밸프로에이트

1. 개요

밸프로에이트는 발프로산, 발프로산나트륨, 디발프로엑스나트륨을 포괄하는 용어로, 다양한 정신 질환 및 신경학적 증상의 치료에 사용되는 약물이다. 주요 사용 목적은 간질 발작, 양극성 장애의 조증 및 혼재 에피소드, 편두통 예방 등이며, 도파민 조절 이상 증후군(DDS) 증상 조절에도 사용될 수 있다. 밸프로에이트는 항경련, 기분 안정, 내분비 작용 등 다양한 약리학적 기전을 가지며, 시험관 내 연구에서 에이즈 바이러스(HIV) 억제 및 암세포 성장 억제 효과를 보이기도 한다. 하지만 임신 중 사용 시 태아 발프로에이트 스펙트럼 장애(FASD)를 유발하여 선천적 기형, 신경 발달 지연 등의 위험이 있으며, 노인 환자에게는 졸음, 영양 섭취 감소 등의 부작용을 일으킬 수 있다. 과다 복용 시에는 졸음, 호흡 억제 등의 증상이 나타날 수 있으며, 다양한 약물과의 상호 작용에 주의해야 한다. 밸프로에이트는 여러 브랜드 이름으로 판매되며, 대한민국, 미국, 유럽 연합, 일본 등에서 승인되어 널리 사용되고 있다.

2. 의료 용도

2.1. 간질

발프로에이트는 광범위한 항경련제 활성을 보이며, 강직-간대 발작, 결신 발작, 근간대 발작의 1차 치료제 및 부분 발작, 영아 연축의 2차 치료제로 사용된다. 정맥 주사를 통해 응급 발작 치료에도 사용된다.

미국에서는 발프로산이 복합 부분 발작, 단순 및 복합 결신 발작의 단독 요법 및 보조 요법, 결신 발작을 포함한 여러 유형의 발작을 겪는 사람들의 보조 요법을 위해 FDA에서 항간질 약물로 처방되기도 한다.

결신 발작, 강직 간대 발작 (대발작), 복합 부분 발작, 레녹스-가스토 증후군과 관련된 청소년기 근간대성 뇌전증 조절에 사용된다.

근간대성 경련 치료에도 사용되고 있다 (일본에서는 적용 외). 일부 국가에서는 경구 발프로산 제제는 뇌전증 중첩 상태 치료의 두 번째 선택 약물로, 페니토인의 대체 약물로도 사용되고 있다. 또한 발프로산은 외상 후 뇌전증 치료에 사용되는 약물 중 일반적인 약물 중 하나이기도 하다.

일본에서의 승인 상황은 다음과 같다.

# 각종 간질 (소발작·초점 발작·정신 운동 발작 및 혼합 발작) 및 간질에 수반하는 성격 행동 장애(불쾌감·과민성 등)의 치료

2.2. 정신 질환

2016년 체계적 문헌고찰은 조현병 환자에게 발프로에이트를 추가하는 것의 효능을 비교했다. 항정신병 약물에 발프로에이트를 추가하는 것은 전반적인 반응과 흥분 및 공격성과 같은 특정 증상에 효과적일 수 있다는 제한적인 증거가 있다. 발프로에이트는 진정 및 현기증을 포함한 여러 가지 부작용과 관련이 있었으며, 이는 대조군보다 더 자주 나타났다.

