시상하부-뇌하수체-부신 축
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1. 개요
시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)은 시상하부, 뇌하수체 전엽, 부신피질로 구성되어 스트레스 반응을 조절하는 신경내분비계의 핵심 축이다. 시상하부에서 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)과 바소프레신이 분비되어 뇌하수체 전엽을 자극하고, 뇌하수체 전엽은 부신피질자극호르몬(ACTH)을 분비하여 부신피질에서 코르티솔과 같은 글루코코르티코이드를 생성한다. HPA 축은 뇌의 여러 영역과 상호작용하며, 스트레스, 면역계, 성 호르몬 등 다양한 요인의 영향을 받는다. HPA 축의 기능 이상은 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 만성 피로 증후군 등 다양한 정신 질환 및 기능성 질환과 관련이 있으며, 임신 중 스트레스나 초기 생활 스트레스는 HPA 축의 발달과 기능에 영향을 미칠 수 있다.
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| 시상하부-뇌하수체-부신 축 | |
|---|---|
| 시상하부-뇌하수체-부신 축 | |
 | |
| 개요 | |
| 유형 | 신경내분비계 |
| 구성 요소 | 시상하부 뇌하수체 부신 |
| 조절 호르몬 | 코르티코트로핀 방출 호르몬 (CRH) 부신피질 자극 호르몬 (ACTH) 코르티솔 코르티코스테론 |
| 기능 | |
| 역할 | 스트레스 반응 대사 조절 면역 기능 감정 조절 |
| 조절 | |
| 피드백 루프 | 음성 피드백 (코르티솔 → 시상하부, 뇌하수체) |
| 영향 | 스트레스 만성 질환 정신 질환 |
| 임상적 중요성 | |
| 관련 질환 | 쿠싱 증후군 애디슨병 우울증 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) |
| 약물 영향 | 글루코코르티코이드 항우울제 |
| 추가 정보 | |
| 기타 | 한스 셀리에의 스트레스 연구 |
2. 해부
HPA 축은 시상하부, 뇌하수체 전엽, 부신피질의 세 가지 주요 기관으로 구성된다.[3]
CRH과 바소프레신은 정중융기에서 방출되어 문맥 혈관계를 통해 뇌하수체 줄기를 거쳐 뇌하수체 전엽으로 이동한다. 바소프레신은 축삭 수송을 통해 뇌하수체 후엽으로 이동하며, 여기서 CRH와 바소프레신은 시너지 효과를 발휘하여 코르티코트로프 세포에서 저장된 부신피질자극호르몬(ACTH)의 분비를 자극한다. ACTH는 혈액을 통해 부신의 부신피질로 이동하여 콜레스테롤로부터 코르티코스테로이드(예: 코르티솔)의 생합성을 빠르게 자극한다. 코르티솔은 주요 스트레스 호르몬이며 뇌를 포함한 신체의 많은 조직에 영향을 미친다. 뇌에서 코르티솔은 미네랄코르티코이드 수용체와 글루코코르티코이드 수용체에 작용하며, 이러한 수용체는 다양한 유형의 뉴런에서 발현된다.
HPA 축의 기능에 중요한 피드백 루프는 다음과 같다.[4]
- 부신피질에서 생성된 코르티솔은 시상하부와 뇌하수체를 억제하는 음성 피드백을 한다. 이는 CRH와 바소프레신의 분비를 감소시키고, 프로오피오멜라노코르틴(POMC)의 ACTH와 β-엔도르핀으로의 직접적인 절단을 감소시킨다.
- 에피네프린과 노르에피네프린(E/NE)은 부신 수질에서 교감 신경계 자극과 코르티솔의 국소적 효과(E/NE를 생성하는 효소의 상향 조절)를 통해 생성된다. E/NE는 뇌하수체에 양성 피드백을 제공하고 POMC의 ACTH와 β-엔도르핀으로의 분해를 증가시킨다.
