낭포성 섬유증
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1. 개요
낭포성 섬유증은 CFTR 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전 질환으로, 폐, 소화기관, 생식기관 등에서 점액 분비 이상을 일으킨다. 7번 염색체에 위치한 CFTR 유전자는 세포막을 통한 염분과 수분 수송을 조절하며, 돌연변이는 두껍고 끈적한 점액을 생성하여 기관지를 막고 만성적인 감염을 유발한다. 주요 증상으로는 호흡기 감염, 소화 불량, 췌장 기능 부전, 불임 등이 있으며, 땀 속 염화물 농도 검사, 유전자 검사, 신생아 선별 검사 등을 통해 진단한다. 치료는 증상 완화에 초점을 맞추며, 항생제, 점액 용해제, 흉부 물리 치료, 고칼로리 식단, 췌장 효소 보충 등이 사용된다. 최근에는 유전자 치료와 CFTR 조절제 개발을 통해 치료 효과를 높이려는 시도가 이루어지고 있으며, 예후는 조기 진단과 치료법 발전으로 개선되고 있다.
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낭포성 섬유증 유발 세포막단백질(CFTR)은 CFTR 유전자에 의해 암호화되며 염소 이온 채널 및 칼륨 이온 통로 역할을 하고, 낭포성 섬유증의 원인이 되며, CFTR 조절제 개발을 통해 치료에 기여한다. - 통로병증 - 망막색소변성증
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| 낭포성 섬유증 | |
|---|---|
| 질병 개요 | |
| 분야 | 의학 유전학, 폐병학 |
| 동의어 | 점액섬유증 |
| 증상 | 호흡 곤란, 점액 기침, 성장 장애, 지방변 |
| 발병 시기 | 증상은 생후 약 6개월에 인지 가능함 |
| 지속 기간 | 장기적 |
| 원인 | 유전적 (상염색체 열성) |
| 위험 요인 | 유전 |
| 진단 | 땀 검사, 유전자 검사 |
| 예방 | 해당 사항 없음 |
| 치료 | 물리 치료, 항생제, 췌장 효소 대체, 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절제, 폐 이식 |
| 약물 | 해당 사항 없음 |
| 예후 | 기대 수명 42~50세 (선진국) |
| 빈도 | 3,000명 중 1명 (북유럽) |
| 보인자 비율 | 미국에서 30명 중 1명이 보인자임 |
| 추가 정보 | |
| 사망률 | 인구의 40%가 영향을 받음 |
| MeSH ID | D003550 |
2. 원인
낭포성 섬유증은 상염색체 이상으로 발생하는 유전 질환이다. 염소 이온 수송을 담당하는 유전자에 문제가 생겨 발생하며, 주로 폐와 이자 등에 있는 점막 생성 세포에 결함이 생긴다. 이로 인해 체내에서 점액이 과도하게 생성되어 폐와 이자에 이상이 발생하고, 소화 효소가 소장에 제대로 도달하지 못하게 된다.[83]
북유럽계 혈통을 가진 사람 25명 중 1명은 낭포성 섬유증 유전자의 보인자로 알려져 있다.[50] 보인자 2명이 자녀를 가질 경우, 자녀가 낭포성 섬유증에 걸릴 확률은 25%이다. 1989년 CFTR 유전자가 발견된 이후 2,000개 이상의 변이가 확인되었지만, 이 중 약 700개만이 낭포성 섬유증을 유발하는 것으로 알려져 있다.[49]
낭포성 섬유증은 인종에 따라 발병 빈도에 차이가 있다. 백인에게서 가장 흔하게 나타나며, 히스패닉계, 아프리카계, 아시아계 미국인 순으로 발병 빈도가 낮아진다. 현재 검사는 가장 흔한 돌연변이를 확인하는 방식으로 이루어진다.[50]
