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리튬 (의약품)

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목차

1. 개요

리튬은 1970년 미국 FDA에 의해 양극성 장애 치료제로 승인된 의약품으로, 주요 우울증, 조현병 등 다른 질환에도 사용될 수 있다. 호주의 정신의학자 존 케이드는 1940년대에 리튬의 효과를 처음 발견했으며, 덴마크의 모겐스 쇼우는 이중 맹검법 연구를 통해 효능을 입증했다. 한국에서는 1980년부터 양극성 장애 치료제로 사용되었다. 리튬은 부작용이 크고 치료 농도 범위가 좁아, 정기적인 혈중 농도 모니터링이 필요하며, 갑상선 기능 저하증, 신장 손상, 임신 중 선천성 심장 결손 등의 위험이 있다.

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리튬 (의약품) - [화학 물질]에 관한 문서
약물 정보
탄산 리튬의 2D 화학 구조
탄산 리튬, 리튬 염의 예시
상품명리탄, 외 다수
약물닷컴리튬 염
메들린플러스a681039
데일리메드 ID리튬
임신 (호주)D
투여 경로입으로, 주사
약물 분류기분 안정제
ATC 코드N05AN01, NV04CX11, ND11AX04
법적 규제 (호주)S4
법적 규제 (브라질)C1
법적 규제 (캐나다)Rx-only (처방전 필요)
법적 규제 (영국)POM (처방전 전용 의약품)
법적 규제 (미국)Rx-only (처방전 필요)
생체 이용률화합물 구성에 따라 변경됨
단백질 결합없음
대사콩팥
반감기24시간, 36시간 (노인), 17.9 시간 (어린이), 2.43일 (만성 치료)
배설95% 이상 콩팥으로 배출
CAS 등록번호17341-24-1
펍켐28486, 11125
드럭뱅크DB01356
켐스파이더 ID26502
유니8H8Z5UER66, 2BMD2GNA4V
KEGGD00801, D04749
쉐비49713
아이유팩 이름리튬(1+)
스마일즈[Li+]
표준 인치키HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N
일반 정보
적응증양극성 장애
주요 우울 장애
조증
금기증심혈관 질환
신장 질환
갑상선 질환
부작용떨림
갈증
잦은 배뇨
체중 증가
주의사항혈중 농도 모니터링 필요
임신 중 복용 시 위험
약리학
작용 기전정확한 기전은 완전히 밝혀지지 않음. 신경전달 물질에 영향을 미치는 것으로 추정.
역사
발견1817년 요한 아우구스트 아르프베트손에 의해 발견
최초 사용1949년 케이드가 정신 질환 치료에 사용
기타 정보
필수 의약품 목록세계 보건 기구 필수 의약품 목록 등재
판매 순위 (미국)2022년 248위
브랜드 이름
브랜드 (영국)캠콜리트, 리-리퀴드, 리스콘눔, 프리아델
브랜드 (미국)에스칼리트, 리소비드
브랜드 (호주)리티카브, 퀼로눔

2. 역사

리튬의 의학적 사용은 19세기 후반 통풍 치료제로 거슬러 올라간다. 당시 과학자들은 리튬이 신장에서 분리된 요산 결정체를 용해할 수 있다는 것을 발견했다.[120] 그러나 신체 내 요산염을 용해하는 데 필요한 리튬의 농도는 독성이 있었다.[120] 1870년대부터 덴마크의 칼 랑게[7]와 뉴욕시의 윌리엄 알렉산더 해먼드[8]는 과도한 요산이 우울 및 조증과 관련 있다는 이론에 따라 조증 치료에 리튬을 사용했다.

20세기 초, 기분 장애에 대한 이론이 발전하면서 정신 의학에서 리튬 사용은 대부분 중단되었다. 그러나 리튬 제제는 신장 결석 및 요산 배설 관리를 위해 계속 생산되었다.[121] 이후, 과도한 나트륨 섭취가 고혈압 및 심장병과 관련이 있다는 연구 결과가 나오면서, 리튬 염은 식이 식염(염화 나트륨)을 대체하기 위해 환자에게 처방되었다. 그러나 1949년 2월, 부작용과 사망 보고서가 발표되면서 미국에서 리튬 판매와 사용이 금지되었다.[122]

같은 해인 1949년, 호주의 정신과 의사 존 케이드는 조증 치료에 리튬 염의 유용성을 재발견했다.[123] 이후 리튬은 전 세계적으로 확산되었으며, 일본에서는 1967년경부터 연구가 시작되었지만, 후생성의 승인은 1980년에 이루어졌다.[139] 1979년에는 카르바마제핀이 조증 치료에 효과가 있다는 연구 결과가 보고되었고, 이후 우울증에도 효과가 있다는 사실이 밝혀지면서 기분 안정제라는 용어가 사용되기 시작했다.[139]