👆

좌우로 밀어서 보기

📌 열 고정 해제

결과	설명	수치 결과	증거의 질
전반적인 결과
임상적으로 유의미한 반응	항정신병 약물에 추가하면 발프로에이트가 개선의 기회를 증가시킬 수 있다. 데이터는 중간 품질의 증거에 기반한다.	RR 1.31 (1.16 to 1.47)	중간
어떤 이유로든 연구 조기 종료	항정신병 약물과 발프로에이트의 병용은 연구를 조기에 종료할 가능성을 약간 줄일 수 있지만, 두 치료법 간의 차이는 명확하지 않다. 이 결과를 뒷받침하는 데이터는 중간 품질의 증거에 기반한다.	RR 0.76 (0.47 to 1.24)	중간
진정을 위한 추가 약물 사용	발프로에이트와 항정신병 약물의 병용은 추가 진정 약물을 투여받을 가능성을 높일 수 있지만, 현재로서는 두 치료법 간의 차이에 대해 확신할 수 없으며 이 결과를 뒷받침하는 데이터는 매우 제한적이다.	RR 3.65 (0.11 to 122.31)	매우 낮음
정신 건강
평균 점수 (PANSS 총점, 높을수록 나쁨)	평균적으로, 발프로에이트 병용 요법을 받은 사람들은 위약 또는 항정신병 약물 단독으로 치료받은 사람보다 점수가 낮았다(더 좋음). 두 그룹 간에는 뚜렷한 차이가 있었지만, 일상적인 치료에서 이것이 의미하는 바는 불분명하다.	MD 5.85 더 낮음 (7.8 더 낮음 ~ 3.91 더 낮음)	중간
부작용
비정상적인 간 기능 (혈액 검사 변화)*	항정신병 약물 치료에 발프로에이트를 추가하는 것은 명확하게 간 문제를 일으키지 않는다. 이 결과를 뒷받침하는 데이터는 중간 품질의 증거에 기반한다.	RR 1.26 (0.72 to 2.22)	중간
메스꺼움	항정신병 약물에 발프로에이트를 추가하면 메스꺼움을 느낄 가능성이 거의 또는 전혀 증가하지 않지만, 두 치료법 간의 차이는 명확하지 않다. 이 결과를 뒷받침하는 데이터는 중간 품질의 증거에 기반한다.	RR 1.22 (0.80 to 1.86)	중간
누락된 결과 및 참고 사항
	삶의 질 결과는 포함된 연구에서 보고되지 않았다. *알라닌 아미노전이효소/감마-글루타밀전이효소 증가

세계 보건 기구의 가이드라인에서는 양극성 장애의 급성 조증 에피소드 관리로서 리튬, 카르바마제핀, 항정신병 약물과 함께 선택 사항 중 하나로 발프로산나트륨도 권장되고 있다. 일본에서는 조증 및 양극성 장애의 조증 상태 치료제로 허가되었다.

영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 양극성 장애의 조증 에피소드 치료에 사용되는 리튬을 대체하는 약물이기는 하지만, 제1 선택 약물이 발프로산나트륨이 되어서는 안 된다고 하고 있다.

일본 우울병 학회에 의한 양극성 장애의 진료 가이드라인에 따르면 조증 에피소드와 유지기에 있어서 "가장 권장되는" 리튬에 이어 몇몇 "권장되는" 약물 중 하나로 하고 있다. 다만, 양극성 장애 II형의 유지기에서는 발프로산을 적극적으로 권장할 수 있는 증거가 적으며, 약물 요법이 고려되는 것은 잦고 심한 조증이나 I형의 가족력 등이 고려되는 경우에 따라 다르다.

일본에서의 승인 상황은 다음과 같다.

* 조증 및 조울증의 조증 상태 치료

2.3. 기타 신경학적 증상

레보도파를 이용한 파킨슨병 치료 과정에서 발생하는 도파민 조절 이상 증후군 증상 조절에 밸프로산이 효과적일 수 있다는 다섯 건의 사례 보고가 있다.

밸프로산은 다른 약물이 효과적이지 않을 경우 편두통 예방 또는 치료에 처방될 수 있다. 일본 및 미국에서 편두통 발작 예방을 위한 약물로 승인되었다.

하지만, 발작으로 인한 통증 억제 효과는 부정적이다. 또한, 소아에서의 안전성 및 유효성에 대해서는 현재까지 각국의 임상시험에서 사용을 권장할 수 있는 명확한 근거가 없다.

군발 두통 등 다른 두통 억제에 대해서는 충분한 근거가 없으며, Aδ 섬유에 의한 찌르는 듯한 신경병성 통증의 제2선택 약물로 응용되는 경우가 있다.

2.4. 기타

발프로에이트는 히스톤 탈아세틸화 효소 억제 효과가 있어 에이즈와 암 치료제로 연구된 바 있으며, 심장 보호, 신장 보호, 항염증 및 항균 효과도 있는 것으로 알려져 있다.

3. 금기 사항

다음과 같은 경우 밸프로에이트 사용이 금지됩니다.

