시트르산 회로

3. 시트르산 회로의 단계

아세틸-CoA의 아세틸기가 4탄소 분자인 옥살아세트산과 결합하여 6탄소 분자인 시트르산을 생성하면서 시트르산 회로가 시작된다. 이후 시트르산은 일련의 화학 반응을 거치면서 두 분자의 이산화탄소를 방출하고, 최종적으로 옥살아세트산이 재생되어 회로가 계속된다.

시트르산 회로는 해당과정에서 생성된 피루브산이 피루브산 탈수소효소 복합체에 의해 아세틸-CoA로 전환되는 과정, 또는 지방산의 베타 산화를 통해 아세틸 CoA 형태로 탄소를 공급받는다.

시트르산 회로에서 방출된 에너지의 일부는 GTP 또는 ATP에 저장되고, 나머지는 NADH와 FADH₂의 고에너지 전자에 저장된다. 시트르산 회로에서 생성된 NADH는 산화적 인산화 과정에서 ATP를 생성하는 데 사용될 수 있다.^[80] FADH₂는 석신산 탈수소효소에 공유 결합되어, 전자전달계에서 중간생성물로 작용하여 유비퀴논으로 전자를 전달한다.^[65]

시트르산 회로는 탄수화물, 지방, 단백질 대사를 연결하는 대사 경로이다. 회로의 반응들은 8개의 효소에 의해 수행되며, 아세틸-CoA 형태의 아세트산을 완전히 산화시켜 이산화탄소와 물을 생성한다. 또한, 이 회로는 3개의 NADH, 1개의 FADH₂, 1개의 GTP를 생성한다.

3. 1. 단계별 반응

사람을 포함한 동물의 미토콘드리아는 두 종류의 석시닐-CoA 합성효소를 갖고 있다. 하나는 GDP로부터 GTP를 생성하고, 다른 하나는 ADP로부터 ATP를 생성한다.^[66] 식물은 ATP를 생성하는 종류(ADP-형성 석시닐-CoA 합성효소)를 가지고 있다.^[67] 시트르산 회로의 몇몇 효소들은 미토콘드리아 기질 내에서 여러 개의 효소로 구성된 단백질 복합체로 느슨하게 결합될 수 있다.^[68]

GDP-형성 석시닐-CoA 합성효소에 의해 생성된 GTP는 뉴클레오타이드 이인산 키네이스(촉매 반응은 GTP + ADP → GDP + ATP 이다)에 의해 ATP를 생성하는데 이용될 수 있다.^[65]

4. 시트르산 회로의 조절

시트르산 회로는 주로 생성물에 의한 억제와 기질 이용 가능성에 의해 조절된다. 시트르산 회로가 조절되지 않으면 NADH와 ATP 같은 환원된 조효소와 ATP의 과잉 생산으로 많은 양의 대사 에너지가 낭비될 수 있다. 시트르산 회로의 중요한 조절 물질은 ATP로 전환되는 ADP이다. ADP 양의 감소는 NADH의 축적을 야기하고, 이는 회로의 여러 효소를 억제한다.^[80]

NADH는 석신산 탈수소효소를 제외한 시트르산 회로의 모든 탈수소효소의 생성물로, 피루브산 탈수소효소, 아이소시트르산 탈수소효소, α-케토글루타르산 탈수소효소, 시트르산 생성효소를 억제한다. 아세틸-CoA는 피루브산 탈수소효소를, 석시닐-CoA는 α-케토글루타르산 탈수소효소와 시트르산 생성효소를 억제한다. 시험관에서 시트르산 회로 효소 실험 시 ATP는 시트르산 생성효소와 α-케토글루타르산 탈수소효소를 억제하지만, 생체 내에서 휴식과 격렬한 운동 사이 ATP 농도는 10% 이상 변하지 않는다. 농도 변화가 10% 미만인 알로스테릭 효과 인자로 반응 속도의 큰 변화를 설명할 수 있는 알로스테릭 조절 메커니즘은 알려져 있지 않다.^[80]

칼슘도 시트르산 회로에서 조절 인자로 사용된다. 미토콘드리아 기질에서 칼슘 수치는 세포가 활성화될 때 수십 마이크로몰 수준까지 이를 수 있다.^[81] 이는 피루브산 탈수소효소 포스파테이스를 활성화시켜 피루브산 탈수소효소 복합체를 활성화시킨다. 또한 칼슘은 아이소시트르산 탈수소효소와 α-케토글루타르산 탈수소효소를 활성화시킨다.^[82] 이는 시트르산 회로에서 많은 단계의 반응 속도를 증가시켜 경로 전체의 흐름을 증가시킨다.

시트르산은 피루브산의 전구물질인 과당 1,6-이중인산의 형성을 촉매하는 해당과정의 효소인 포스포프럭토키네이스를 억제하기 때문에 피드백 억제에 이용된다. 이는 시트르산이 축적되고 효소에 대한 기질이 감소할 때 대사 흐름의 속도가 높게 유지되는 것을 방지한다.