리튬은 대중문화에도 영향을 미쳤다. 영화 ''Pi'', ''예감'' 등에 등장했으며, 너바나의 "Lithium"과 같은 노래 가사에도 등장한다.[127] 또한, 찰스 레이퍼 그리그가 발명한 청량 음료 세븐 업의 초기 이름은 "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda"였으며, 시트르산 리튬을 함유하고 있었다.[128][129] 그러나 1948년, 모든 미국 음료 제조업체는 음료에서 리튬을 제거해야 했다.[130]

2. 1. 존 케이드의 발견 (1949년)

호주의 정신의학자 존 케이드는 1946년부터 리튬의 과학적 치료를 연구했다.[152][156] 그는 정신질환자들의 소변을 모아 기니피그에 주사하는 실험을 진행했다. 기니피그가 죽자, 요산을 녹이기 위해 리튬염을 추가했다. 리튬염이 요소의 독성을 줄이는 것을 확인한 케이드는 리튬만을 사용했을 때 기니피그에 어떤 영향이 있는지 궁금해졌다. 그는 다량의 리튬을 기니피그 복부에 주입했고, 기니피그는 멍한 눈으로 그를 바라보았다.[156]

케이드는 여러 환자에게 리튬을 투여했는데, 그 중 W. B.라는 환자에게 1949년 3월 28일부터 투여하기 시작했다.[152][156] W. B.는 3주 만에 뚜렷한 변화를 보였고, 5개월 만에 퇴원했다. 이후 존 케이드는 이듬해 리튬 실험에 대한 논문을 발표했다.[157] 케이드는 1949년 논문에서 리튬의 위험성을 언급하지 않았는데, 이는 리튬에 독성이 있지만 기적의 약이었기 때문이었다.[156]

존 케이드는 조증이 체내 물질의 중독으로 발생한다고 생각했다. 그는 환자의 소변을 기니피그에 주사하여 독성이 강하다는 것을 발견하고, 포함된 유해 물질이 요산이라고 생각했다. 이에 따라 수용성이 높은 요산염인 요산 리튬을 기니피그에 투여하자, 기니피그가 진정되었다.[139] 그는 조증, 우울증, 조현병 환자에게 리튬 투여를 시도하여 증상 개선을 발견했다.[139]

이러한 존 케이드의 연구는 정신 질환 치료에 약물을 사용한 최초의 성공적인 사례 중 하나였으며, 이후 수십 년 동안 다른 정신 문제에 대한 의약품 개발의 문을 열었다.[124]

2. 2. 리튬의 전 세계적 확산

존 케이드의 발견 이후, 덴마크의 모겐스 쇼우(Mogens Schou)는 1954년에 위약과 리튬의 효과를 비교하는 이중맹검 연구를 발표하여 리튬의 효능을 과학적으로 입증했다.[152][156] 그러나 초기에는 정보 전달의 어려움과 리튬의 독성에 대한 우려 때문에 리튬 사용이 널리 퍼지지 못했다. 특히 염화 리튬을 식염 대용으로 사용하다가 사망한 사례들이 보고되면서 리튬 사용에 대한 저항이 있었다.[120]

이러한 저항은 유럽의 모겐스 쇼와 폴 바스트럽[120], 미국의 새뮤얼 거숀과 배런 숍신 등의 연구자들의 노력으로 서서히 극복되었다. APA 리튬 태스크 포스[125]의 권고에 따라, 1970년 미국 식품의약국에서 조증 치료에 리튬 사용을 승인하면서,[126] 리튬은 전 세계적으로 널리 사용되기 시작했다.

2. 3. 한국에서의 리튬 사용

일본에서는 1967년경부터 리튬에 대한 연구가 시작되었지만, 후생성의 승인은 1980년에 이루어졌다.[139] 이는 오스트레일리아에서 리튬이 조증 치료제로 주목받은 이후의 일이다.[139]

3. 의학적 용도

300mg의 탄산 리튬 캡슐이 들어 있는 리튬 약병


리튬은 1970년 미국 식품의약국(FDA)에 의해 양극성 장애 치료제로 승인되었으며, 현재 미국에서 주로 사용된다.[3][15] 주요 우울증,[16] 조현병, 충동 조절 장애, 소아 정신 질환 등 다른 치료법이 효과가 없는 경우에도 사용되지만, 이는 오프라벨 처방이다.[3][121][16]

리튬은 자살 예방에 사용되기도 하지만, 메타 분석 결과는 상반되어 효과가 불분명하다.[34][35][36][37][38][39]

일본에서 리튬염(오로트산 리튬 제외)은 치료 범위와 독성 범위가 좁아 혈장 농도 측정이 가능한 경우에만 처방해야 하며,[145] 혈액 검사가 불가능하면 처방해서는 안 된다고 WHO는 권고한다.[145]

매일 밤 300mg부터 시작하여 7일마다 혈중 농도를 모니터링하며 0.6-1.0mEq/l까지 증량하고, 치료 농도 도달 후에는 2-3개월마다 모니터링한다.[145] 처방은 전회 복용 후 12시간 후 채취한 혈장 내 리튬 농도가 0.6-1.2 mEq/L이 되도록 조절한다.[145]

혈장 농도가 1.5 mEq/L을 초과하면 진전, 구음 장애, 안진, 신장 장애, 경련 등 중독 증상이 나타날 수 있으며, 이 경우 치료 중단 및 혈장 농도 재측정 등 조치가 필요하다.