2. 1. 시상하부
시상하부 방실핵에는 신경내분비 뉴런이 포함되어 있으며, 이들은 바소프레신과 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)을 합성하고 분비한다.[3] 바소프레신은 "수분 보존 호르몬"으로 간주될 수 있으며 "항이뇨 호르몬(ADH)"으로도 알려져 있다. 신체가 탈수되었을 때 방출되며 신장에 강력한 수분 보존 효과가 있다. 또한 강력한 혈관 수축제이기도 하다.[5]2. 2. 뇌하수체 전엽
CRH과 바소프레신은 뇌하수체 전엽을 자극하여 부신피질자극호르몬(ACTH)을 분비하도록 한다. ACTH는 이전에는 코르티코트로핀으로 알려져 있었다.[4]2. 3. 부신피질
부신피질은 부신피질자극호르몬(ACTH)의 자극에 반응하여 당질코르티코이드 호르몬(주로 인간의 경우 코르티솔)을 생성한다.[3] 당질코르티코이드는 시상하부와 뇌하수체에 작용하여 음성 피드백 순환을 통해 부신피질자극호르몬방출호르몬(CRH)와 ACTH 생성을 억제한다.[4]3. 호르몬 조절 기전
시상하부의 실방핵에는 바소프레신과 부신피질자극호르몬방출호르몬(CRH)을 합성·분비하는 신경분비뉴런이 존재한다. 이 두 펩타이드는 다음과 같은 조절을 수행한다.[1]
- 뇌하수체 전엽의 제어: CRH와 바소프레신은 부신피질자극호르몬(ACTH, 별칭 코르티코트로핀)의 분비를 촉진한다. ACTH는 부신피질에 작용한다.[1]
- 부신피질은 ACTH의 자극에 반응하여 당질코르티코이드 호르몬(인간의 경우 주로 코르티솔)을 생산한다. 당질코르티코이드는 시상하부와 뇌하수체에 음성 피드백 순환으로 작용하여 CRH와 ACTH의 생산을 억제한다.[1]
3. 1. 신경 조절
뇌하수체 호르몬은 중추 또는 말초 신경계에서 시작되는 신경 자극으로 조절된다. 뇌하수체 호르몬의 말초신경 조절의 예는 수유 시 프로락틴과 옥시토신 분비 조절이다. 아기가 젖을 빨면 감각 신경이 자극되어 시상하부 경로를 활성화하고 뇌하수체 후엽에서 옥시토신의 분비 반응이 일어나며 TRH의 분비는 뇌하수체 전엽에서 프로락틴을 방출한다. 중추신경계 또한 뇌하수체 호르몬의 분비를 조절하는데, 예를 들어 수유기의 많은 산모들이 아기를 생각할 때 소량의 모유가 방출되는 것을 경험한다. 이것은 정신적인 심상이 옥시토신 분비 반응을 일으킨 것이다. 이와 유사하게, 24시간 주기를 조절하는 시상하부 중심에서 기시되는 자극은 ACTH 방출을 자극하기 위해 기상 수 시간 전에 CRH 방출을 적절하게 감소시킨다.3. 2. 피드백 기전
뇌하수체 전엽 호르몬의 표적 조직은 주로 내분비선 자체인 경우가 많다. 표적 조직에서 분비된 호르몬들은 그들의 분비를 자극하는 유도 호르몬과 유도호르몬 분비를 자극하는 유도 호르몬 자극 호르몬의 방출을 억제한다. 당질코르티코이드는 시상하부와 뇌하수체에 음성 피드백 기전을 통해 CRH와 ACTH의 생성을 억제하여 혈중 농도를 유지한다.[1]시상하부의 실방핵에는 바소프레신과 CRH을 합성·분비하는 신경분비뉴런이 존재한다. 이 두 펩타이드는 다음과 같은 조절을 수행한다.[1]
4. 기능
HPA 축은 스트레스 반응, 신체 활동, 질병, 코르티솔 혈중 농도 및 수면/각성 주기(서카디안 리듬)의 영향을 받는다. 건강한 사람의 경우, 코르티솔 수치는 기상 후 급격히 상승하여 30~45분 이내에 최고치에 도달한다. 그 후 하루 종일 서서히 감소하다가 오후 늦게 다시 상승하며, 늦은 저녁에 떨어져 밤중에 최저치에 이른다. 이는 유기체의 휴식-활동 주기와 일치한다.[9] 비정상적으로 평평한 서카디안 코르티솔 주기는 만성 피로 증후군,[6] 불면증,[7] 번아웃[8]과 관련이 있다.
HPA 축은 대사계, 심혈관계, 생식계, 중추신경계 등 신체의 여러 항상성 시스템을 조절하는 데 중추적인 역할을 한다. HPA 축은 신체가 환경에 효과적으로 적응하고, 자원을 사용하며, 생존을 최적화할 수 있도록 신체적 및 심리사회적 영향을 통합한다.[9]
편도체, 해마, 전전두엽 피질 및 시상하부와 같은 뇌 영역 사이의 해부학적 연결은 HPA 축의 활성화를 촉진한다.[10] 편도체의 외측 부분에 도착하는 감각 정보는 처리되어 편도체의 중심핵으로 전달되고, 그곳에서 두려움에 대한 반응에 관여하는 뇌의 여러 부분으로 투사된다. 시상하부에서 공포 신호 자극은 교감 신경계와 HPA 축의 조절 시스템을 모두 활성화한다.