최근 연구는 시트르산 회로의 중간생성물과 저산소증 유도인자(HIF)의 조절 간에 중요한 연관성이 있음을 보여주었다. HIF는 산소 공급이 제한적일 때 혈관 형성, 혈관 재구성, 포도당 이용, 철분 수송 및 세포 자살에 작용하는 전사인자이다. HIF에서 두 개의 중요한 프롤린 잔기 중 적어도 하나의 하이드록실화는 E3 유비퀴틴 연결효소와의 상호작용을 매개한다. 이 반응은 프롤린 하이드록실레이스에 의해 촉매된다. 푸마르산 및 석신산은 프롤린 하이드록실레이스의 강력한 억제제로 HIF의 안정화를 유도한다.^[83]

5. 시트르산 회로의 중요성

시트르산 회로는 생물학적 분류군에 따라 효소에 상당한 변이가 있지만, 일반적으로 잘 보존되어 있다.^[72] 진핵생물과 원핵생물 사이에는 몇 가지 차이점이 존재한다. 예를 들어 아이소시트르산을 α-케토글루타르산으로 전환하는 반응을 촉매하는 아이소시트르산 탈수소효소는 진핵생물에서는 NAD⁺ 의존적이고, 원핵생물에서는 NADP⁺ 의존적이다.^[73] 또한 말산을 옥살아세트산으로 전환하는 반응을 촉매하는 말산 탈수소효소는 진핵생물에서는 NAD⁺ 의존적이고, 대부분의 원핵생물에서는 퀴논 의존적이다.^[74]

석시닐-CoA를 석신산으로 전환하는 석시닐-CoA 합성효소가 촉매하는 단계는 상당한 변이가 있는 단계이다. 대부분의 생물들은 석신산-CoA 연결효소 (ADP-형성)를 사용하지만, 포유류에서는 GTP를 생성하는 효소인 석신산-CoA 연결효소 (GDP-형성)도 사용한다. 각 동질효소의 사용 정도는 조직에 따라 다르다.^[75] ''Acetobacter aceti'' 와 같은 일부 아세트산 생성 세균에서는 석시닐-CoA : 아세트산 CoA 전이효소가 이 반응을 촉매하여 시트르산 회로와 아세트산 대사를 연결한다.^[76] ''Helicobacter pylori'' 와 같은 일부 세균은 석시닐-CoA : 아세토아세트산 CoA 전이효소를 사용한다.^[77]

α-케토글루타르산의 석시닐-CoA로의 전환 단계에도 몇몇 동질효소가 존재한다. 대부분의 생물은 NAD⁺ 의존성 α-케토글루타르산 탈수소효소를 사용하지만, 일부 세균은 페레독신 의존성 α-케토글루타르산 생성효소를 사용한다.^[78] 독립 영양 세균, 메테인 생성균, 고세균을 포함하는 다른 생물들은 석시닐-CoA를 완전히 우회해서 α-케토글루타르산을 석신산 세미알데하이드를 거쳐 석신산으로 전환시키는 반응을 α-케토글루타르산 탈카복실화효소, 석신산-세미알데하이드 탈수소효소를 통해 수행한다.^[79]

5. 1. 에너지 생성

위의 반응식에서 P_i는 H₂PO₄⁻이온을 나타내고, ADP는 ADP²⁻, GDP는 GDP²⁻, ATP는 ATP³⁻, GTP는 GTP³⁻를 각각 나타낸다.

포도당 1분자가 해당과정, 시트르산 회로, 산화적 인산화를 통해 완전히 산화된 후에 얻을 수 있는 ATP의 총 수는 30~38 사이인 것으로 추산된다.^[69]

해당과정, 시트르산 회로, 산화적 인산화에서 포도당 1분자의 산화를 통해 얻을 수 있는 ATP의 이론적인 최대 수율은 38ATP이다(단, 1분자의 NADH당 3ATP, 1분자의 FADH₂당 2ATP를 합성한다고 가정했을 경우). 진핵생물에서는 세포질에서 일어나는 해당과정에서 2NADH가 생성된다. 2NADH의 세포질에서 미토콘드리아로의 수송은 2ATP를 소비하므로, ATP의 순생산량을 36으로 감소시킨다. 게다가 미토콘드리아 막을 통한 H⁺의 누출과 ATP 생성효소, H⁺펌프의 손실량으로 인한 산화적 인산화에서의 비효율성은 일반적으로 NADH와 FADH₂로부터의 ATP 수율을 이론적인 최대 수율보다 낮춘다.^[69] 따라서 관찰된 수율은 NADH당 약 2.5ATP와 FADH₂당 약 1.5ATP에 더 가깝고, ATP의 총 순생산량을 약 30ATP로 더 감소시킨다.^[70] 새로 수정된 H⁺ 대 ATP의 비율로 총 ATP 수율을 계산하면 포도당 1분자당 29.85ATP의 추정치가 나온다.^[71]

시트르산 회로는 아세틸CoA가 반응계에 통합됨으로써 시작되며, 시트르산 회로에서는 사이클 1회전마다 모든 중간체가 재생된다. 시트르산 회로가 한 번 회전하면 아세틸CoA 1분자당 NADH 3분자, QH₂ 1분자, GTP 1분자(이는 동물의 경우이며, 식물이나 원핵생물은 ATP), 이산화탄소 2분자가 생성된다. 이는 에너지 통화의 생성과 전자 전달계에서 산화적 인산화를 수행하기 위한 NADH의 생산에 기여한다.