장기 사용 시 신장에 조직적, 기능적 변화를 일으킬 수 있어 주의가 필요하며, 요붕증 발생 가능성도 있다.

2012년 9월, 일본 의약품의료기기종합기구(PMDA)는 과반수 환자에게서 리튬 혈중 농도 감시가 이루어지지 않고 있다는 조사 결과에 따라 주의를 환기했다.[147]

일본에서의 적응증은 다음과 같다.

3. 1. 양극성 장애



리튬은 양극성 장애의 조증 삽화 및 우울증 삽화의 빈도와 강도를 줄이는 데 효과적이며,[17] 유지 치료를 통해 재발을 예방하고 장기적인 기분 안정을 유지하는 데 도움을 준다.[17] 급성 조증 삽화의 치료에도 사용될 수 있다.[17] 또한 양극성 장애 환자의 자살 예방에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.[26]

비정형 항정신병 약물이 급성 우울 삽화 치료에 더 효과적인 것으로 간주되지만,[20] 양극성 장애의 우울증 치료를 위한 치료 지침에서는 리튬 사용이 권장된다.[18][19] 과거에는 탄산 리튬 치료가 어린이에게 적합하지 않은 것으로 여겨졌지만, 최근 연구에 따르면 8세 이상의 어린이의 조기 발병 양극성 장애 치료에 효과적이다.[21]

제한적인 증거에 따르면 탄산 리튬은 양극성 장애가 있는 일부 사람들의 물질 사용 장애 치료에 기여할 수 있다.[23][24][25]

리튬의 필요한 용량은 독성 수준보다 약간 낮아(낮은 치료 지수) 치료 중 탄산 리튬의 혈중 농도를 면밀히 모니터링해야 한다.[21] 치료 범위 내에서는 용량-반응 관계가 나타난다.[22]

3. 2. 조현병

리튬은 조현병 치료에 단독으로 사용되기보다는 다른 항정신병 약물과 함께 사용될 때 효과를 보일 수 있다.[3] 리튬과 항정신병 치료법을 병용하는 것의 효능에 대한 여러 임상 연구 결과는 다양하다.[3]

3. 3. 주요 우울 장애

SSRI와 같은 항우울제 치료가 주요 우울 장애(MDD)(난치성 우울증 또는 치료 저항성 우울증(TRD)이라고도 함)의 증상을 완전히 치료하지 못할 경우, 리튬과 같은 두 번째 ''증강 약물''이 치료에 추가될 수 있다.[28][29][27] 리튬은 여러 무작위 대조 시험에서 MDD 치료에 효과가 있음을 입증한 몇 안 되는 항우울제 증강 약물 중 하나이며, 1980년대부터 이 목적으로 오프라벨 처방되어 왔다.[16] 2019년 체계적 검토에 따르면 보조 리튬의 임상적 유용성에 대한 일부 증거가 있지만, 이를 뒷받침하는 대부분의 증거는 오래되었다.[30]

리튬은 급성 우울증에 효과가 있다는 몇몇 오래된 연구가 있으며, 삼환계 항우울제와 동일한 효능을 보인다는 연구 결과도 있다.[32] 최근 연구에 따르면 리튬은 만성 및 재발성 우울증에 가장 효과적이지만, 우울증 병력이 없는 환자에게는 효과가 없는 것으로 나타났다.[33] 하지만 2019년의 체계적 검토에서는 리튬 단독 요법 사용을 뒷받침할 만한 증거가 발견되지 않았다.[30]

3. 4. 기타 질환

리튬은 군발 두통, 편두통, 수면 두통 등의 예방적 치료에도 효과를 보일 수 있다.[32] 알츠하이머병의 진행을 늦추는 잠재적 치료제로도 연구되고 있는데,[40] 2009년 연구에 따르면 알츠하이머병 환자에게 저용량의 리튬을 매일 복용하게 한 결과 인지 기능 저하가 둔화되었으며, 특히 전구 단계 환자에게 효과가 컸다.[41] 또한, 알츠하이머병 환자의 뇌에서 BDNF 마커가 증가하여 인지 기능 향상을 보였다.[41] 다른 연구에서는 식수에 리튬이 증가한 지역에서 치매 발생률이 낮아지는 음의 상관관계를 보였다.[41] 리튬은 효소 GSK-3에 의한 타우 단백질 과인산화를 억제하고, 신경 보호제 및 신경 영양 인자 생산을 증가시켜 신경 세포 사멸을 억제한다.[41] 또한 해마 내 신경 생성을 자극하고,[41] 뇌 내 칼슘 이온 조절 장애를 개선하여 세포 내 칼슘 항상성을 회복시키며, 산화 스트레스를 줄이는 데 기여한다.[42]