스트레스 동안 코르티솔 생산이 증가하면 싸우거나 도망치는 것을 촉진하기 위해 포도당의 이용 가능성이 증가한다. 코르티솔은 포도당 이용 가능성을 직접적으로 증가시킬 뿐만 아니라, 많은 에너지를 필요로 하는 면역계의 대사 과정을 억제하여 포도당 이용 가능성을 더욱 높인다.[9]
글루코코르티코이드는 스트레스 반응 조절을 포함하여 많은 중요한 기능을 가지고 있지만, 과다하면 손상을 줄 수 있다. 심한 스트레스에 노출된 사람과 동물의 해마 위축은 고농도의 글루코코르티코이드에 장기간 노출된 것으로 여겨진다. 해마의 결핍은 신체가 스트레스에 대한 적절한 반응을 공식화하는 데 사용할 수 있는 기억 자원을 감소시킬 수 있다.[11]
시상하부의 실방핵에는 바소프레신과 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)을 합성·분비하는 신경분비뉴런이 존재한다. 이 두 펩타이드는 뇌하수체 전엽을 제어하는데, 특히 CRH와 바소프레신은 부신피질자극호르몬(ACTH, 별칭 코르티코트로핀)의 분비를 촉진한다. ACTH는 부신피질에 작용하며, 부신피질은 ACTH의 자극에 반응하여 당질코르티코이드 호르몬(인간의 경우 주로 코르티솔)을 생산한다. 당질코르티코이드는 시상하부와 뇌하수체에 음성 피드백 순환으로 작용하여 CRH와 ACTH의 생산을 억제한다.
HPA 축은 불안장애, 양극성 장애, 불면증, 외상후스트레스장애, 경계성 인격장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 주요 우울 장애, 번아웃 증후군, 만성피로증후군, 섬유근육통, 과민성대장증후군, 알코올 의존증 등 기분장애 및 기능성 질환의 신경생물학적 기전에 관여하고 있다.[50] 이러한 질환들에 많이 처방되는 항우울제는 HPA 축 기능을 조절하는 역할을 한다.[51]
4. 1. 면역계와의 상호작용
시상하부-뇌하수체-부신 축 (HPA 축)과 면역계는 서로 양방향으로 소통하고 피드백을 주고받는다. IL-1, IL-6, IL-10, TNF-알파 등 여러 사이토카인이 HPA 축을 활성화할 수 있는데, 이 중 IL-1이 가장 강력하다. HPA 축은 반대로 면역 반응을 조절하는데, 높은 수준의 코르티솔은 면역 및 염증 반응을 억제한다. 이는 면역계가 치명적으로 과활성화되는 것을 막고 염증으로 인한 조직 손상을 최소화하는 데 도움을 준다.[9]CNS는 여러 면에서 "면역 특권"을 갖지만, 면역계에서 중요한 역할을 하며 면역계의 영향을 받는다. CNS는 HPA 축과 같은 신경내분비 경로를 통해 면역계를 조절하며, HPA 축은 신체 전반의 염증 반응을 조절한다.[12][13]
면역 반응이 일어나면 염증성 사이토카인(예: IL-1)이 말초 순환계로 방출되어 혈액-뇌 장벽을 통과해 뇌와 상호작용하고 HPA 축을 활성화한다.[13][14][15] 염증성 사이토카인과 뇌의 상호작용은 신경전달물질의 대사 활동을 변화시켜 피로, 우울증, 기분 변화 등의 증상을 유발할 수 있다.[13][14] HPA 축에 결핍이 생기면 알레르기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증과 같은 염증성/자가면역 질환이 발생할 수 있다.[12][13][16]
스트레스 요인(예: 면역 반응)에 의해 HPA 축이 활성화되면, 높은 수준의 글루코코르티코이드가 신체에 방출된다. 이는 IL-1, TNF 알파, IFN 감마와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 억제하고, 단핵구와 호중구 같은 면역 세포에서 IL-4, IL-10, IL-13과 같은 항염증성 사이토카인의 수준을 높여 면역 반응을 억제한다.[13][14][16][17]
만성 스트레스와 이에 따른 HPA 축 활성화, 면역계 기능 장애 사이의 관계는 아직 명확하지 않다. 연구에 따르면 면역억제와 면역 반응 과활성화 모두 나타날 수 있다.[17]
5. 스트레스
HPA 축은 스트레스에 반응하는 뇌의 신경내분비계의 주요 구성 요소로, 대사계, 심혈관계, 면역계, 생식계, 중추신경계 등 신체의 여러 항상성 시스템을 조절하는 데 중추적인 역할을 한다. HPA 축은 신체가 환경에 효과적으로 적응하고, 자원을 사용하며, 생존을 최적화할 수 있도록 신체적 및 심리사회적 영향을 통합한다.[9]
편도체, 해마, 전전두엽 피질, 시상하부와 같은 뇌 영역 사이의 해부학적 연결은 HPA 축의 활성화를 촉진한다.[10] 편도체의 외측 부분에 도착하는 감각 정보는 처리되어 편도체의 중심핵으로 전달되고, 그곳에서 두려움에 대한 반응에 관여하는 뇌의 여러 부분으로 투사된다. 시상하부에서 공포 신호 자극은 교감 신경계와 HPA 축의 조절 시스템을 모두 활성화한다.
