악액질

3. 발생 기전

악액질을 유발하는 정확한 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았으며, 다양한 질병 경로가 관여하는 다인자적 요인일 가능성이 높다. 염증성 사이토카인이 중추적인 역할을 하는 것으로 보이는데, 여기에는 종양괴사인자(TNF), 인터페론 감마, 인터루킨 6 등이 있다. TNF는 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 골격근과 지방조직에 직접적인 이화 작용을 하는 것으로 나타났다. 이 기전에는 활성산소종 생성이 포함되어 전사 인자 NF-κB의 상향 조절을 유도한다. NF-κB는 사이토카인과 사이토카인 수용체를 암호화하는 유전자의 알려진 조절자이다. 사이토카인의 증가된 생성은 단백질 분해와 근원섬유 단백질 분해를 유도한다.^[18] 전신 염증은 또한 Akt/mTOR 경로를 억제하여 단백질 합성을 감소시킨다.^[6]

종양 자체가 암에서 악액질을 촉진할 수 있는 인자의 중요한 원천이라는 증거가 있다. 지방 동원 인자, 단백질 분해 유도 인자, 미토콘드리아 탈결합 단백질과 같은 종양 유래 분자는 단백질 분해를 유도하고 악액질에 기여할 수 있다.^[7] 조절되지 않은 염증은 안정 시 대사율을 증가시켜 단백질과 에너지원에 대한 요구량을 더욱 증가시킬 수 있다.^[6]

지방세포에서 분비되는 호르몬인 렙틴의 높은 수치는 신경펩티드 Y의 방출을 차단하는데, 신경펩티드 Y는 시상하부 식욕자극성 네트워크에서 가장 강력한 식욕 자극 펩티드이므로, 높은 영양소 요구량에도 불구하고 에너지 섭취가 감소하게 된다.^[7]

악성종양(암)이나 백혈병에서 자주 발생하는 악액질의 경우, 탄수화물과 단백질의 대사 변화 등을 원인으로 하는 악액질을 암악액질이라고 한다.

암세포가 증식하면 미토콘드리아의 호기적 대사가 기능 부전이 되어 혐기성 해당과정이 항진되고("와르부르크 효과" 참조), 생성된 다량의 젖산은 간에서 코리 회로를 통해 다량의 ATP를 소비한 후, 당신생에 의해 포도당이 재생되는 일련의 과정을 거쳐 많은 포도당과 에너지가 비효율적으로 소비된다. 이러한 기전으로 악액질의 여러 증상과 저영양이 고전적으로 설명되어 왔다.^[39]

4. 진단

악액질은 근육과 지방량의 진행성 감소, 식이 섭취 감소, 탄수화물, 단백질 및 지방의 이상 대사, 삶의 질 저하 및 신체적 장애 증가를 특징으로 한다.^[8]

역사적으로 체중 변화가 악액질의 주요 지표로 사용되었지만, 부종, 종양, 비만 등의 요인으로 인해 체중만으로는 정확한 진단이 어렵다.^[9] 따라서 체중 외에 실험실 지표 및 증상 평가를 사용하는 진단 기준이 제시되었다.^[11]

2011년 국제 컨센서스 그룹은 악액질을 "전통적인 영양 지원으로 부분적으로는 회복될 수 있지만 완전히 회복될 수는 없는 골격근 손실(체지방 감소의 유무에 관계없이)을 특징으로 하는 다인자성 증후군"으로 정의했다.^[10]

2017년 제시된 진단 지침 및 기준에 따르면, 암 환자의 경우 5% 이상의 의도하지 않은 체중 감소, 또는 체질량 지수(BMI)가 20 kg/m² 미만이면서 2% 이상의 의도하지 않은 체중 감소, 또는 근감소증(골격근량 감소)으로 진단한다.^[28]

비암 환자의 경우, 12개월 동안 최소 5%의 체중 감소 또는 다음 특징 중 최소 3가지가 있는 저체중(22 kg/m² 미만)으로 진단한다: 근력 감소, 피로, 식욕 부진, 저 제지방량 지수 또는 이상 생화학(증가된 염증 마커, 빈혈, 저알부민혈증).^[11]

알부민, 프리알부민, C-반응성 단백질, 헤모글로빈 등의 실험실 마커가 악액질 평가에 사용되지만, 표준화된 기준은 아직 없다.^[8][9] 급성기 반응 단백질이 측정되기도 하지만, 결과와의 상관관계가 좋지 않다.^[8]