4. 작용 기전

리튬의 정확한 작용 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 여러 신경전달물질 및 세포 내 신호 전달 경로에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.[3][155]

리튬은 중추신경계에 광범위하게 분포하며, 여러 신경전달물질 및 수용체와 상호 작용한다.[96] 2010년 연구에 따르면 리튬을 복용한 환자는 밸프로에이트를 복용한 환자에 비해 회백질이 증가했다.[158]

리튬은 신경 가소성에 중요한 역할을 하는 산화 질소(NO) 신호 전달 경로와 상호작용할 수 있다.[107] 쥐의 강제 수영 테스트에서 리튬의 항우울 효과와 관련이 있을 수 있다는 연구 결과가 있으며,[107][108] NMDA 수용체 차단이 쥐 강제 수영 테스트에서 리튬의 항우울제와 유사한 효과를 증폭시킨다는 보고도 있다.[109]

pAp-포스파타제가 리튬의 치료 표적 중 하나일 수 있다는 가설이 제안되었다.[104][105] 사람 혈장 내 리튬의 치료 농도 범위(0.8-1 mM) 내에서 인간 pAp-포스파타제에 대한 리튬의 낮은 Ki는 이 가설을 뒷받침한다.[104][105] 리튬에 의한 pAp-포스파타제의 억제는 pAp(3'-5' 인산 아데노신 인산)의 수준을 증가시키며, 이는 PARP-1을 억제하는 것으로 나타났다.[106]

새로운 리튬 특이적 수용체를 찾는 연구가 진행 중이지만, 주류 연구자들은 그러한 수용체의 존재 가능성이 낮다고 보고 있다. 이는 상당한 약리학적 효과를 유발하기 위해 필요한 리튬 화합물의 높은 농도 때문이다.[111]

미토콘드리아 기능 장애는 양극성 장애 환자에게서 나타난다는 증거가 있으며,[110] 산화 스트레스와 항산화제 감소는 세포 사멸을 유발한다.[110] 리튬은 미토콘드리아 전자 전달계의 복합체 I과 II를 상향 조절하여 산화 스트레스를 억제할 수 있다.[110]

리튬은 신경 보호 특성을 가지며, 세포자멸사를 예방하고 세포 수명을 증가시킨다.[110] 리튬으로 치료받은 양극성 장애 환자는 다른 약물을 복용하는 환자에 비해 백질의 온전함이 더 높다.[118]

이처럼 다양한 작용 기전이 알려져 있지만, 아직까지 명확하게 밝혀진 바는 없다.[141]

4. 1. 신경전달물질 조절

리튬은 다양한 신경전달물질의 방출, 재흡수 및 수용체 결합에 영향을 미쳐 신경 전달을 조절한다.[96][155]

리튬은 세로토닌의 재흡수를 막고, 뇌의 뉴런에 의한 세로토닌 방출을 증가시킨다.[1][97][98][155] 또한 노르에피네프린 방출을 감소시키고 세로토닌 합성을 증가시킨다.[96]

조증 상태에서는 도파민의 신경전달이 증가하여 항상성 조절 저하를 일으켜 우울증을 유발할 수 있다.[110] 리튬 치료는 도파민 관련 G 단백질의 특정 소단위체의 기능을 변화시키는데, 이는 리튬의 작용 기전의 일부일 수 있다.[110]

조증 동안 글루탐산 수치가 상승한다.[110] 리튬은 시냅스 후 뉴런에서 글루탐산의 가용성을 증가시키고, 글루탐산 재흡수를 증가시켜 글루탐산성 전달을 감소시킨다.[110]

GABA는 도파민 및 글루탐산 신경전달을 조절하는 억제성 신경전달물질이다.[110] 양극성 장애 환자는 GABA 수치가 낮아 흥분독성을 유발하고 세포 손실을 유발할 수 있다.[110] 리튬은 혈장 및 뇌척수액에서 GABA 수치를 증가시킨다.[112]

4. 2. 세포 내 신호 전달 경로 조절

리튬은 GSK3β (글리코겐 합성 효소 키나제 3β), 이노시톨 모노포스파테이스, 사이클릭 AMP (cAMP) 등 세포 내 신호 전달 경로에 관여하는 효소 및 단백질의 활성을 조절한다.[99][115][110]

