이미다졸

3. 합성법

이미다졸은 글리옥살, 암모니아, 폼알데히드를 반응시켜 처음 합성되었다.^[13]

3. 1. 다양한 합성법

• 결합 형성에 따른 이미다졸 합성 방법 분류

합성 방법	반응 물질 및 특징	비고
(1,5) 또는 (3,4) 결합 형성	이미데이트와 α-아미노알데히드 또는 α-아미노아세탈 반응. (R1 = R2 = 수소일 때 이미다졸에 적용)
(1,2) 결합과 (2,3) 결합 형성	고온에서 1,2-다이아미노알케인을 알코올, 알데히드, 또는 카복실산으로 처리. 알루미나에 담긴 백금과 같은 탈수소 촉매 필요.
(1,2) 및 (3,4) 결합 형성	N-치환된 α-아미노케톤과 폼아미드를 가열. 생성물은 1,4-이치환된 이미다졸. (R1 = R2 = 수소일 때 이미다졸 생성). 1,4-치환 생성에 효과적.
3개 결합 형성 (데부스 방법 변형)	치환된 글리옥살, 알데히드, 아민, 암모니아 또는 암모늄 염 반응. Debus-Radziszewski 이미다졸 합성이라고 불리는 Debus 방법의 변형. 치환된 이미다졸에 대해 좋은 수율.
광분해	1-비닐테트라졸의 광분해. 1-비닐테트라졸이 2-트리부틸스타닐테트라졸과 같은 유기주석 화합물로부터 만들어진 경우 상당한 수율. (R1 = R2 = R3 = 수소일 때 이미다졸 생성).
기상 반응	폼아미드, 에틸렌디아민 및 수소와 알루미나에 담긴 백금 사이의 반응. 340~480 °C에서 진행. 매우 순수한 이미다졸 생성물 형성.
반 르우센 반응	TosMIC와 알디민 사용. 반 르우센 이미다졸 합성은 토실메틸 이소시아나이드(TosMIC)와의 반응을 통해 알디민으로부터 이미다졸 제조. 반 르우센 삼중성분 반응(vL-3CR)으로 확장 가능.

글리옥살에 암모니아와 폼알데히드를 반응시켜 처음 합성되었다. (Debus, 1858년)

다양한 합성법이 존재하지만, 공업적으로는 암모니아와 폼알데히드로부터 고압 하 액상에서 합성된다. 에틸렌디아민을 사용한 방법도 알려져 있지만, 반응이 2단계로 진행되어 비용적, 실용적으로 유용성이 낮다.

4. 생물학적 중요성 및 응용

이미다졸은 히스티딘, 히스타민, 테오필린 등 여러 중요한 생물학적 화합물에 포함되어 있다. 히스티딘은 이미다졸 측쇄를 가진 아미노산으로, 많은 단백질과 효소에 존재한다. 히스타민은 생체합성물질로 생체아민으로 분류될 수 있다. 테오필린은 차잎과 커피콩에서 발견되며 중추신경계를 자극한다.

일부 이미다졸 유도체는 곤충에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어 설코나졸 질산염은 케라틴을 소화하는 호주 카펫 딱정벌레 유충 ''Anthrenocerus australis''에 강력한 항섭식 효과를 보이며, 에코나졸 질산염은 일반적인 옷좀나방 ''Tineola bisselliella''에도 유사한 효과를 보인다.^[23]

이미다졸은 물에 잘 녹으며, 염기성은 아졸류 중에서 가장 강하고 피리딘보다 강하다(공액산 = 6.95, 피리딘은 = 5.29). 에탄올 등 극성이 높은 유기 용매에도 잘 녹지만, 벤젠에는 약간 녹고, 헥산에는 거의 녹지 않는다. 전이 금속에 대해서는 일반적으로 좋은 배위자가 된다.

이미다졸은 1번 위치의 양성자가 떨어져 나가도, 3번 위치의 질소가 양성자화되어도 대칭적인 구조를 이루며, 방향족성을 유지한 채 전하를 분산 안정화할 수 있다. 이 때문에 산성·염기성 어느 쪽에서도 좋은 이탈기가 될 수 있어, 유기 합성에서 폭넓게 응용된다. 예를 들어 이미다졸을 아실화한 아실이미다졸은 친핵 반응을 받기 쉬우며, 소위 활성 아실 신톤으로 카르복실산 유도체 합성에 이용된다. 수산기에 실릴 클로라이드를 작용시켜 실릴 에테르로 보호하는 경우에도 이미다졸을 염기 겸 촉매로 첨가한다. 카르보닐디이미다졸 (CDI)은 카르보닐화제, 아미드의 축합제로서 유용하다.