악액질 중증도를 평가하기 위해 악액질 단계 점수(CSS) 및 악액질 점수(CASCO) 등 여러 점수 시스템이 제시되었다.^[9]

생체 전기 임피던스 분석, 컴퓨터 단층 촬영, 이중 에너지 X선 흡수 측정법(DEXA), 자기 공명 영상 등 근육량 정량화를 이용한 영상 촬영이 연구되었지만 널리 사용되지는 않는다.^[9]

5. 치료

악액질 치료는 기저 질환 치료, 증상 완화, 영양 지원, 약물 치료, 운동 요법 등을 포함하는 다각적인 접근이 필요하다. 유럽에서는 신체 훈련, 영양 상담 및 정신 치료 개입을 포함한 비약물 접근 방식의 조합이 단일 요법보다 더 효과적일 것이라는 믿음으로 사용된다.^[36] 항염증제 투여는 진행성 암 악액질 환자 치료에 효능과 안전성을 보였다.^[37]

악액질의 현저한 임상적 특징은 성인의 경우 체중 감소(체액 저류를 보정), 소아의 경우 성장 장애(내분비 질환 제외)이다(Washington definition)^[38].

암세포가 증식하면 미토콘드리아의 호기적 대사가 기능 부전이 되어 혐기성 해당과정이 항진하고("와르부르크 효과" 참조), 생성된 다량의 젖산은 간에서 코리 회로를 통해 다량의 ATP를 소비한 후, 당신생에 의해 포도당이 재생되는 일련의 과정을 거쳐 많은 포도당과 에너지가 비효율적으로 소비된다. 이러한 기전으로 악액질의 여러 증상과 저영양이 고전적으로 설명되어 왔다^[39].

암악액질은 비소세포성 폐암이나 췌장암, 소화기암(위암이나 대장암) 외에도 전이가 진행된 악성종양에서 잘 발생한다. 근육과 피하지방이 줄어 "암에 걸리면 야위는" 상태를 초래한다. 항암제가 잘 듣지 않을 뿐만 아니라, 욕창이 생기기 쉽거나 체력이 저하되어 보행, 목욕, 배설 등을 스스로 하기 어려워져 삶의 질(QOL) 저하를 초래한다^[40].

종래에는 영양 요법과 스테로이드, 한약 등의 약물 요법이 사용되었다. 2021년 1월 일본에서 처음으로 승인된 치료약(아나모렐린염산염)은 시상하부에 작용하여 식욕을, 뇌하수체에 작용하여 성장호르몬의 분비를 촉진하는 효과가 있다고 알려져 있지만, 재활 치료와 병용할 필요가 있다는 지적도 있다^[40].

이화학연구소의 초파리를 이용한 실험에 따르면, 암에 의한 전신 증상의 발병에는 암세포가 분비하는 단백질 "네트린"의 관여가 시사되었다^[41].

5. 1. 기저 질환 치료

5. 2. 약물 치료

5. 3. 영양 지원

• 아미노산 보충: 류신, 발린과 같은 분지사슬 아미노산(BCAA)은 단백질 분해 경로의 과발현을 억제하는 잠재력을 가질 수 있다.^[19] 글루타민은 진행성 암 환자^[20] 또는 HIV/AIDS 환자^[21]의 악액질을 역전시키기 위한 경구 보충제의 구성 요소로 사용되어 왔다.
• β-히드록시 β-메틸부티르산(HMB): 류신의 대사산물로, 단백질 합성을 자극하는 신호 분자 역할을 한다. 연구 결과 만성 폐질환, 고관절 골절, 그리고 AIDS 관련 및 암 관련 악액질에 대해 긍정적인 결과를 보였다. 그러나 HMB 단독의 효능 평가에는 한계가 있다.^[22][23]
• 크레아틴: 근육 손실을 줄임으로써 악액질을 치료하기 위한 영양 보충제로서 어느 정도의 가능성을 보여주었다.^[24]

5. 4. 운동 요법

5. 5. 기타 치료

6. 다학제 치료 (Multimodal therapy)

유럽에서는 신체 훈련, 영양 상담 및 정신 치료를 포함한 여러 방법을 함께 사용하는 것이 한 가지 방법만 사용하는 것보다 더 효과적이라고 알려져 있다.^[36] 항염증제를 투여하는 것은 진행성 암 악액질 환자를 치료하는 데 효과와 안전성이 입증되었다.^[37]