* 급성 또는 만성 간 기능 부전, 심각한 간 염증 (특히 약물 관련) 가족력
* 임신: 11%의 출생 결손 위험과 30-40%의 신경 발달 장애 위험 (영구적일 수 있음)
* 밸프로에이트 또는 제제에 사용된 성분에 대한 과민증
* 요소 회로 장애
* 간 포르피린증
* 간독성
* 미토콘드리아 질환
* 췌장염
* 포르피리아

일본에서는 다음과 같은 추가 금기 사항이 있습니다.

* 중대한 간 장애 환자 (치명적인 간 장애 악화 우려)
* 카바페넴계 항생제와 병용 (발프로산 혈중 농도 저하)
* 요소 회로 이상증 환자 (고암모니아혈증 우려)
* 임신 중인 여성은 원칙적으로 복용을 피함 (기형 발생, 태아 간 장애, 금단 증상 발생 우려)
* 키토산 함유 건강 식품과 병용 시 경련 발생 가능성

4. 부작용

밸프로에이트의 흔한 부작용은 다음과 같다.

* 메스꺼움
* 졸음
* 어지럼증
* 구토
* 쇠약

심각한 부작용으로는 출혈, 혈소판 감소증, 뇌병증, 자살 행동 및 생각, 저체온증 등이 있다. 간독성, 췌장염, 태아 기형과 같은 심각한 부작용으로 인해 미국에서는 블랙 박스 경고를 받았다.

이 외에도 성장판 골화 조기 유발에 따른 키 감소, 산동, 다낭성 난소 증후군(PCOS) 발생 가능성 증가, 체중 증가 등의 부작용이 나타날 수 있다. PCOS 위험은 양극성 장애가 있는 여성보다 간질이 있는 여성에게서 더 높다.

정신 신경계 부작용으로는 졸음, 운동 실조, 어지럼증, 진정 및 떨림이 나타날 수 있다. 소화기 증상으로는 구역질, 구토, 식욕 부진, 위장 장애가 발생할 수 있다. 또한 전신 권태감, 피로감, 체중 증가, 탈모(10%에서 가역적인 탈모가 나타난다), 카르니틴 결핍증 등이 나타날 수 있다.

치명적인 간 손상, 고암모니아혈증을 동반한 의식 장애, 혈액 장애 (용혈성 빈혈, 적아구 무형성증, 범혈구 감소증, 심각한 혈소판 감소증, 과립구 감소증), 급성 췌장염, 간질성 신염, 판코니 증후군, 독성 표피 괴사 융해증 (TEN), 피부 점막 안 증후군 (Stevens-Johnson 증후군), 과민성 증후군, 뇌 위축, 치매 유사 증상, 횡문근 융해증, 항이뇨 호르몬 부적절 분비 증후군 (SIADH), 간질성 폐렴, 호산구성 폐렴, 기형 발생 등의 심각한 부작용도 보고되었다.

임산부가 발프로산을 복용하면 신생아의 자폐 스펙트럼 발병률이 높아진다는 코호트 연구 결과도 있다.

4.1. 임신

밸프로에이트 부작용 목록에 따르면 발프로산은 간독성, 췌장염 및 태아 기형을 유발할 수 있다는 블랙 박스 경고를 받았다. 임신 중 발프로산을 복용하면 태아 발프로에이트 스펙트럼 장애와 같은 심각한 기형을 유발할 수 있으므로, 임신 가능성이 있는 여성은 반드시 의사와 상담해야 한다.

4.2. 노인

발프로에이트는 노인에게 졸음을 증가시킬 수 있다. 치매를 앓고 있는 노인 환자를 대상으로 한 발프로에이트 임상 시험에서, 위약군에 비해 발프로에이트 투여 환자군에서 유의하게 높은 비율로 졸음이 나타났다. 이러한 환자의 약 절반에서 영양 섭취 감소 및 체중 감소가 동반되었다.