2. 1. 낭포성 섬유증 유발 세포막 단백질 (CFTR)
CFTR(낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절기)은 낭포성 섬유증의 원인이 되는 단백질로, 7번 염색체 장완 31영역에 위치한다.[241] Cl- 채널로서 약 5개의 영역으로 구성되며, 외분비선의 분비 부전을 일으켜 점액의 점착성을 높여 췌관, 담관, 장관, 기관지 등의 통로를 막고 땀의 Cl- 농도를 증가시킨다.[241]
낭포성 섬유증은 유전자 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절기(''CFTR'')의 기능적 사본(대립 유전자)이 없을 때 발생한다. 2018년 기준으로 1,900개 이상의 돌연변이가 보고되었지만, 환자들 사이에서 1% 이상의 빈도를 보이는 것은 5개에 불과하다. 가장 흔한 돌연변이 대립 유전자 ΔF508(F508del)은 단백질의 508번째 위치에서 아미노산 잔기 페닐알라닌(F)의 손실을 초래하는 3개의 뉴클레오티드의 결실이다.[44][45] 이 돌연변이 대립 유전자는 북유럽 조상의 20~25명 중 1명에게 존재하며, 전 세계 CF 사례의 70%와 미국 사례의 90%를 차지한다.[46] 대부분의 사람들은 ''CFTR'' 유전자의 기능적인 사본(대립 유전자)을 두 개 가지고 있지만, 낭포성 섬유증을 예방하기 위해서는 하나만 필요하다. CF는 두 대립 유전자 모두 기능적인 CFTR 단백질을 생성할 수 없을 때 발생하므로, 상염색체 열성 질환으로 간주된다.[83]
염색체 7의 q31.2 유전자 좌위에 있는 ''CFTR'' 유전자는 길이가 230,000 염기쌍이며, 길이가 1,480 아미노산인 단백질을 암호화한다. 위치는 염색체 7의 장완, 영역 3, 밴드 1, 서브밴드 2에 있는 염기쌍 117,120,016과 117,308,718 사이이며, 7q31.2로 표시된다. 구조적으로, ''CFTR''는 ABC 유전자 유형이다. 이 유전자의 산물(CFTR 단백질)은 땀, 소화액 및 점액 생성에 중요한 염화물 이온 채널이다. 이 단백질은 두 개의 ATP 가수분해 구조 도메인을 가지고 있어 ATP 형태로 에너지를 사용할 수 있다. 또한 단백질이 세포막을 통과할 수 있도록 하는 각각 6개의 알파 나선으로 구성된 두 개의 도메인을 포함한다. 단백질의 조절 결합 부위는 주로 cAMP 의존성 단백질 키나아제에 의한 인산화를 통해 활성화를 허용한다.[59] 단백질의 C-말단은 PDZ 도메인 상호작용에 의해 세포 골격에 고정된다.[47] 폐 통로의 CFTR 대부분은 점액 특성을 조절하는 희귀 이온 수송 세포에 의해 생성된다.[48]
''CFTR'' 외의 유전자 변형 인자가 질병의 빈도와 심각성을 조절한다는 증거가 있다. 예를 들어 만난 결합 렉틴은 미생물의 식세포 작용을 촉진하여 선천 면역에 관여하는데, 이 단백질의 순환 수준을 낮추는 대립 유전자의 다형성은 말기 폐 질환의 위험을 3배 높이고 만성 세균 감염을 증가시킨다.[20]
''CFTR'' 유전자는 세포막을 통해 염분과 물의 수송을 조절하며 염화물 이온의 통과를 허용하는 경로를 생성한다.[51] CFTR 유전자의 돌연변이는 염화물 채널의 정상적인 기능을 손상시켜 염화물 이온과 물의 비정상적인 수송을 유발하고, 그 결과 두껍고 비정상적인 점액이 형성될 수 있다.[52] 췌관에서 염화물 수송은 CFTR의 영향을 받는 전압 개폐 염화물 채널을 통해 발생하며, 이러한 채널은 췌관의 상피 세포의 정단막에 국한되어 있다.[53]