  • GSK3β 억제: 리튬은 GSK3β를 직접적 및 간접적으로 억제하여 mTOR 활성화를 유발하고, Akt 신호 전달 경로를 촉진하여 신경 보호 기전을 증가시킨다.[99] GSK-3β는 인산화를 통해 β-카테닌 및 cAMP 반응 요소 결합 단백질(CREB) 전사 인자를 억제하는데, 리튬은 이를 억제하여 신경영양인자를 암호화하는 유전자의 전사를 촉진한다.[101][102][103]
  • 이노시톨 모노포스파테이스 억제: 리튬은 이노시톨 모노포스파테이스를 억제하여 PIP2 합성에 필요한 이노시톨 생성을 억제한다. 이는 이노시톨 삼인산 수치를 감소시키고, 포스포이노시티드 신호 전달에 영향을 미친다.[115]
  • 사이클릭 AMP 조절: 리튬은 사이클릭 AMP의 기저 수준을 증가시키지만, 수용체와 결합된 사이클릭 AMP 생산 자극은 억제한다.[110] 이는 G 단백질 억제를 통해 나타나는 효과로 추정된다.[110]


이러한 조절을 통해 리튬은 산화 스트레스를 억제하고, 세포자멸사를 예방하며, 세포 수명을 증가시켜 신경 세포를 보호한다.[110] 또한 CREB 활성화를 통해 뇌유래신경영양인자(BDNF) 발현을 증가시키고,[117] AP-1 전사 인자를 통해 중뇌 성상교세포 유래 신경영양 인자(MANF) 발현을 증가시킨다.[119]

5. 부작용 및 주의사항

리튬은 치료 농도 범위가 좁아 환자에 따라 1.2mEq/L 이하의 혈중 농도에서도 독성을 나타낼 수 있으며,[155] 이는 혈중 리튬 농도와 밀접한 관련이 있다.[153] 따라서 리튬을 사용하는 사람은 정기적인 혈청 검사를 통해 혈중 리튬 농도를 모니터링하고, 갑상선 및 신장 기능 이상 여부를 확인해야 한다.[45] 리튬염은 혈장 농도를 모니터링할 수 있는 시설이 없는 경우 처방해서는 안 된다.[48] 투여량은 이전 투여 후 12시간에 채취한 검체에서 0.4~1.2 mmol/L[48]의 혈장 농도를 달성하도록 조절한다. 혈청 리튬 농도는 일반적으로 잘 조절되는 사람의 경우 0.5–1.3 mmol/L (0.5–1.3 mEq/L) 범위이지만, 시간이 지남에 따라 약물을 축적하는 사람의 경우 1.8–2.5 mmol/L, 급성 과다 복용의 경우 3–10 mmol/L로 증가할 수 있다.[46][47]

리튬은 신체 내 나트륨 및 수분 조절을 방해하고 탈수를 유발할 수 있으며,[45] 열과 함께 악화되는 탈수는 리튬 수치를 증가시킬 수 있다. 이는 리튬이 신장에서 항이뇨 호르몬의 작용을 억제하여 소변 농축을 불가능하게 만들기 때문이다. 그 결과 체내 수분 손실과 갈증이 발생한다.[45]

리튬은 여러 형태의 신장 손상과 관련이 있으며,[78][79] 리튬 관련 부갑상선 기능 항진증은 리튬 치료를 받는 환자에서 고칼슘혈증의 주요 원인이다. 리튬은 기존의 원발성 부갑상선 기능 항진증을 악화시키거나 부갑상선 호르몬 억제에 대한 칼슘의 설정값을 증가시켜 부갑상선 과형성을 유발할 수 있다.

리튬의 대부분의 부작용은 용량 의존적이므로, 부작용 위험을 줄이기 위해 가장 낮은 유효 용량을 사용한다.

영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 리튬 치료 경험이 없는 환자에게는 일차 의료에서 리튬을 처방해서는 안 된다고 권고한다.[142] 일본 우울증 학회의 양극성 장애 진료 가이드라인에서는 경증 조증 에피소드뿐만 아니라 우울증 에피소드에도 리튬을 권장하며, 유지기에도 가장 권장한다.[143] 또한, 양극성 장애 II형의 유지기에는 증거가 적어 약물 요법이 고려되는 것은 빈번하고 중증의 우울증이나 I형의 가족력 등이 고려되며 케이스에 따른다.[144] 자살을 포함한 총 사망률이 낮다.[143]

세계 보건 기구 가이드라인에 따르면, 치료 초기에는 리튬의 효과가 발현되기까지 최대 1주일을 요하므로 종종 단기간에 한해 기분 안정제와 함께 사용된다.[145] 리튬에 의한 치료는 일반적으로 아이에게는 적합하지 않다고 여겨진다. 환자를 주의 깊게 선택해야 하며,[145] 리튬의 갑작스러운 단약은 재발 위험을 높이므로, 순응도가 중요하다.[145] 다만 벤조디아제핀이나 SSRI의 단약에 의한 금단 증상, 항정신병약의 단약에 의한 지연성 운동 이상증과 같은 증상은 일어나기 어렵다고 여겨진다. 양극성 장애로 리튬을 중지한 예를 5년간 추적한 결과 75%에서 재발이 관찰되었지만, 2-4주에 걸쳐 서서히 중지함으로써 이 위험을 낮출 수 있다.[146]