5. 과다 복용 및 독성

과다 복용 시 발프로산은 졸음, 떨림, 혼미, 호흡 억제, 혼수, 대사성 산증 및 사망을 초래할 수 있다. 일반적으로 치료 중 혈청 또는 혈장 발프로산 농도는 20–100 mg/L 범위에 있지만, 급성 중독 시에는 150–1500 mg/L에 이를 수 있다. 혈청 수치는 상업적 면역 분석 기술을 사용하여 모니터링하지만, 일부 실험실에서는 가스 또는 액체 크로마토그래피를 사용한다. 다른 항간질 약물과 달리, 현재 타액을 이용한 치료 약물 모니터링에 대한 긍정적인 증거는 거의 없다. 발프로산의 타액 수치는 혈청 수치와 상관관계가 낮은데, 이는 부분적으로 발프로산의 약산성(pKa 4.9) 때문이다.

심각한 중독의 경우, 혈액 관류 또는 혈액 여과가 약물을 신체에서 빠르게 제거하는 효과적인 수단이 될 수 있다. 과다 복용 환자에게는 보조 요법을 제공하고 소변 배출량을 모니터링해야 한다. 급성 과다 복용 환자 및 고위험 환자에게는 예방 의학으로 추가적인 L-카르니틴을 사용하기도 한다. 아세틸-L-카르니틴은 고암모니아혈증을 L-카르니틴보다 덜 현저하게 낮춘다.

6. 상호 작용

발프로에이트는 CYP2C9, 글루쿠로닐 전달 효소, 에폭시드 가수분해 효소를 억제하며 단백질 결합률이 높아, 이러한 효소의 기질이거나 단백질 결합률이 높은 약물과 상호 작용할 수 있다. 또한 알코올의 중추신경 억제 효과를 증강시킬 수 있다. 다른 항전간제(카르바마제핀, 라모트리진, 페니토인, 페노바르비탈)와 발프로에이트 자체의 제거를 감소시킬 가능성이 있으므로 함께 투여해서는 안 된다.

다음 약물들과도 상호 작용할 수 있다:

* 아스피린: 발프로에이트 농도를 증가시킬 수 있으며, 발프로에이트의 대사를 방해할 수 있다.
* 벤조디아제핀: 중추신경 억제를 유발할 수 있으며, 약동학적 상호 작용이 있을 수 있다.
* 카바페넴 항생제: 발프로에이트 수치를 감소시켜 경련을 유발할 수 있다.
* 시메티딘: 간에서 발프로에이트의 대사를 억제하여 발프로에이트 농도를 증가시킨다.
* 에리스로마이신: 간에서 발프로에이트의 대사를 억제하여 발프로에이트 농도를 증가시킨다.
* 에토석시미드: 발프로에이트는 에토석시미드 농도를 증가시켜 독성을 유발할 수 있다.
* 펠바메이트: 발프로에이트의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.
* 메플로퀸: 발프로에이트의 대사를 증가시킬 수 있으며, 메플로퀸의 직접적인 간질 유발 효과와 결합될 수 있다.
* 경구 피임약: 발프로에이트의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다.
* 프리미돈: 발프로에이트의 대사를 가속화하여 혈청 수치를 감소시키고 돌발적 발작을 유발할 수 있다.
* 리팜피신: 발프로에이트의 제거를 증가시켜 발프로에이트 농도를 감소시킨다.
* 와파린: 발프로에이트는 유리 와파린 농도를 증가시키고 출혈 시간을 연장시킬 수 있다.
* 지도부딘: 발프로에이트는 지도부딘 혈청 농도를 증가시켜 독성을 유발할 수 있다.

7. 약리학

발프로에이트의 작용 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 전통적으로는 전압 개폐 나트륨 통로를 차단하고 억제성 신경 전달 물질인 감마-아미노부티르산(GABA)의 뇌 수준을 높이는 것이 항경련 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. GABA는 발프로에이트의 조증 억제에도 영향을 주는 것으로 보인다. 동물 실험에서 발프로에이트는 GABA 분해 효소인 GABA 트랜스아미나제, 숙신산 세미알데히드 탈수소 효소를 억제하고 신경 세포에 의한 GABA 재흡수를 막아 뇌와 소뇌의 GABA 수치를 증가시킨다.

Kv7.2 통로 및 AKAP5를 통해 신경 전달 물질로 유도된 신경 세포의 과흥분을 막는 것도 이러한 기전에 영향을 줄 수 있다. 발프로에이트는 발작으로 인해 감소된 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리스인산 (PIP3)을 보호하는 효과가 있어, 잠재적인 치료 기전으로 여겨진다.