스트레스 상황에서 코르티솔 생산 증가는 싸우거나 도망치는 것을 촉진하기 위해 포도당 이용 가능성을 높인다. 코르티솔은 포도당 이용 가능성을 직접적으로 증가시킬 뿐만 아니라, 면역계의 많은 에너지를 필요로 하는 대사 과정을 억제하여 포도당 이용 가능성을 더욱 높인다.[9]
글루코코르티코이드는 스트레스 반응 조절 등 중요한 기능을 하지만, 과다하면 손상을 줄 수 있다. 심한 스트레스에 노출된 사람과 동물의 해마 위축은 고농도의 글루코코르티코이드에 장기간 노출된 결과로 여겨진다. 해마 결핍은 신체가 스트레스에 대한 적절한 반응을 공식화하는 데 사용할 수 있는 기억 자원을 감소시킬 수 있다.[11]
시상하부에서 분비되는 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)은 스트레스, 신체 활동, 질병, 코르티솔 혈중 농도 및 수면/각성 주기(서카디안 리듬)의 영향을 받는다. 건강한 사람의 경우, 코르티솔 수치는 기상 후 급격히 상승하여 30~45분 이내에 최고치에 도달한다. 그 후 하루 종일 서서히 감소하다가 오후 늦게 다시 상승한다. 그러다 늦은 저녁에 코르티솔 수치가 떨어져 밤중에 최저치에 이른다. 이는 유기체의 휴식-활동 주기와 일치한다.[9] 비정상적으로 평평한 서카디안 코르티솔 주기는 만성 피로 증후군,[6] 불면증[7] 및 번아웃[8]과 관련이 있다.
5. 1. 스트레스와 질병
시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)은 불안장애, 양극성 장애, 불면증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 경계성 인격장애, ADHD, 주요우울장애, 번아웃, 만성 피로 증후군, 섬유근육통, 과민성대장증후군, 알코올 중독 등 다양한 질환과 관련이 있다.[18][19] 이러한 질병들에 일상적으로 처방되는 항우울제는 HPA 축 기능을 조절하여 증상을 완화하는 데 사용된다.[20]스트레스의 다양한 종류와 스트레스가 HPA 축에 주는 영향을 다양한 각도에서 조사하는 실험 연구들이 있다. 쥐를 이용한 실험 연구에서는 사회적 스트레스와 신체적 스트레스로 구분할수 있는데, 두 유형 모두 HPA 축을 활성화하지만, 다른 경로를 통한다.[25]
도파민, 세로토닌, 노르에피네프린(노르아드레날린)과 같은 몇몇의 모노아민 신경전달물질은 HPA 축을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 긍정적인 사회적 상호 작용의 결과로 옥시토신의 증가는 HPA 축을 억제하는데 역할을 하여 스트레스에 대응하고, 상처 회복과 같은 긍정적인 효과를 촉진시킨다.[26]
인간에 대한 연구에 따르면, 만성적 스트레스 중 HPA 축은 스트레스원에 따라, 스트레스에 대한 개인의 반응, 또는 다른 요인들에 의해 다양한 방식으로 활성화된다. 신체적 통합을 저해하고, 통제 불가능한 트라우마와 연관되는 스트레스원들은 아침에 정상보다 낮은 혈중 코르티솔과 저녁에 정상보다 높은 코르티솔 레벨을 가짐으로써 정상 코르티솔 농도의 순환에서 벗어난다. 반면, 통제 가능한 스트레스원은 아침에 정상보다 높은 코르티솔 농도를 생성하는 경향이 있다. 스트레스 호르몬은 스트레스가 발생한 시점부터 시간이 지남에 따라 점차 감소하는 경향이 있다.[29]
5. 2. 스트레스의 종류와 HPA 축