''CFTR'' 유전자에는 여러 돌연변이가 발생할 수 있으며, 서로 다른 돌연변이는 CFTR 단백질에 서로 다른 결함을 유발하여 질병의 정도가 달라진다. 이러한 단백질 결함은 약물의 표적이 되기도 한다. ΔF508-CFTR 유전자 돌연변이는 정상적으로 접히지 않고 세포막으로 적절하게 수송되지 않아 분해되는 단백질을 생성한다.[54] 다른 돌연변이는 생성이 조기에 종료되어 단백질이 너무 짧아지거나, 에너지(ATP 형태)를 정상적으로 사용하지 않아 염화물, 요오드화물, 티오시아네이트가 막을 적절하게 통과하지 못하게 하거나,[55] 정상 속도보다 더 빨리 분해되는 단백질을 생성한다. 돌연변이는 또한 더 적은 수의 CFTR 단백질이 생성되도록 할 수 있다.[59]
CFTR 단백질은 땀샘, 폐, 췌장, 신체의 나머지 모든 외분비선에 있는 세포의 바깥막에 고정된다. 이 단백질은 막을 가로질러 세포 내부(세포질)를 주변 액체와 연결하는 채널 역할을 한다. 이 채널은 주로 할로겐 음이온을 세포 내부에서 외부로 이동시키지만, 땀관에서는 염화물이 땀관에서 세포질로 이동하는 것을 용이하게 한다. CFTR 단백질이 땀관에서 이온을 재흡수하지 않으면 땀샘에서 방출된 염화물과 티오시아네이트[56]가 관 내부에 갇히고 피부로 펌핑된다. 또한 하이터시아닌산염은 면역 방어 시스템에 의해 생성될 수 없다.[57][58] 염화물은 음전하를 띠기 때문에, 세포 안과 밖의 전위를 수정하여 양이온이 세포 안으로 교차하게 한다. 나트륨은 세포외 공간에서 가장 흔한 양이온이다. 땀관 내의 과도한 염화물은 상피 나트륨 채널에 의한 나트륨 재흡수를 방지하고 나트륨과 염화물의 조합은 CF 환자의 땀에서 다량으로 손실되는 염을 생성한다. 이 손실된 염이 땀 검사의 기초를 형성한다.[59]
CF의 대부분의 손상은 두꺼워진 분비물로 인해 영향을 받는 기관의 좁은 통로가 막혀서 발생한다. 이러한 막힘은 폐의 리모델링 및 감염, 췌장의 축적된 소화 효소에 의한 손상, 두꺼운 대변에 의한 장 막힘 등으로 이어진다. 결함이 있는 이온 수송은 기도 상피의 탈수를 유발하여 점액을 두껍게 만든다.[60] 기도 상피 세포에서 섬모는 세포의 정단 표면과 점액 사이에 기도 표면 액체(ASL)라고 하는 층에 존재한다. 세포에서 이 층으로의 이온 흐름은 CFTR과 같은 이온 채널에 의해 결정된다. CFTR은 염화물 이온이 세포에서 ASL로 끌려 들어가도록 할 뿐만 아니라, ASL을 떠나 호흡 상피로 들어가는 나트륨 이온을 허용하는 ENac이라고 하는 다른 채널을 조절한다. CFTR은 일반적으로 이 채널을 억제하지만, CFTR에 결함이 있으면 나트륨이 ASL에서 세포로 자유롭게 흐른다. 물이 나트륨을 따라가면 ASL의 깊이가 고갈되고 섬모는 점액층에 남게 된다.[61] 섬모는 두껍고 끈적한 환경에서 효과적으로 움직일 수 없으므로 점액 섬모 청소 기능이 부족하고 점액이 축적되어 작은 기도를 막는다.[62] 폐에 끈적하고 영양분이 풍부한 점액이 축적되면 박테리아가 신체의 면역 체계로부터 숨을 수 있게 되어 반복적인 호흡기 감염을 유발한다. 췌관과 피부의 땀샘에 동일한 CFTR 단백질이 존재하면 이러한 시스템에서도 증상이 발생한다.