발프로에이트는 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제이다. 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제하면 유전자가 더 활발하게 발현되는 구조를 촉진하여 후성 유전적 효과를 나타낸다. 쥐를 이용한 실험에서 발프로산은 정자 DNA 메틸화를 변화시켜 다음 세대 쥐의 뇌 기능에 영향을 주는 히스톤 과아세틸화를 유도했다. 중간 분자에는 VEGF, BDNF, GDNF가 있다.

발프로산은 체내에 흡수되면 혈액뇌관문을 통과한다. 사람의 뇌에서 신경전달물질 중 하나이며, 다른 신경세포의 흥분을 억제하는 GABA의 작용과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 발프로산은 주로 GABA 트랜스아미나제를 억제하여 뇌 내 GABA 농도를 증가시키는 것으로 여겨진다. 그러나 21세기 이후, 이 외에도 몇 가지 정신 신경 질환에 대해 다른 작용 기전이 존재한다는 보고가 있다.

또한 발프로산은 신경세포의 흥분과 관련된 전압 개폐 나트륨 채널과 T형 칼슘 채널을 차단한다. 이러한 기전으로 발프로산은 광범위한 항경련제로 작용한다. 다만, 이 작용에 주목하여 횡격막 경련, 즉 "딸꾹질"에 효과가 있는지 연구되었지만, 증거는 제한적이다.

발프로산은 히스톤 탈아세틸화 효소 1 (HDAC1) 억제제로 작용하기도 한다. 이러한 작용을 이용하여 악성 신생물에 효과가 있는지 연구가 진행되고 있다.

경구 투여 시 밸프로에이트는 위장에서 빠르게 거의 완전히 흡수된다. 혈류 내에서 80~90%는 주로 알부민과 결합된 혈장 단백질에 결합된다. 단백질 결합은 밸프로에이트 농도 증가, 알부민 농도 감소, 환자의 나이, 아스피린과 같은 다른 약물의 추가 사용, 간 및 신장 기능 저하에 따라 포화될 수 있다. 뇌척수액과 모유 내 농도는 혈장 농도의 1~10%이다.

밸프로에이트 약물 대사의 대부분은 간에서 일어난다. 밸프로에이트는 시토크롬 P450 효소인 CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A5 및 UDP-글루쿠로노실트란스퍼라제 효소인 UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15에 의해 대사되는 것으로 알려져 있다.

밸프로에이트의 주요 대사산물은 다음과 같다:

* 글루쿠론산 접합 (30~50%): 밸프로산 β-O-글루쿠론산
* 베타 산화 (>40%): 2E-엔-밸프로산, 2Z-엔-밸프로산, 3-히드록시밸프로산, 3-옥소밸프로산
* 오메가 산화: 5-히드록시밸프로산, 2-프로필-글루타르산
* 기타: 3E-엔-밸프로산, 3Z-엔-밸프로산, 4-엔-밸프로산, 4-히드록시밸프로산

전반적으로 20가지 이상의 대사산물이 알려져 있다.

밸프로에이트 단독 투여 성인 환자의 경우 투여량의 30~50%가 글루쿠론산 접합체로 소변으로 배설된다. 밸프로에이트 대사의 다른 주요 경로는 미토콘드리아 베타 산화이며, 투여량의 40% 이상을 차지한다. 일반적으로 투여량의 20% 미만이 다른 산화 기전에 의해 제거되며, 투여된 밸프로에이트의 3% 미만이 변하지 않은 상태로 소변으로 배설된다. 소량만이 대변을 통해 배설된다. 제거 반감기는 16±3시간이며, 효소 유도제와 함께 사용하면 4~9시간으로 감소할 수 있다.

일본에서는 오리지널 의약품뿐만 아니라 많은 제네릭 의약품도 판매되고 있다. 정제, 시럽제, 서방성 제제(정제, 세립제) 등 다양한 제형이 있으며, 성인의 경우 유효 성분의 혈중 농도를 일정하게 유지하기 위해 서방성 제제가 사용되는 경우가 많다.