다양한 종류의 스트레스와 스트레스가 HPA 축에 주는 영향을 다각도로 조사하는 실험 연구들이 있다. 쥐를 이용한 실험 연구에서는 사회적 스트레스와 신체적 스트레스 등 다양한 종류의 스트레스원이 있을 수 있는데, 이 둘은 서로 다른 경로를 통해 HPA 축을 활성화하지만, 공통적으로 HPA 축을 활성화시킨다는 특징이 있다.[25]도파민, 세로토닌, 노르에피네프린(노르아드레날린)과 같은 몇몇 단가아민 신경전달물질은 HPA 축 조절에 중요한 역할을 한다.[26] 긍정적인 사회적 상호 작용으로 인한 옥시토신 증가는 HPA 축을 억제하여 스트레스에 대응하고, 상처 회복과 같은 긍정적인 효과를 촉진한다.[26]
인간에 대한 연구에 따르면, 만성 스트레스 상황에서 HPA 축은 스트레스원의 종류, 스트레스에 대한 개인의 반응, 그리고 기타 요인들에 따라 다양한 방식으로 활성화된다. 신체적 통합을 저해하고 통제 불가능한 트라우마와 연관되는 스트레스원은 아침에는 정상보다 낮은 혈중 코르티솔 수치를, 저녁에는 정상보다 높은 수치를 보이며 정상적인 코르티솔 농도 순환에서 벗어나는 경향을 보인다. 반면, 통제 가능한 스트레스원은 아침에 정상보다 높은 코르티솔 농도를 유발하는 경향이 있다. 스트레스 호르몬은 스트레스 발생 시점부터 시간이 지남에 따라 점차 감소하는 경향을 보인다.[29]
5. 3. 성차
여성은 남성보다 불안 장애 및 우울증과 같은 정신과적 스트레스 관련 질환에 더 취약한 것으로 나타나는데, 이는 성호르몬인 테스토스테론과 에스트로겐의 상반된 작용과 관련이 있을 수 있다.[21] 에스트로겐은 스트레스로 활성화된 ACTH 및 CORT 분비를 증가시키는 반면, 테스토스테론은 HPA 축 활성화를 감소시키고 스트레스에 대한 ACTH 및 CORT 반응을 억제한다.[23] 한 설치류 연구에 따르면, 여성은 글루코코르티코이드 수용체 발현의 하향 조절과 세포질에서 FKBP51 결합 단백질 결핍으로 인해 스트레스를 견디고 처리하는 능력이 부족할 수 있다(특히 만성 스트레스의 경우).[22] 그러나 이러한 성차의 근본적인 기초를 더 잘 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.6. 관련 질환
HPA 축과 관련된 대표적인 질환은 다음과 같다.
| 질환명 | 질환 부위 | |
|---|---|---|
| 질환 조직 | 호르몬 | |
| 급성 부신 기능 부전 | 부신피질 | 부신피질호르몬 분비 저하 |
| 애디슨병 | 부신피질 | 부신피질호르몬 분비 저하 |
| 쿠싱 증후군 | 부신피질 | 글루코코르티코이드 분비 과잉 |
이 외에도 HPA 축과 관련이 있다고 여겨지는 질환으로는 당뇨병, 대사증후군 등이 있으며, 이들 질환에서는 모두 코르티솔 수치가 높게 나타난다고 보고되고 있다.
6. 1. 우울증
우울은 스트레스에 대한 반응으로 HPA 축의 과도한 활성으로 특징지어진다. 이러한 HPA 축의 비정상활동은 우울 증상을 발전시키며, 항우울제는 직접적으로 HPA 축의 기능을 조절함으로 치료제로 작용한다.[50] 이러한 발견은 장애 질환의 원인과 치료에 대한 우리의 이해를 재조명하게 되었다.스트레스와 우울, HPA 축 사이의 연관성은 세 가지 근거로 설명된다.
첫째, 우울증은 기분 부전 또는 가라앉은 기분을 증상으로 갖고, 낮은 에너지 수준과 즐거움을 느낄 수 없는 증상을 갖는다. 여러 문화에 공통적으로 스트레스 사건에 대한 반응으로, 특히 스트레스가 만성적이거나 개인적인 통제가 불가능한 경우 나타난다.
둘째, 스트레스는 HPA 축을 활성화시켜 당질 코르티코이드의 방출하여 혈중 농도가 증가한다. 우울은 특히 중증도가 높을 경우, HPA 축의 과다 활동의 특징을 나타낸다.
셋째, 스트레스 대처 능력을 증진시키는 치료 요법과 항우울제의 효과는 HPA 축의 활동을 직접적으로 감소시키는 것으로 알려져 있다.