7. 역학

정확한 역학 자료는 진단 기준의 변화와 질환자 미확인으로 인해 부족하다.^[25] 미국에서는 500만 명 이상이 어떤 질병으로 인한 악액질을 겪고 있는 것으로 추정된다.^[8] 악액질 유병률은 증가하고 있으며 인구의 약 1%로 추산된다. 아시아에서는 유병률이 낮지만 인구가 많기 때문에 유사한 부담을 나타낸다. 악액질은 남아메리카와 아프리카에서도 심각한 문제이다.^[25]

미국에서 인구 유병률에 따른 악액질의 가장 흔한 원인은 다음과 같다:

암 환자의 악액질 유병률은 15~60%이며, 말기 암 환자에서는 80%로 추정된다.^[2] 이러한 넓은 범위는 악액질 정의의 차이, 암 환자군의 변동성, 진단 시점에 기인한다.^[8] 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 심부전 환자의 악액질 유병률은 낮지만(5~20%로 추정), 이러한 질환이 있는 환자 수가 많기 때문에 악액질의 총 부담이 크게 증가한다.^[5][25]

악액질은 기능 손실과 의료 이용률의 상당한 감소에 기여한다. 미국 국립 입원 환자 표본(National Inpatient Sample)을 사용한 추정치에 따르면, 2016년 악액질은 177,640건의 입원을 차지했다.^[26] 악액질은 암 환자 사망의 직접적인 원인으로 간주되며, 22~40%로 추정된다.^[27]

8. 역사

"악액질"이라는 단어는 그리스어 "''Kakos''"(나쁜)와 "''hexis''"(상태)에서 유래되었다. 1858년 영국의 안과의사 존 재커리아 로렌스(John Zachariah Laurence)가 처음으로 "암 악액질(cancerous cachexia)"이라는 용어를 사용했다. 그는 이 용어를 악성종양과 관련된 만성적인 쇠약에 적용했다.^[28] 2011년 케네스 피어런(Kenneth Fearon)은 "암 관련 악액질(cancer-associated cachexia)"을 "일반적인 영양 지원으로 완전히 회복될 수 없는 골격근의 지속적인 손실(지방량 감소 유무에 관계없이)을 특징으로 하며, 점진적인 기능 장애로 이어지는 다인자 증후군"으로 공식 정의했다.^[28]

9. 연구 동향

탈리도마이드,^[37] 사이토카인 길항제,^[36] 칸나비노이드,^[36] 오메가-3 지방산(에이코사펜타엔산(EPA) 포함),^[36][29] 비스테로이드성 항염증제,^[36] 위장관 운동 촉진제,^[36] 그렐린 및 그렐린 수용체 작용제,^[3] MT-102와 같은 동화 작용 대사 작용 변환제,^[3] 선택적 안드로겐 수용체 조절제,^[3] 시프로헵타딘,^[30] 히드라진 설페이트^[30] 등은 악액질 치료를 위해 연구되었거나 임상 시험을 거쳤지만 현재 널리 사용되지는 않는 약물들이다.

미국의 미주리주, 일리노이주, 메릴랜드주, 델라웨어주, 네바다주, 미시간주, 워싱턴주, 오리건주, 캘리포니아주, 콜로라도주, 뉴멕시코주, 애리조나주, 버몬트주, 뉴저지주, 로드아일랜드주, 메인주, 뉴욕주,^[31][32] 하와이주,^[33] 코네티컷주^[34][35] 등 일부 주에서는 악액질 치료를 위해 의료용 마리화나 사용이 허용되었다.

2021년 1월 일본에서 처음으로 악액질 치료약(아나모렐린염산염)이 승인되었는데, 시상하부에 작용하여 식욕을, 뇌하수체에 작용하여 성장호르몬의 분비를 촉진하는 효과가 있다고 알려져 있다. 그러나 재활 치료와 병용할 필요가 있다는 지적도 있다.^[40]

이화학연구소의 초파리를 이용한 실험에서는 암세포가 분비하는 단백질 "네트린"이 악액질 발병에 관여할 수 있다는 가능성이 제시되었다.^[41]