치료 효과를 기대할 수 있는 농도 범위는 50 - 100 μg/mL로 제한되어 있기 때문에, 발프로산의 혈중 농도 모니터링이 필요하다.

7.1. 약력학

발프로에이트의 작용 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 전통적으로는 전압 개폐 나트륨 통로를 차단하고 억제성 신경 전달 물질인 감마-아미노부티르산(GABA)의 뇌 수준을 높이는 것이 항경련 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. GABA는 발프로에이트의 조증 억제에도 영향을 주는 것으로 보인다. 동물 실험에서 발프로에이트는 GABA 분해 효소인 GABA 트랜스아미나제, 숙신산 세미알데히드 탈수소 효소를 억제하고 신경 세포에 의한 GABA 재흡수를 막아 뇌와 소뇌의 GABA 수치를 증가시킨다.

Kv7.2 통로 및 AKAP5를 통해 신경 전달 물질로 유도된 신경 세포의 과흥분을 막는 것도 이러한 기전에 영향을 줄 수 있다. 발프로에이트는 발작으로 인해 감소된 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리스인산 (PIP3)을 보호하는 효과가 있어, 잠재적인 치료 기전으로 여겨진다.

발프로에이트는 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제이다. 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제하면 유전자가 더 활발하게 발현되는 구조를 촉진하여 후성 유전적 효과를 나타낸다. 쥐를 이용한 실험에서 발프로산은 정자 DNA 메틸화를 변화시켜 다음 세대 쥐의 뇌 기능에 영향을 주는 히스톤 과아세틸화를 유도했다. 중간 분자에는 VEGF, BDNF, GDNF가 있다.

발프로산은 체내에 흡수되면 혈액뇌관문을 통과한다. 사람의 뇌에서 신경전달물질 중 하나이며, 다른 신경세포의 흥분을 억제하는 GABA의 작용과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 발프로산은 주로 GABA 트랜스아미나제를 억제하여 뇌 내 GABA 농도를 증가시키는 것으로 여겨진다. 그러나 21세기 이후, 이 외에도 몇 가지 정신 신경 질환에 대해 다른 작용 기전이 존재한다는 보고가 있다。

또한 발프로산은 신경세포의 흥분과 관련된 전압 개폐 나트륨 채널과 T형 칼슘 채널을 차단한다. 이러한 기전으로 발프로산은 광범위한 항경련제로 작용한다. 다만, 이 작용에 주목하여 횡격막 경련, 즉 "딸꾹질"에 효과가 있는지 연구되었지만, 증거는 제한적이다。

발프로산은 히스톤 탈아세틸화 효소 1 (HDAC1) 억제제로 작용하기도 한다. 이러한 작용을 이용하여 악성 신생물에 효과가 있는지 연구가 진행되고 있다.

7.1.1. 내분비 작용

발프로산은 치료 혈중 농도보다 훨씬 낮은 농도에서 안드로겐 및 프로게스테론 수용체의 길항제로 작용하며, 따라서 비스테로이드성 항안드로겐 및 항프로게스테론으로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이 약물은 강력한 아로마타제 억제제로 확인되었으며, 에스트로겐 농도를 억제한다. 이러한 작용은 발프로산 치료 시 나타나는 생식 내분비 교란과 관련이 있을 수 있다.

발프로산은 히스톤 탈아세틸화 효소 억제를 통해 생식샘에서 안드로겐 생합성을 직접적으로 자극하는 것으로 밝혀졌으며, 여성의 고안드로겐혈증 및 남성의 증가된 4-안드로스텐디온 수치와 관련이 있다. 발프로산으로 치료받은 여성에게서 높은 비율의 다낭성 난소 증후군 및 월경 장애 또한 관찰되었다.

7.2. 약동학

8. 화학

발프로산은 가지가 있는 단쇄 지방산이며, 발레르산의 2-n-프로필기 유도체이다.