HPA 축은 불안장애, 양극성 장애, 불면증, 외상후스트레스장애, 경계성 인격장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 주요 우울 장애, 번아웃 증후군, 만성피로증후군, 섬유근육통, 과민성대장증후군, 알코올 의존증 등 기분장애 및 기능성 질환의 신경생물학적 기전에 관여하고 있다.[50] 이러한 질환들에 많이 처방되는 항우울제는 HPA 축 기능을 조절하는 역할을 한다.[51]
6. 2. 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)
외상 후 스트레스 장애(PTSD) 환자는 정상 코르티솔보다 낮은 수준을 나타내는데, 이는 스트레스에 대한 호르몬 반응이 둔화되어 PTSD로 발전될 소인을 가진 사람에게 나타날 수 있는 것으로 생각된다.[50] PTSD는 전신적인 반응으로 여겨진다. HPA 축은 기분, 식욕, 체중, 성기능, 피로, 수면-각성 주기 등을 포함한 신체 내 전체적인 호르몬 체계를 담당한다.HPA 축은 불안장애, 양극성 장애, 불면증, 외상후스트레스장애, 경계성 인격장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 주요 우울 장애, 번아웃 증후군, 만성피로증후군, 섬유근육통, 과민성대장증후군, 알코올 의존증 등 기분장애 및 기능성 질환의 신경생물학적 기전에 관여하고 있다.[50] 이러한 질환들에 많이 처방되는 항우울제는 HPA 축 기능을 조절하는 역할을 한다.[51]
6. 3. 만성 피로 증후군 (CFS)
만성피로증후군(CFS)은 과로로 인해 유발되지 않고 휴식으로 완화되지 않는, 설명되지 않는 피로가 지속되는 것이다. 만성피로 증후군은 HPA 축의 기능장애와 연관된 것으로 알려져 있다. 임상적으로 CFS 환자에게서 당질코르티코이드 결핍 상태와 부신 피질 활동이 감소되어 있는 것이 발견되었다.[50] 과거에는 스트레스가 일반적으로 HPA 축의 과다활동으로 인한 코티졸의 증가와 관련된 것으로 알려져 왔으나, 만성적 스트레스는 HPA 축의 활동 감소를 유발하기도 하여 기타 스트레스 관련 장애를 일으키기도 한다.6. 4. 기타 질환
급성 부신 기능 부전과 애디슨병은 부신피질에서 부신피질호르몬 분비가 저하되는 질환이다. 쿠싱 증후군은 부신피질에서 글루코코르티코이드 분비가 과잉되는 질환이다.| 질환명 | 질환 부위 | 호르몬 |
|---|---|---|
| 급성 부신 기능 부전 | 부신피질 | 부신피질호르몬 분비 저하 |
| 애디슨병 | 부신피질 | 부신피질호르몬 분비 저하 |
| 쿠싱 증후군 | 부신피질 | 글루코코르티코이드 분비 과잉 |
그 외에도 우울증, 당뇨병, 대사증후군 등이 HPA 축과 관련이 있다고 여겨지며, 이들 질환에서는 모두 코르티솔 수치가 높게 나타난다고 보고되고 있다.
7. 발달 과정과 스트레스
HPA 축은 초기 척추동물 종에 존재했으며, 중요한 적응적 역할 때문에 긍정적 선택에 의해 보존되어 왔다.[43] HPA 축 프로그래밍은 출산 전후 및 초기 유년기 환경의 영향을 강하게 받는다.[44][45][46] 모성 스트레스와 양육 정도의 차이는 초기 생활 역경을 구성하며, 이는 자손의 스트레스 및 감정 조절 시스템에 큰 영향을 미친다.[44][45]
초기 생활 역경이 스트레스에 대한 취약성 또는 회복력에 영향을 미치는 이유를 설명하기 위해 여러 가설이 제안되었다.
- 예측 적응 가설: 초기 생활 경험은 후성 유전적 변화를 유발하여, 환경에 필요한 적응적 반응을 예측하고 준비한다는 가설이다. 이는 스트레스 요인이 평생에 걸쳐 축적되면 역치를 넘어 정신병리의 발달을 강화할 수 있다는 병인-스트레스 모델과 정반대이다.[48] 이 가설에 따르면, 지속적인 모성 스트레스와 낮은 수준의 모성 간호와 같은 초기 생활 역경에 노출될 경우, 스트레스에 더욱 반응하는 HPA 축을 프로그래밍하여 이후 아동기 및 성인기에 매우 스트레스가 많고 불안정한 환경에서 적응적으로 대처할 수 있도록 돕는다. 그러나 이러한 후성 유전적 변화의 예측 가능성은 결정적이지 않으며, 주로 개인의 유전적 및 후성 유전적으로 조절된 표현형이 자신의 환경과 "일치"하거나 "불일치"하는 정도에 따라 달라진다.[48]
| 요인 | 설명 |
|---|---|
| 유전적 소인 | HPA 축 반응성을 높이거나 낮추는 유전적 요인. |
| 초기 생애 환경 | 출산 전후의 환경 (예: 모성 스트레스, 모성 간호 정도). |
| 이후 삶의 환경 | 초기 프로그래밍과 일치하거나 불일치하는 환경. 신경가소성 변화의 기회를 제공.[49] |
이 개념은 초기 생애 프로그래밍이 진화적으로 선택되었을 수 있는 이유를 설명한다. 예를 들어, HPA 축 활성화의 특정 패턴을 설정함으로써, 개인은 고스트레스 환경에서 역경에 더 잘 대처할 수 있다. 반대로, 개인이 초기 생애 역경을 겪으면, 증가된 HPA 축 반응성은 스트레스가 낮은 환경에서 부적응을 초래할 수 있으며, 이는 정신 질환과 같은 부정적인 결과로 이어질 수 있다.[49]
- 모성 매개 가설: 모성 간호가 나중 삶에서 스트레스 저항력을 개발하는 주요 요인이라고 말한다.[38] 쥐를 대상으로 한 실험에서, 어미의 핥기와 손질 등 보살피는 행동은 새끼의 스트레스 반응에 관여하는 글루코코르티코이드 수용체 유전자 발현에 변화를 일으키는 것으로 나타났다.[36] 이는 모성 간호가 자손의 후성 유전적 변화를 일으켜 HPA 축 기능 조절에 영향을 미칠 수 있음을 보여준다.