3. 증상
낭포성 섬유증은 주로 어린 나이에 나타난다. 낭포성 섬유증이 있는 신생아와 유아는 잦고 크고 기름진 인분(흡수 불량)을 보이며, 성장 부진으로 인해 또래보다 저체중인 경향이 있다.[16] 신생아의 15~20%는 태변으로 소장이 막히기도 하며, 담관 막힘으로 신생아 황달을 겪기도 한다.[16] 땀으로 과도한 염분을 잃어, 피부에 소금이 결정화되거나 아이에게 키스할 때 짠맛이 느껴질 수 있다.[16]
과도한 점액은 폐와 이자의 분비·흡수 효율을 낮춘다. 췌장에서는 끈적한 점액이 췌장액 이동을 막아 소화 장애를 일으키고, 지방 및 지용성 비타민 흡수 장애를 유발하여 영양 장애로 이어질 수 있다. 이는 특히 아기에게 흔하다. 그 외에도 낭포성 섬유증은 부비동염, 코 폴립, 식도염, 췌장염, 간경변, 직장탈출증, 당뇨, 불임(특히 남성) 등을 유발할 수 있다.[242] 점액은 병원균 이동을 억제하여 세균 과증식과 감염 확률을 높인다.[242]
드물게 낭포성 섬유증은 응고 장애로 나타날 수 있다. 비타민 K는 모유, 분유, 고형 식품에서 흡수되는데, 일부 낭포성 섬유증 환자는 이러한 흡수에 어려움을 겪는다. 특히 어린이는 비타민 K 흡수 불량에 민감한데, 이는 비타민 K가 태반을 잘 통과하지 못해 출생 후 식단을 통해서만 흡수해야 하기 때문이다. 응고 인자 II, VII, IX, X는 비타민 K 의존적이므로, 비타민 K 부족은 응고 문제를 야기할 수 있다. 따라서 아이에게 설명되지 않는 멍이 있다면 응고 평가가 필요할 수 있다.[18]
3. 1. 호흡기 증상
낭포성 섬유증 환자의 주요 이환율 및 사망 원인은 진행성 폐 질환이며, 이는 결국 호흡 부전으로 이어진다.[16] 이는 일반적으로 항생제로 치료할 때까지 지속되는 장기간의 호흡기 감염으로 시작된다.[16] 낭포성 섬유증 환자는 호흡기의 만성 감염이 거의 보편적이며, 시간이 지남에 따라 ''녹농균'', 곰팡이 및 미생물이 점점 더 흔해진다.[17] 상부 기도의 염증은 잦은 콧물 및 코막힘을 유발한다. 코 폴립은 특히 어린이와 십대에게 흔하다.[16] 질병이 진행됨에 따라 호흡 곤란과 가래를 생성하는 만성 기침을 보이는 경향이 있다.[16] 호흡 문제는 운동을 점점 더 어렵게 만들고, 장기간의 질병은 환자가 해당 연령에 비해 저체중이 되도록 한다.[16] 청소년기 후반 또는 성인이 되면 쌕쌕거림, 손가락 곤봉증, 청색증, 객혈, 폐성 심장 질환 및 허탈된 폐(무기폐 또는 기흉)과 같은 심각한 폐 질환 징후를 보이기 시작한다.[16]
폐 질환은 점액 축적, 감소된 섬모운동 청소 및 그로 인한 염증으로 인해 기도 폐쇄로 발생한다.[19][20] 후기에는 주요 기도의 구조적 변화(기관지 확장증)가 호흡 곤란을 더욱 악화시킨다. 다른 징후로는 폐의 높은 혈압(폐고혈압), 심부전, 신체에 충분한 산소를 공급하는 데 어려움(저산소증), 양압 이단 호흡법 기계 또는 인공호흡기와 같은 호흡 마스크를 이용한 지원이 필요한 호흡 부전 등이 있다.[59] ''황색포도상구균'', ''인플루엔자균'', 그리고 ''녹농균''은 낭포성 섬유증(CF) 환자에게 폐 감염을 일으키는 세 가지 가장 흔한 유기체이다.[20] 또한, 특히 환자 간 전파를 통해 ''세파시아균'' 복합체로 인한 기회 감염이 발생할 수 있다.[21]