9. 역사

발프로산은 1882년 베벌리 S. 버턴이 발레리안에서 자연적으로 발견되는 발레르산의 유사체로 처음 합성했다. 발프로산은 카르복실산으로, 실온에서 무색 투명한 액체이다. 수십 년 동안 유일한 용도는 유기 화합물에 대한 "대사적으로 비활성" 용매로 실험실에서 사용된 것이었다. 1962년, 프랑스 연구원 피에르 에이마르는 항경련 활성을 위해 스크리닝 중인 다른 여러 화합물의 운반체로 발프로산을 사용하다가 우연히 발프로산의 항경련 특성을 발견했다. 그는 펜틸렌테트라졸로 유발된 경련을 실험용 쥐에서 예방하는 것을 발견했다. 1967년 프랑스에서 항간질약으로 승인되었으며, 전 세계적으로 가장 널리 처방되는 항간질약이 되었다. 이후 발프로산은 편두통 예방 및 양극성 장애에도 사용되어 왔다.

1995년에는 양극성 장애(조울증)의 조증 상태에 대한 치료제로 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인되었으며, 현재는 리튬과 함께 제1선택약으로 널리 사용되고 있다. 발프로산나트륨은 리튬과 마찬가지로 항경련·항전간·대양극성 장애(조울증) 작용·효과가 역사적으로 발견되었을 뿐이며, 각 증상의 완화·관해 목적으로 개발된 것은 아니다. 일본에서는 "의학 약학상 공지"의 사실로 인정되어 2002년에 추가 적용되었다.

1996년에 편두통 발작의 발증 억제약으로 FDA에 의해 승인되었으며, 일본에서도 2011년 6월에 적응증이 추가되었다.

10. 사회와 문화

밸프로에이트는 복제약으로 사용 가능하다.

10.1. 승인 현황

밸프로에이트(발프로산)의 적응증에 대한 국가별 승인 현황은 다음과 같다. 아래 표는 미국 식품의약국(FDA), 호주 치료제 관리청(TGA), 영국 의약품 및 건강관리 제품 규제청(MHRA)의 라벨 적응증과 문헌 지원 정도를 비교하여 보여준다.

10.2. 허가 외 사용

2012년, 제약 회사 애보트는 데파코트의 허가 외 사용을 불법적으로 홍보한 혐의로 미국 연방 및 주 정부에 1600의 벌금을 지불했는데, 여기에는 요양원 노인 환자의 진정 작용도 포함되었다.

일부 연구에서는 밸프로에이트가 임계기를 다시 열어 절대 음감 및 언어와 같은 기타 기술 학습을 가능하게 할 수 있다고 제안했다.

10.3. 제형

발프로산은 발프로산나트륨과 '나트륨이 없는 발프로산'(일반적으로 '발프로산')의 두 가지 주요 형태로 존재한다. 이 두 가지를 혼합한 것을 발프로산 세미나트륨이라고 부른다. 이들 형태 간 효과 차이는 명확하지 않지만, 나트륨 보충을 위해 '나트륨이 없는 발프로산'보다 '발프로산 나트륨'을 약 10% 더 많이 투여해야 한다.

10.4. 용어

밸프로에이트(valproate)는 음이온이다. 밸프로에이트의 짝산은 발프로산(valproic acid, VPA)이다. 발프로산은 인체의 생리적 pH에서 밸프로에이트로 완전히 이온화되며, 밸프로에이트가 약물의 활성 형태이다. 발프로산나트륨(sodium valproate)은 발프로산의 나트륨 염이다. 디발프로엑스나트륨(divalproex sodium)은 발프로산과 발프로산나트륨이 같은 비율로 혼합된 배위 복합체이다.

10.4.1. 발프로산 세미나트륨 브랜드 이름

11. 연구

2023년 문헌 체계적 검토에서는 생후 1개월에서 36개월 사이 영아의 발작 치료에 발프로에이트를 평가한 연구가 단 한 건만 확인되었다. 해당 무작위 대조 시험에서 발프로에이트 단독 투여는 발작 감소, 발작 억제, 일상생활 능력, 삶의 질, 인지 능력 면에서 발프로에이트와 레베티라세탐 병용 투여보다 나쁜 결과를 보였다.

2010년 8월, 나라 첨단 과학 기술 대학원 대학 나카지마 킨이치 교수 연구진은 척수 손상 쥐에게 신경 세포의 근원이 되는 신경 줄기 세포를 이식하고 밸프로에이트를 주사하여 보행 능력이 일부 회복되었다고 보고했다.