5. 1. 일반적인 부작용

리튬의 일반적인 부작용은 다음과 같다.[52][53][54][55][56][57][58]
매우 흔함(발생률 10% 이상):

  • 혼란
  • 변비 (대부분 일시적이지만 일부는 지속될 수 있음)
  • 기억력 감퇴
  • 설사 (대부분 일시적이지만 일부는 지속될 수 있음)
  • 구강 건조증
  • 심전도 변화 (주로 T파의 양성 변화)
  • 손 떨림 (대부분 일시적이지만 일부는 지속될 수 있음) - 발생률 27%[59]
  • 두통
  • 과반사 (과도한 반사)
  • 백혈구 증가증 (백혈구 수치 증가)
  • 근력 약화 (대부분 일시적이지만 일부는 지속될 수 있음)
  • 근간대성 경련 (근육 경련)
  • 메스꺼움 (대부분 일시적)[94]
  • 다음증 (갈증 증가)
  • 다뇨증 (소변량 증가)
  • 신장(콩팥) 독성으로 만성 신부전 유발 가능성[60]
  • 구토 (대부분 일시적이지만 일부는 지속될 수 있음)
  • 현기증
  • 체중 증가


탄산 리튬은 1–2kg의 체중 증가를 유발할 수 있다.[63]

자주 나타나는 부작용으로는 다뇨·다갈이 60%, 손 떨림과 체중 증가가 각각 37%라는 보고가 있다. 손 떨림은 남성에게 많고, 체중 증가는 여성에게 많다고 알려져 있다.[149]

5. 2. 갑상선 기능 저하증

리튬은 갑상선 호르몬의 활성을 감소시켜 갑상선 기능 저하증을 유발할 수 있다.[65][66] 갑상선 기능 저하증 발병률은 리튬을 복용하는 사람에게서 약 6배 더 높다.[63] 낮은 갑상선 호르몬 수치는 우울증 발생 가능성을 높인다. 따라서 리튬을 복용하는 사람들은 갑상선 기능 저하증에 대해 정기적으로 평가를 받아야 하며, 필요한 경우 합성 티록신으로 치료해야 한다.[63] 리튬 투여 전 갑상선 지표를 확인하고 3–6개월 후, 그리고 6–12개월마다 모니터링해야 한다.[94]

Lambert 등(2016)의 연구에 따르면, 리튬 사용자는 양극성 장애 환자 중 갑상선 기능 저하증 발생률이 특히 높지 않았으며 (8.8%), 옥스카르바제핀 사용자 (6.3%)의 1.39배에 불과했다. 리튬과 퀘티아핀은 갑상선 기능 저하증 발생률 측면에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 리튬 사용자는 다른 약물을 사용하는 사람들보다 갑상선 기능 저하증 검사를 훨씬 더 자주 받았다. 저자들은 리튬 사용자가 2.3~3.1배 더 자주 검사를 받기 때문에 리튬이 갑상선에 미치는 영향을 이해하는 데 있어 감시 편향의 요소가 있을 수 있다고 주장한다. 또한 리튬 치료 여부에 관계없이 갑상선 기능 저하증이 양극성 장애 환자에게 흔하기 때문에, 리튬을 복용하는 환자뿐만 아니라 모든 양극성 장애 환자에게 정기적인 갑상선 검사를 적용해야 한다고 주장한다.[68][69]

5. 3. 신장 손상

리튬의 지속적인 사용은 신장 손상으로 이어질 수 있으며, 이는 악화된 형태의 요붕증이다.[80][81] 드물지만, 리튬으로 인한 신장 손상의 일부 형태는 진행성일 수 있으며, 말기 신부전으로 이어질 수 있다. 보고된 발생률은 0.2%에서 0.7%이다.[82]

만성 리튬 치료를 받는 사람의 최소 절반에서 요 농축 능력 손상이 나타나며, 이는 리튬 유발 신성 요붕증이라고 한다.[79]

일부 신장 손상 보고는 리튬과 잘못 연관되어 이 부작용의 발생률을 높일 수 있다.[60] 2010년 이후 6건의 대규모 관찰 연구에 따르면, 신장 기능 감소 소견은 부분적으로 감시 편향에 의해 부풀려졌다고 한다. 또한, 최신 데이터는 리튬이 말기 신장 질환의 위험을 증가시키지 않는다고 주장한다.[69] 1977년부터 2018년까지의 문헌을 보면 리튬과 만성 신장 질환과의 연관성은 다양한 상반된 결과로 입증되지 않았으며, 말기 신장 질환에 대해서도 상반된 결과가 발견되었다.[83]

2015년 전국 연구에 따르면 혈청 리튬 농도를 0.6–0.8 mmol/L 수준으로 유지하고, 3–6개월마다 혈청 크레아티닌을 모니터링함으로써 만성 신장 질환을 예방할 수 있다.[69]