전형적인 세균 감염 외에도, CF 환자는 다른 유형의 폐 질환을 더 흔하게 겪는다. 이 중 하나는 흔한 곰팡이 ''아스페르길루스 훈기 가투스''에 대한 신체의 반응이 호흡 문제를 악화시키는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증이다. 또 다른 질환은 결핵과 관련된 세균 그룹인 ''마이코박테리움 아비움'' 복합체에 의한 감염으로, 폐 손상을 일으킬 수 있으며 일반적인 항생제에 반응하지 않는다.[22]
부비동의 점액도 마찬가지로 두꺼워 부비동 통로를 막아 감염을 일으킬 수 있다. 이는 안면 통증, 발열, 콧물 및 두통을 유발할 수 있다. CF 환자는 만성 부비동 감염으로 인한 염증으로 인해 비강 조직 과증식(비용종)이 발생할 수 있다.[23] 재발성 비부비동 폴립은 CF 환자의 10%에서 25%에서 발생할 수 있다.[20] 이러한 폴립은 비강 통로를 막고 호흡 곤란을 증가시킬 수 있다.[24][25]
심장 호흡기 합병증은 미국 대부분의 CF 센터에서 환자의 사망 원인 중 가장 흔한 원인(약 80%)이다.[20] 낭포성 섬유증 환자의 폐는 어릴 때부터 세균에 의해 집락화되고 감염된다. 이러한 세균은 낭포성 섬유증 환자들 사이에서 종종 확산되며, 폐의 작은 기도를 모으는 변형된 점액에서 번식한다. 이러한 점액은 면역 세포와 항생제가 침투하기 어려운 생물막으로 알려진 세균 미세 환경을 형성하게 한다. 끈적한 분비물과 지속적인 호흡기 감염은 기도를 점진적으로 재형성하여 폐를 반복적으로 손상시켜 감염을 더욱 근절하기 어렵게 만든다.[63]
시간이 지남에 따라 낭포성 섬유증 환자에서 세균의 종류와 개별 특성이 모두 변한다. 초기 단계에서는 ''S. aureus'' 및 ''H. influenzae''와 같은 일반적인 세균이 폐에 집락을 형성하고 감염시킨다.[20] 결국, ''녹농균''(그리고 때로는 ''버크홀데리아 세파시아'')이 우세해진다. 18세가 되면 전형적인 낭포성 섬유증 환자의 80%가 ''P. aeruginosa''를 보유하고, 3.5%가 ''B. cepacia''를 보유한다.[20] 일단 폐 내에 들어가면, 이러한 세균은 환경에 적응하여 일반적으로 사용되는 항생제에 대한 항생제 내성을 발달시킨다. ''녹농균''은 낭포성 섬유증이 없는 사람에게는 거의 나타나지 않는 "점액성" ''녹농균''으로 알려진 큰 집락을 형성할 수 있는 특수한 특성을 발달시킬 수 있다.[63]
감염은 낭포성 섬유증 환자 간의 전파로 확산될 수 있다.[66] 과거에는 낭포성 섬유증 환자들이 종종 여름 "낭포성 섬유증 캠프" 및 기타 레크리에이션 모임에 참여했다.[67][68] 병원은 낭포성 섬유증 환자를 공용 구역에 그룹화했으며, 일반적인 장비(예: 분무기)는 환자 간에 멸균되지 않았다.[69][70] 이로 인해 환자 그룹 간에 더 위험한 세균 균주가 전파되었다. 그 결과, 현재 낭포성 섬유증 환자는 의료 환경에서 서로 격리되어 있으며, 의료 제공자는 치명적인 세균 균주의 확산을 제한하기 위해 낭포성 섬유증 환자를 검사할 때 가운과 장갑을 착용하도록 권장된다.[71]
낭포성 섬유증 환자는 또한 사상 곰팡이(예: ''Aspergillus fumigatus'', ''Scedosporium apiospermum'', ''Aspergillus terreus'') 및/또는 효모(예: ''Candida albicans'')에 의해 만성적으로 기도가 집락화될 수 있다.