5. 2. 생합성 전구체 제공

아미노기 전이반응에서 글루탐산의 아미노기는 피리독살 인산을 보조 인자로 사용하여 α-케토산으로 전달된다. 이 과정에서 글루탐산은 시트르산 회로의 중간생성물인 α-케토글루타르산으로 전환된다.^[84][85]

5. 3. 보충대사 반응과 회로의 유연성

6. 시트르산 회로의 변이

시트르산 회로는 생물 종에 따라 약간의 차이가 존재한다. 진핵생물과 원핵생물에서 일부 효소의 조효소 특이성이 다르다.^[21]

석시닐-CoA를 석시네이트로 전환하는 과정에서도 다양한 변이가 나타난다.

• 대부분의 생물체는 석시네이트-CoA 리가아제 (ADP 생성, EC 6.2.1.5)를 이용한다.
• 포유류에서는 GTP 생성 효소인 석시네이트-CoA 리가아제 (GDP 생성, EC 6.2.1.4)도 작동하며, 각 동위효소(Isoform)의 이용 수준은 조직에 따라 다르다.^[24]
• ''아세토박터 아세티''(Acetobacter aceti)와 같은 일부 아세트산 생성 세균은 숙시닐-CoA:아세트산 CoA-전이효소(EC 2.8.3.18)를 사용하여 시트르산 회로를 아세트산 대사와 연결한다.^[25]
• ''헬리코박터 파일로리''(Helicobacter pylori)와 같은 일부 세균은 숙시닐-CoA:아세토아세트산 CoA-전이효소(EC 2.8.3.5)를 사용한다.^[26]

• 대부분의 생물체는 NAD⁺ 의존성 2-옥소글루타르산 탈수소효소를 이용한다.
• 일부 세균은 페레독신 의존성 2-옥소글루타르산 합성효소(EC 1.2.7.3)를 이용한다.^[27]

7. 환원적 시트르산 회로

독립영양생물의 일부는 시트르산 회로의 효소군을 가지고 있다. 이러한 생물들은 환원적 시트르산 회로(reductive TCA cycle)를 가지고 있는데, 이는 산화적 시트르산 회로와 반대 방향으로 반응하는 대사 경로이다.

환원적 시트르산 회로에서는 산화적 시트르산 회로와 반대로 에너지 운반체가 소모된다. 동시에 그 에너지를 이용하여 이산화 탄소(CO₂)를 유기물로 흡수하는 탄산고정 반응을 일으킨다. 즉, 숙시닐CoA에서 이소시트르산까지의 반응 경로 1회당 2분자의 이산화 탄소가 생체 분자로 된다.

환원적 시트르산 회로를 가지고 있는 생물로 유명한 것으로 수소를 에너지원으로 생활하는 수소세균이 있다. 수소세균의 대부분은 성장 인자로 에너지원인 수소 및 이산화 탄소를 요구하는데, 이들은 환원적 시트르산 회로에 필요한 환원력 및 탄소원으로 기여한다.

8. 시트르산 회로와 질병

시트르산 회로의 기능 장애는 다양한 질병과 관련이 있다. 암세포는 시트르산 회로 대사에 변화를 일으켜 성장과 증식을 촉진한다. 특정 효소의 돌연변이는 대사 질환을 유발할 수 있다. 저산소증 유도인자(HIF)는 시트르산 회로 중간생성물에 의해 조절되며, 암 발생과 관련이 있다.^[83]

최근 연구에 따르면 시트르산 회로 중간생성물과 저산소증 유도인자(HIF, hypoxia-inducible factor) 사이에는 중요한 연관성이 있다. 저산소증 유도인자는 산소 공급이 제한적일 때 혈관 형성, 혈관 재구성, 포도당 이용, 철분 수송, 세포 자살 등에 작용하는 전사인자이다. 저산소증 유도인자의 두 가지 중요한 프롤린 잔기 중 적어도 하나가 하이드록실화되는 것은 E3 유비퀴틴 연결효소와의 상호작용을 매개한다. 이 반응은 프롤린 하이드록실레이스에 의해 촉매된다. 푸마르산 및 석신산은 프롤린 하이드록실레이스를 강력하게 억제하여 저산소증 유도인자를 안정화시킨다.^[83]

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