7. 1. 임신 중 스트레스
임신 중 스트레스는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 조절에 영향을 미친다는 증거가 있다. 동물 실험에서 임신 중 스트레스는 과민성 HPA 스트레스 반응을 유발하는 것으로 나타났다. 임신 중 스트레스를 받은 쥐는 성체가 된 후 기저 수치가 높고 코르티코스테론(corticosterone)의 일주기 리듬이 비정상적이다.[31] 또한, 급성 및 장기 스트레스에 노출된 후 스트레스 호르몬 수치가 기준치로 돌아오는 데 더 오랜 시간이 걸린다. 임신 중 스트레스를 받은 동물은 또한 혈당 수치가 비정상적으로 높고 해마에 있는 글루코코르티코이드 수용체가 더 적다.[32] 인간의 경우, 임신 기간 동안 장기간 지속되는 모성 스트레스는 자녀의 경미한 인지 활동 장애 및 언어 발달 장애와 주의력 결핍, 정신분열증, 불안, 우울증과 같은 행동 장애와 관련이 있다. 자가 보고된 모성 스트레스는 과민성, 정서적 및 주의력 문제와 관련이 있다.[33]임신 중 스트레스가 인간의 HPA 축 조절에 영향을 미칠 수 있다는 증거가 늘고 있다. 임신 중 스트레스를 받은 어린이는 코르티솔 리듬이 변화될 수 있다. 예를 들어, 여러 연구에서 임신 중 모성 우울증과 아동기 코르티솔 수치 사이의 연관성을 발견했다.[34] 또한 임신 중 스트레스는 아동기 우울증 경향과 짧은 집중 시간과 관련이 있다.[35]
7. 2. 초기 생애 스트레스
초기 생애 스트레스는 HPA 축을 프로그래밍하는 역할을 하며, 이는 동물 모델 연구에서 잘 밝혀졌다. 생애 초기에 경미하거나 중간 정도의 스트레스 요인에 노출되면 HPA 축 조절이 향상되고 평생 스트레스 회복력이 증진될 수 있다. 반면, 극심하거나 장기간 지속되는 초기 생애 스트레스에 노출되면 HPA 축이 과민 반응을 일으켜 평생 스트레스 취약성에 기여할 수 있다.[36]널리 재현된 실험에서, 생후 첫 2주 동안 사람의 손길이라는 중간 정도의 스트레스를 받은 쥐는 성체가 된 후 호르몬 및 행동 HPA 매개 스트레스 반응이 감소했다. 반면, 장기간 어미와 분리되는 극심한 스트레스를 받은 쥐는 성체가 된 후 생리적 및 행동적 스트레스 반응이 증가했다.[37]
쥐 모델에서 초기 생애 스트레스 노출에 대한 결과를 설명하기 위해 여러 가지 메커니즘이 제시되었다. 발달 과정에서 혈류 속 스트레스 호르몬의 수준이 HPA 축의 영구적인 보정에 기여하는 결정적 시기가 있을 수 있다. 한 실험에 따르면, 환경적 스트레스 요인이 없더라도 중간 수준의 코르티코스테론에 초기 노출은 성체 쥐의 스트레스 회복력과 관련이 있었지만, 고용량 노출은 스트레스 취약성과 관련이 있었다.[38]
모성 간호는 초기 생애 스트레스가 HPA 기능에 미치는 영향을 조절하는 중요한 요인이다. 쥐 새끼를 자주 사람이 만지는 것은 어미가 핥고 손질하는 등 더욱 보살피는 행동을 유발할 수 있다. 보살피는 모성 간호는 HPA 기능을 향상시킬 수 있는데, 이는 HPA 축이 스트레스에 반응하지 않는 기간인 스트레스 저반응 기간(SHRP)을 유지하는 데 중요하며, 설치류의 경우 생후 첫 2주이다. SHRP 유지는 HPA 발달에 중요하며, 이를 방해하는 어미와의 분리는 영구적인 HPA 기능 장애로 이어질 수 있다.[39] 또한, 어미의 핥기와 손질은 적응적 스트레스 반응에 관여하는 글루코코르티코이드 수용체 유전자 발현을 변화시키는 등 자손의 후성 유전적 변화를 일으킬 수 있다.[36]