3. 2. 소화기 증상
과도한 점액 발생은 폐와 이자의 분비·흡수 효율을 낮추고, 췌장에서는 끈적한 점액이 췌장액 이동을 막아 소화 장애를 일으켜 지방 및 지용성 비타민 흡수 장애를 유발한다. 이는 영양 장애로 이어질 수 있으며, 특히 아기에게 흔하다.[242] 낭포성 섬유증은 주로 어린 나이에 나타나며, 신생아와 유아는 잦고 크고 기름진 인분(흡수 불량)을 보이며, 성장 부진으로 인해 또래보다 저체중인 경향이 있다.[16]소화기 문제는 낭포성 섬유증 환자에게 흔하다. 신생아의 약 15%-20%는 태변성 장폐색을 겪으며, 췌장 점액 축적으로 인해 다른 소화 문제도 발생할 수 있다.[26] 그 결과, 인슐린 생산 저해로 낭포성 섬유증 관련 당뇨병이 발생하고, 췌장에서 소장으로의 효소 수송 방해로 재발성 설사나 체중 감소 같은 소화 문제가 나타난다.[27]
낭포성 섬유증은 CFTR 돌연변이로 인해 염소 이온 분비가 저해되어 이온 균형이 무너지고 중탄산염 분비가 저해되어 pH가 변한다. 특정 pH 범위에서 작용하는 췌장 효소는 중탄산염 이온에 의해 유미즙이 중화되지 않아 제 기능을 하지 못하고, 이로 인해 소화 과정이 손상된다.[28]
폐의 끈적한 점액은 췌장의 두꺼워진 분비물과 유사하며, 이는 음식을 분해하는 췌장액을 제공한다. 이 분비물은 소화 효소가 십이지장으로 이동하는 외분비를 막아 췌장에 돌이킬 수 없는 손상을 입히고, 종종 췌장염을 동반한다.[29] 더 진행되면 췌관이 완전히 막히는데, 이는 주로 나이가 많은 어린이나 청소년에게서 관찰되며, 외분비선의 위축과 진행성 섬유화를 유발한다.[20]
내측 직장 막의 돌출(직장 탈출증)은 낭포성 섬유증 환자의 10%에서 발생하며,[20] 변의 부피 증가, 영양실조, 기침으로 인한 복강 내 압력 증가가 원인이다.[30]
낭포성 섬유증 환자는 지용성 비타민(비타민 A영어, 비타민 D영어, 비타민 E영어, 비타민 K영어) 흡수에 어려움을 겪는다.[33]
췌장 문제 외에도 속쓰림[33], 장중첩증에 의한 장폐색, 변비를 겪기도 한다.[31] 노인의 경우, 대변이 점액으로 두꺼워져(농축) 복부 팽만감, 통증, 불완전하거나 완전한 장 폐쇄를 유발하는 원위부 장 폐쇄 증후군이 발생할 수 있다.[32][33]
외분비 췌장 기능 부전은 낭포성 섬유증 환자의 85–90%에서 발생한다.[20] 이는 주로 "심각한" CFTR 돌연변이와 관련되며, 두 대립 유전자 모두 기능하지 않는 경우(예: ΔF508/ΔF508)이다.[20] CFTR 활성이 조금이라도 있는 "심각한" 돌연변이와 "경미한" 돌연변이가 하나씩 있거나, 두 개의 "경미한" CFTR 돌연변이가 있는 환자의 10–15%에서도 발생한다.[20] 경미한 경우에는 췌장 외분비 기능이 충분하여 효소 보충이 필요 없다.[20] 췌장 기능이 충분한 표현형에서는 다른 위장 관계 합병증이 발생하지 않고, 대체로 성장과 발달이 양호하다.[20] 그럼에도 불구하고, 특발성 만성 췌장염은 췌장 기능이 충분한 환자군에서 발생할 수 있으며, 재발성 복통 및 생명을 위협하는 합병증과 관련된다.[20]
두꺼워진 분비물은 간 문제도 유발한다. 간에서 분비되는 담즙은 담관을 막아 간 손상을 초래한다. 지질 소화 또는 흡수 장애는 지방변증을 유발하며, 시간이 지나면 흉터 및 결절 형성(간경변증)으로 이어진다. 간은 혈액에서 독소를 제거하지 못하고, 응고 관련 중요 단백질을 생성하지 못한다.[36][37] 간 질환은 낭포성 섬유증 관련 세 번째로 흔한 사망 원인이다.[20]
3. 3. 내분비계 증상