참조

_[1] 웹사이트 Cachexia | Definition of Cachexia by Lexico https://www.lexico.c[...] 2019-11-08
_[2] 논문 Cancer cachexia 2002-09-01
_[3] 논문 Mechanism and novel therapeutic approaches to wasting in chronic disease https://zenodo.org/r[...] 2013-07-01
_[4] 논문 Celiac disease: from oral tolerance to intestinal inflammation, autoimmunity and lymphomagenesis 2009-01-01
_[5] 논문 Cachexia: pathophysiology and clinical relevance 2006-04-01
_[6] 논문 Skeletal Muscle Regulates Metabolism via Interorgan Crosstalk: Roles in Health and Disease 2016-09-01
_[7] 논문 Cancer cachexia 2003-11-01
_[8] 논문 Differentiating Sarcopenia and Cachexia Among Patients With Cancer 2017-02-01
_[9] 논문 Measuring cachexia-diagnostic criteria 2019-01-01
_[10] 논문 Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus 2011-05-01
_[11] 논문 Cachexia: a new definition 2008-12-01
_[12] 웹사이트 Care Management Guidelines Fatigue, Anorexia and Cachexia http://www.dhhs.tas.[...] 2014-02-23
_[13] 웹사이트 AIDS Wasting Syndrome https://www.webmd.co[...]
_[14] 논문 Exercise for cancer cachexia in adults 2021-03-01
_[15] 논문 Patients with established cancer cachexia lack the motivation and self-efficacy to undertake regular structured exercise http://orca.cf.ac.uk[...] 2018-02-01
_[16] 서적 Cachexia and Wasting: A Modern Approach https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2007-10-06
_[17] 논문 Thalidomide for managing cancer cachexia 2012-04-01
_[18] 논문 Cancer cachexia: traditional therapies and novel molecular mechanism-based approaches to treatment 2010-12-01
_[19] 논문 Effect of branched-chain amino acids on muscle atrophy in cancer cachexia 2007-10-01
_[20] 논문 Reversal of cancer-related wasting using oral supplementation with a combination of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, arginine, and glutamine 2002-04-01
_[21] 웹사이트 Glutamine http://www.webmd.com[...] WebMD, LLC 2015-03-15
_[22] 논문 Muscle wasting and aging: Experimental models, fatty infiltrations, and prevention https://hal.archives[...] 2016-08-01
_[23] 논문 Beta-hydroxy-beta-methylbutyrate supplementation and skeletal muscle in healthy and muscle-wasting conditions 2017-08-01
_[24] 논문 Creatine modulates cellular energy metabolism and protects against cancer cachexia-associated muscle wasting 2022-12-07
_[25] 논문 Cachexia as a major underestimated and unmet medical need: facts and numbers 2010-09-01
_[26] 간행물 Non-maternal and Non-neonatal Inpatient Stays in the United States Involving Malnutrition, 2016 https://www.hcup-us.[...] U.S. Agency for Healthcare Research and Quality 2018-08-30
_[27] 논문 Serum IL10 and circulating CD4(+) CD25(high) regulatory T cell numbers as predictors of clinical outcome and survival in patients with head and neck squamous cell carcinoma 2011-03-01
_[28] 논문 Cancer-Associated Cachexia: A Systemic Consequence of Cancer Progression
_[29] 논문 A systematic review on the role of fish oil for the treatment of cachexia in advanced cancer: an EPCRC cachexia guidelines project https://opus4.kobv.d[...] 2012-06-01
_[30] 논문 Cancer cachexia--pathophysiology and management 2013-05-01
_[31] 웹사이트 Program Information and News - New York State Medical Marijuana Program https://www.health.n[...]
_[32] 문서 Rules Governing the Maine Medical Use of Marijuana Program http://www.maine.gov[...]
_[33] 웹사이트 Medical Marijuana Registry Program Eligible Debilitating Medical Conditions http://health.hawaii[...] 2016-04-27
_[34] 논문 A review of the drug treatment of cachexia associated with cancer 1998-05-01
_[35] 논문 Systematic review of the treatment of cancer-associated anorexia and weight loss 2005-11-01
_[36] 웹사이트 New European Guidelines: Clinical Practice Guidelines on Cancer Cachexia in Advanced Cancer Patients http://www.epcrc.org[...] European Palliative Care Research Collaborative 2014-05-02
_[37] 논문 Anti-inflammatory therapies in cancer cachexia 2011-09
_[38] 논문 Cachexia: A new definition https://linkinghub.e[...] 2008-12
_[39] 논문 がん悪液質の病態と管理 2015
_[40] 뉴스 がん「体重減少」防止に新薬 「悪液質」の症状改善に効果 延命につながる可能性も https://www.nikkei.c[...] 日本経済新聞 2021-05-03
_[41] 웹사이트 がん悪液質に関わるがん細胞分泌タンパク質の発見(2023年5月16日) https://www.riken.jp[...] 理化学研究所 2023-05-16
_[42] 웹인용 Cachexia | Definition of Cachexia by Lexico https://www.lexico.c[...] 2019-11-08