동물 모델은 실험 조작을 더 잘 제어할 수 있게 해주지만, 인간의 HPA 축 기능에 대한 초기 생애 스트레스의 영향도 연구되었다. 아동 학대 생존자는 대조군과 우울증이 있지만 아동 학대는 없는 피험자에 비해 심리사회적 스트레스 과제에 대한 반응으로 ACTH 농도가 증가한 것으로 나타났다.[41] 초기 생활 스트레스가 HPA 축의 민감화를 유발하여 스트레스 유도 CRH 방출에 대한 높은 신경 활동을 초래할 수 있다는 연구 결과도 있다.[2]
HPA 축은 초기 척추동물 종에 존재했으며, 중요한 적응적 역할 때문에 긍정적 선택에 의해 보존되어 왔다.[43] HPA 축 프로그래밍은 출산 전후 및 초기 유년기 환경의 영향을 강하게 받는다.[44][45][46] 모성 스트레스와 양육 정도의 차이는 초기 생활 역경을 구성하며, 이는 자손의 스트레스 및 감정 조절 시스템을 영구적으로 변화시키지 않더라도 큰 영향을 미친다.[44][45]
초기 생활 역경이 스트레스에 대한 취약성 또는 회복력에 영향을 미치는 이유를 설명하기 위해 여러 가설이 제안되었다.
7. 2. 1. 예측 적응 가설
초기 생활 경험은 후성 유전적 변화를 유발하여, 환경에 필요한 적응적 반응을 예측하고 준비한다는 가설이다. 이 가설은 스트레스 요인이 평생에 걸쳐 축적되면 역치를 넘어 정신병리의 발달을 강화할 수 있다는 병인-스트레스 모델과 정반대이다.[48]예측 적응 가설에 따르면, 지속적인 모성 스트레스와 낮은 수준의 모성 간호와 같은 초기 생활 역경에 노출될 경우, 스트레스에 더욱 반응하는 HPA 축을 프로그래밍하여 이후 아동기 및 성인기에 매우 스트레스가 많고 불안정한 환경에서 적응적으로 대처할 수 있도록 돕는다. 그러나 이러한 후성 유전적 변화의 예측 가능성은 결정적이지 않으며, 주로 개인의 유전적 및 후성 유전적으로 조절된 표현형이 자신의 환경과 "일치"하거나 "불일치"하는 정도에 따라 달라진다.[48]
7. 2. 2. 취약성과 회복력의 3단계 개념
유전적 소인, 초기 생애 환경, 그리고 이후 삶의 환경 간의 상호작용을 통해 스트레스에 대한 취약성과 회복력을 설명하는 개념이다.[48] 이 개념에 따르면, 다음 세 가지 주요 요인이 개인의 스트레스 대처 능력에 영향을 미친다.| 요인 | 설명 |
|---|---|
| 유전적 소인 | HPA 축 반응성을 높이거나 낮추는 유전적 요인. |
| 초기 생애 환경 | 출산 전후의 환경 (예: 모성 스트레스, 모성 간호 정도). |
| 이후 삶의 환경 | 초기 프로그래밍과 일치하거나 불일치하는 환경. 신경가소성 변화의 기회를 제공.[49] |
이 개념은 초기 생애 프로그래밍이 진화적으로 선택되었을 수 있는 이유를 설명한다. 예를 들어, HPA 축 활성화의 특정 패턴을 설정함으로써, 개인은 고스트레스 환경에서 역경에 더 잘 대처할 수 있다. 반대로, 개인이 초기 생애 역경을 겪으면, 증가된 HPA 축 반응성은 스트레스가 낮은 환경에서 부적응을 초래할 수 있으며, 이는 정신 질환과 같은 부정적인 결과로 이어질 수 있다.[49]
7. 2. 3. 모성 매개 가설
모성 매개 가설은 모성 간호가 나중 삶에서 스트레스 저항력을 개발하는 주요 요인이라고 말한다.[38]쥐를 대상으로 한 실험에서, 어미의 핥기와 손질 등 보살피는 행동은 새끼의 스트레스 반응에 관여하는 글루코코르티코이드 수용체 유전자 발현에 변화를 일으키는 것으로 나타났다.[36] 이는 모성 간호가 자손의 후성 유전적 변화를 일으켜 HPA 축 기능 조절에 영향을 미칠 수 있음을 보여준다.
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