5. 4. 임신 및 수유

리튬은 기형유발물질로, 임신 중 복용 시 소수의 신생아에게 선천적 결손을 유발할 수 있다.[70][71][72] 여러 후향적 코호트 연구 및 증례 보고에 따르면, 임신 중 리튬 복용은 선천성 심장 결손, 특히 엡스타인 기형 발생률을 높일 수 있다. 기형 발생은 리튬 투여 시기(임신 초기 3개월 동안 심장 발달에 가장 큰 영향)와 용량(고용량에서 더 큰 영향)에 따라 달라진다.[70][71][72]

임신 중 리튬 중단은 상당한 위험을 수반할 수 있으므로, 환자는 정신과 의사와 상의하여 위험과 이점을 신중하게 고려한 후 임신 중에도 리튬 복용을 지속할지 결정해야 한다.[73] 리튬에 노출되었거나 임신 기간 동안 리튬 복용을 계속할 계획인 환자는 태아 심장 초음파 검사를 정기적으로 받아 심장 이상 여부를 확인해야 한다.[74]

리튬이 일반적으로 가장 효과적인 치료법이지만, 급성 양극성 우울증 치료나 임신 중 정상 기분 유지를 위해 라모트리진 및 2세대 항정신병 약물을 리튬의 대안으로 사용할 수 있다.

리튬은 모유를 통해 유아에게 적은 양으로 전달되지만, 리튬 복용 중 수유의 안전성에 대한 자료는 제한적이다.[75][76][77] 따라서 산모가 리튬을 복용하는 동안 모유를 먹는 유아는 의학적 평가와 모니터링이 필요할 수 있다.[75][76][77]

5. 5. 약물 상호작용

리튬은 이뇨제, 비스테로이드성 소염 진통제(NSAID), ACE 억제제 등 다양한 약물과 상호작용하여 혈중 리튬 농도를 변화시킬 수 있으므로 주의해야 한다.[1] 리튬과 항우울제, 항정신병제 등 특정 약물을 함께 사용할 경우 세로토닌 증후군, 신경이완제 악성 증후군 등의 위험이 증가할 수 있다.[1][88][89]

  • 이뇨제: 고리 이뇨제(푸로세미드 등) 및 티아지드계 이뇨제는 혈장 리튬 농도를 증가시킨다.[1] 이뇨제는 수분과 나트륨 수치를 낮춰 리튬 재흡수를 증가시키고, 이는 혈중 리튬 수치를 높인다.[85][86] 히드로클로로티아지드, 트리클로로메티아지드 등 티아지드계 이뇨제는 위험하므로 피해야 한다.
  • 비스테로이드성 소염 진통제 (NSAID): 이부프로펜 등의 NSAID는 혈장 리튬 농도를 증가시킨다.[1]
  • ACE 억제제: 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴과 같은 ACE 억제제는 리튬 농도를 증가시킬 수 있다.[84] 이는 사구체 여과율 감소 또는 나트륨 및 수분 감소로 인한 리튬 재흡수 증가 때문일 수 있다.[85]
  • 기타: 테오필린, 카페인, 아세타졸아미드는 리튬 제거를 증가시켜 혈중 리튬 수치를 감소시킬 수 있다.[87] 식이 나트륨 섭취 증가도 신장의 리튬 배설을 촉진하여 리튬 수치를 낮출 수 있다.[87]


항우울제, 부스피론과 같은 세로토닌성 약물, 페티딘(메페리딘), 트라마돌, 옥시코돈, 펜타닐과 같은 오피오이드와 리튬을 함께 복용하면 세로토닌 증후군 위험이 증가한다.[1][88] 항정신병제 및 기타 도파민 억제성 약물과 리튬을 병용하면 신경이완제 악성 증후군 위험이 커진다.[89]

할로페리돌, 플루페나진, 플루펜틱솔 등의 고용량 항정신병제와 리튬을 병용할 경우 비가역적인 독성 뇌병증의 위험이 증가할 수 있다.[90] 낮은 치료 용량에서도 리튬 신경독성 위험이 증가할 수 있다.[91][92]

실로시빈, LSD와 같은 환각제는 리튬 사용 중 복용 시 발작을 일으킬 수 있다는 보고가 있지만, 추가 연구가 필요하다.[93]

5. 6. 과다 복용

리튬 과다 복용은 혈액 내 리튬 농도가 지나치게 높아지는 상태로, 리튬 중독이라고도 한다. 리튬은 치료 농도 범위(1.2mEq/L 이하)에서도 환자에 따라 독성을 나타낼 수 있으며, 이러한 독성은 혈중 리튬 농도와 밀접한 관련이 있다.[153]

