받으면 폐쇄가 제거되면 담즙 정체의 많은 조직학적 특징이 교정될 수 있다.[93]

6. 관리

6. 1. 수술적 치료

폐쇄성 쓸개즙정체의 주된 치료법은 담도 감압술이다.[105] 담석이 총담관에 존재한다면, 내시경을 이용해 스텐트 삽입과 함께 괄약근 절개술을 시행할 수 있다.[2] 십이지장경을 십이지장에 삽입후 카테터와 가이드 와이어를 총담관으로 이동시킨후, 괄약근 절개기로 파터 팽대부를 넓혀 결석을 제거한다.[106] 이후 잔여 결석을 제거하고 담즙 배액을 위해 총담관에 스텐트를 삽입하거나, 풍선 카테터를 사용한다.[107] 결석이 크면 수술로 제거해야 하며, 재발 방지를 위해 담낭 절제술을 선택할 수 있다.[107][108] 총담관 협착의 경우, 협착 부위를 넓힌 후 스텐트를 삽입한다.[109]

암으로 인한 폐쇄의 경우, 수술 가능 여부에 따라 치료법이 달라지는데, 대부분 수술이 최선이다.[2] 완전한 제거가 불가능하면 위 우회술과 간공장 문합술을 통해 담즙이 소장으로 흐르도록 우회로를 만든다.[110] 수술이 불가능하면 내시경적 스텐트를 삽입하며,[111] 이마저도 불가능하면 경피 경간 담관 조영술 및 경피 경유 담도 배액술을 시행한다.[112]

6. 2. 약물 치료

가려움증은 쓸개즙정체 환자의 80%가 경험하며, 수면, 집중력, 업무 능력, 기분에 영향을 미쳐 삶의 질을 저하시킨다.[113][114] 시각적 아날로그 척도나 5-D 가려움증 척도 등을 사용하여 적절한 치료법을 찾는다.[115] 치료에는 항히스타민제, 우르소데옥시콜산, 페노바르비탈 등이 사용될 수 있다. 염산 날푸라핀은 만성 간 질환으로 인한 가려움증 치료에 사용될 수 있으며, 최근 일본에서 승인되었다.[116] 가장 흔한 치료법은 콜레스티라민과 같은 담즙산 결합 수지이며, 변비와 복부 팽만감 같은 부작용이 있을 수 있다. 리팜피신, 날록손, 설트랄린도 사용된다.

쓸개즙정체성 간 질환에서 빌리루빈 농도가 축적되면 지용성 비타민 결핍이 발생할 수 있다.[117] 비타민 A, D, E, K를 투여하여 적절한 비타민 수치를 유지한다.

쓸개즙정체성 간 질환은 지질에 영향을 미쳐 이상지질혈증을 유발하고, 관상 동맥 질환의 위험을 높일 수 있다.[118] 스타틴과 피브레이트는 지질 저하 요법으로 사용된다.

임산부의 간내 담즙정체증에는 S-아데노실메티오닌이 효과적이며,[119] 심한 가려움증에는 덱사메타손이 사용될 수 있다.[120]

7. 연구 동향

원발성 담즙성 담관염(PBC) 및 원발성 경화성 담관염(PSC) 치료제 개발 연구가 활발히 진행 중이다. 원발성 담즙성 담관염 치료는 종종 우르소데옥시콜산(UDCA)으로 이루어지지만, UDCA에 반응하지 않는 환자(약 40%)에게는 문제가 된다.[123] 현재 지침에서는 13~15mg/kg의 UDCA를 1차 치료제로 권장하며, 이 약물은 담즙 중 탄산수소염 분비를 자극하고 간 이식을 하지 않고도 생존율을 개선하며 내약성이 매우 우수하다.[121][122] 오베티콜산은 UDCA에 대한 불충분한 반응을 보이는 환자의 절반에서 간 기능 개선 효과가 있다는 실험 결과에 따라 2016년 미국 식품의약국에서 PBC 치료제로 승인되었다.[124]

원발 경화성 담관염은 치료 옵션이 제한적인 어려운 간 질환이다. UDCA의 PSC에 대한 효과에 대해서는 여전히 불확실성이 있으며, 연구자들은 상반된 권고안을 제시한다.[125] 한 연구에 따르면 UDCA가 생화학적 기능을 개선했지만 사망 또는 이식 없이 생존하는 비율은 낮아졌다.[126]

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