공업적으로는 의약·농약 원료, 에폭시 수지 경화제, 우레탄 경화 촉매, 구리 방청제 등으로 이용된다.

이미다졸은 필수 아미노산인 히스티딘 잔기를 시작으로 널리 생체 물질 일반에서 발견된다. 비타민 B12처럼 중심 금속에 배위하거나 아실화 효소에서의 비오틴이나 펩타이드 합성 분해 효소 등 효소의 활성 중심으로서 작용한다. 히스티딘이 대사된 히스타민 또한 이미다졸 고리를 가지며, 그 생리 활성 발현에 이미다졸 고리의 존재가 중요하다.

4. 1. 의약품 유도체

4. 2. 생체 내 완충 작용

5. 산업적 응용

이미다졸은 자체로는 직접적인 응용 분야가 거의 없지만, 에닐코나졸, 클림바졸, 클로트리마졸, 프로클로라즈, 비포나졸 등 다양한 농화학 물질의 전구체로 사용된다.^[24]

5. 1. 배위 화학

6. 생물학적 연구에서의 이용

이미다졸은 pH 6.2~7.8 범위에서 완충 작용을 하는 물질이다.^[25] 순수한 이미다졸은 단백질 관련 파장(280 nm)에서 빛을 거의 흡수하지 않지만,^[26][27] 순도가 낮은 이미다졸은 280 nm에서 상당한 흡광도를 나타낼 수 있다. 이미다졸은 로우리의 단백질 정량법을 방해할 수 있다.^[28]

이미다졸은 단백질 정제에도 자주 사용된다. 폴리히스티딘 꼬리표가 있는 재조합 단백질을 니켈 수지에 고정시킨 후, 높은 농도의 이미다졸로 용출시키는 방식으로 단백질을 정제할 수 있다.

7. 이미다졸 염

8. 관련 헤테로고리

• 히스타민: 이미다졸아민 계열의 생체합성물질로, 생체아민으로 분류될 수 있다.
• 벤즈이미다졸: 융합된 벤젠 고리를 가진 유사체이다.
• 디히드로이미다졸 (이미다졸린): 4,5-이중 결합이 포화된 유사체이다.
• 피롤: 1번 위치에 질소 원자가 하나만 있는 유사체이다.
• 옥사졸: 1번 위치의 질소 원자가 산소로 대체된 유사체이다.
• 티아졸: 1번 위치의 질소 원자가 황으로 대체된 유사체이다.
• 피라졸: 인접한 두 개의 질소 원자를 가진 유사체이다.
• 트리아졸류: 세 개의 질소 원자를 가진 유사체이다.

9. 안전성

이미다졸은 970mg/kg(랫트, 경구)의 LD₅₀으로 나타나듯이 급성 독성이 낮다.^[24]

참조

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_[2] 논문 Acidity constants of some arylimidazoles and their cations 1961
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_[4] 웹사이트 Imidazole https://molekula.com[...] Molekula Group 2018-10-19
_[5] 서적 Comprehensive Heterocyclic Chemistry 1984
_[6] 서적 Imidazole and Benzimidazole Synthesis Academic Press 1997
_[7] 서적 Ring Nitrogen and Key Biomolecules Kluwer Academic Press 1998
_[8] 서적 Heterocycles in Life and Society John Wiley & Sons 1997
_[9] 서적 Heterocyclic Chemistry Bath Press 1985
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_[11] 간행물 "Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe)" https://babel.hathit[...] 1887
_[12] 논문 The Microwave Spectrum of Imidazole; Complete Structure and the Electron Distribution from Nuclear Quadrupole Coupling Tensors and Dipole Moment Orientation 1981
_[13] 논문 Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Glyoxal https://babel.hathit[...] 2016-10-01
_[14] 논문 Microwave-Mediated Synthesis of Lophine: Developing a Mechanism To Explain a Product 2006
_[15] 특허 Process for Manufacture of Imidazoles 2001-01-23
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_[17] 서적 Biochemical Adaptation: Mechanisms and Process in Physiological Evolution Oxford University Press 2002
_[18] 논문 Design, synthesis, and evaluation of potential inhibitors of nitric oxide synthase https://digital.csic[...] 2018-07-24
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_[24] 간행물 Imidazole and Derivatives
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