중독 초기에는 구역, 구토, 설사, 식욕 부진, 연하곤란(삼킴곤란), 조대진전(눈에 띄는 떨림), 근육 연축, 운동 장애, 운동 실조, 무력감, 운동 과소, 경면(졸음), 어지러움, 발열, 발한, 언어 장애, 착란 등의 증상이 나타난다.[153] 중독이 심해지면 초기 증상이 더욱 악화되고, 두통, 이명(귀울림), 시야 흐림, 주시 발증, 안진(눈떨림), 긴장 항진 또는 저하, 건반사 항진, 불안, 헛소리, 의식 장애, 기억 장애, 실금, 경련 발작, 뇌파 이상, 부정맥, 혈압 저하, 심전도(ECG) 이상, 백혈구 증가, 저장뇨 또는 핍뇨(소변량 감소), 탈수, 혼미, 혼수 등이 발생할 수 있다.[153]

급성 중독의 경우 주로 구토와 설사 같은 위장 증상이 나타나며, 이는 저혈량증을 유발할 수 있다. 리튬은 중추신경계로 이동하여 현기증 등의 가벼운 신경학적 증상을 일으킨다.[94] 만성 중독의 경우 안구진탕, 진전, 과반사, 운동실조, 섬망과 같은 신경학적 증상이 주로 나타나며, 위장 증상은 덜 두드러진다. 이러한 증상들은 모호하고 비특이적인 경우가 많다.[95]

리튬 중독이 의심될 경우, 즉시 리튬 복용량을 줄이거나 중단해야 한다. 심각한 경우에는 리튬을 체외로 제거해야 할 수도 있다. 과량 섭취 시 혼란, 설사, 기면, 심각한 진전, 위부 불쾌감, 치명적인 부정맥 등의 증상이 나타날 수 있다.[150]

현재 리튬에 대한 특이적인 해독제는 알려져 있지 않다.

6. 모니터링

리튬은 부작용이 큰 약물이므로, 치료 중에는 환자를 세심하게 관찰해야 한다.[155] 리튬의 독성은 혈중 농도와 밀접한 관련이 있으므로,[153] 정기적인 혈청 검사를 통해 혈중 리튬 농도를 확인해야 한다. 일반적으로 혈청 리튬 농도는 0.5–1.3 mmol/L (0.5–1.3 mEq/L) 범위로 유지되지만,[46][47] 개인에 따라 1.8–2.5 mmol/L까지 증가할 수 있으며, 급성 과다 복용 시에는 3–10 mmol/L까지 증가할 수 있다.[46][47]

리튬은 나트륨 및 수분 조절을 방해하고 탈수를 유발할 수 있으므로, 갑상선 및 신장 기능도 정기적으로 관찰해야 한다.[45] 특히, 리튬은 항이뇨 호르몬의 작용을 억제하여 탈수를 유발할 수 있으며, 이는 열과 함께 악화될 경우 리튬 수치를 더욱 증가시킬 수 있다.[45]

리튬염은 치료/독성 범위가 좁기 때문에, 혈장 농도를 관찰할 수 있는 시설이 없는 경우에는 처방해서는 안 된다.[48] 투여량은 이전 투여 후 12시간에 채취한 검체를 기준으로 0.4에서 1.2 mmol/L 사이의 혈장 농도를 달성하도록 조절된다.[48]

갑상선 기능 장애의 위험이 있으므로, 리튬 투여 전 갑상선 지표를 확인하고, 3–6개월 후, 그리고 6–12개월마다 추적 관찰해야 한다.[94]

신장 기능 장애의 위험 또한 존재하므로, 리튬 투여 전 혈청 크레아티닌과 eGFR(사구체 여과율)을 확인하고, 3–6개월 후 정기적으로 관찰해야 한다. 크레아티닌이 세 번 이상 상승한 환자는 eGFR이 60 ml/min/1.73m2 이상인 경우에도 추가적인 평가가 필요하다.[49] 추가 평가에는 혈뇨 및 단백뇨에 대한 소변 검사, 심혈관, 비뇨기과 및 약물 병력 검토, 혈압 관리 등이 포함된다. 명백한 단백뇨는 소변 단백질-크레아티닌 비율로 정량화해야 한다.[49]

영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 리튬 치료 경험이 없는 환자에게는 일차 의료에서 리튬을 처방해서는 안 된다고 권고하고 있다.[142]

7. 제형

탄산 리튬(Li2CO3)은 가장 일반적으로 사용되는 리튬염의 형태이다. 구연산 리튬(Li3C6H5O7), 황산 리튬, 염화 리튬, 오로트산 리튬과 같은 다른 리튬염도 약물로 사용된다.[131][132]

일반적으로 탄산 리튬이 사용되지만, 구연산염인 구연산 리튬이나 오로트산염인 오로트산 리튬도 사용된다.

대한민국에서는 대정제약 홀딩스에서 선발 의약품으로 리마스가 발매되었으며, 각 회사에서 제네릭 의약품이 발매되고 있다.

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