과도한 점액 발생은 이자의 분비·흡수 효율을 낮추고 췌장에서 끈적한 점액이 췌장액 이동을 막아 소화 장애를 일으키며, 지방 및 지용성 비타민 흡수 장애를 유발한다. 이는 영양 장애로 이어질 수 있으며, 특히 아기에게 흔하다. 낭포성 섬유증은 췌장염, 간경변, 당뇨, (특히 남성) 불임 등을 유발할 수 있다.[242]췌장은 혈당 조절 호르몬인 인슐린을 생성하는 랑게르한스섬을 포함한다. 췌장 손상은 섬 세포 손실로 이어져 낭포성 섬유증 환자에게 고유한 유형의 당뇨병을 유발할 수 있다.[38] 이 낭포성 섬유증 관련 당뇨병은 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병의 특징을 공유하며, 낭포성 섬유증의 주요 폐 외 합병증 중 하나이다.[153]
비타민 D는 칼슘과 인산염 조절에 관여한다. 흡수 장애로 인해 식단에서 비타민 D 섭취가 부족하면 뼈가 약해져 골절에 취약해지는 골다공증이 발생할 수 있다.[39]
3. 4. 생식기 증상
낭포성 섬유증에서 불임은 남성과 여성 모두에게 나타나는 증상이다. 낭포성 섬유증을 앓는 남성의 최소 97%는 불임이지만, 생식 능력 자체가 없는 것은 아니어서 보조 생식 기술을 통해 자녀를 가질 수 있다.[40] 남성의 불임은 주로 정관이 선천적으로 없는 경우 (고환을 음경의 사정관에 연결하는 관)에 발생한다.[41] 이 외에도 정자가 없거나(무정자증), 비정상적인 모양의 정자(기형정자증), 운동성이 떨어지는 적은 수의 정자(정자 무력증) 등 다른 원인에 의해서도 불임이 발생할 수 있다.[41] 불임 검사 과정에서 정관 결손이 발견된 남성 중 상당수는 이전에 진단받지 못한 가벼운 형태의 낭포성 섬유증을 앓고 있는 것으로 밝혀지기도 한다.[42] 낭포성 섬유증 여성의 경우, 약 20%는 자궁 경부 점액이 농축되어 있거나 영양실조로 인해 임신에 어려움을 겪지만, 일반적으로 임신이 가능하다. 심한 영양실조는 배란을 방해하고 무월경을 유발하기도 한다.[43]4. 진단
낭포성 섬유증(CF)의 진단은 호흡기 질환, 다양한 소화 문제, 태변성 장폐색 등을 시사하는 임상 소견을 바탕으로 이루어진다. 확진은 가족력에 근거한 유전자 검사 또는 땀 속 염화물 농도 검사를 포함할 수 있는데, 낭포성 섬유증 환자는 땀 속 염화물 농도가 비교적 높다(>60mEq/L).[74]
진단 방법
땀 염화물 검사낭포성 섬유증 재단은 땀 염화물 수치가 60 밀리몰(mmol/L) 이상인 낭포성 섬유증 의심 환자(신생아 선별 검사 양성, 낭포성 섬유증 증상 또는 가족력)에 대해 낭포성 섬유증 진단을 권고한다. 땀 염화물 수치가 30 mmol/L 미만인 사람은 낭포성 섬유증이 발생할 가능성이 낮다. 땀 염화물 수치가 30~59 mmol/L 사이인 사람에게는 추가적인 유전자 검사를 권고한다.[75]
신생아 선별 검사의 논란면역반응성 트립시노겐 수치는 ''CFTR'' 유전자 변이 사본을 하나만 가진 개인(보인자) 또는 드물게 ''CFTR'' 유전자 정상 사본을 두 개 가진 개인에게서 증가할 수 있다. 이러한 거짓 양성 때문에 신생아 낭포성 섬유증 선별 검사는 논란의 여지가 있을 수 있다.[78][79]
산전 진단임신 중이거나 임신을 계획 중인 여성은 아이가 낭포성 섬유증을 가지고 태어날 위험을 확인하기 위해 ''CFTR'' 유전자 돌연변이 검사를 받을 수 있다. 미국 산부인과 학회는 임신을 고려하는 모든 사람에게 보균자인지 확인하기 위해 검사를 받도록 권장한다.[82] 임신 중에는 태반(융모막 융모 생검) 또는 태아 주변의 액체(양수 천자)에 대한 검사를 수행할 수 있다.
감별 진단[237]
- 범세기관지염
- 소아 췌장염
- 원발성 섬모 운동 이상증
- 슈바흐만-다이아몬드 증후군
4. 1. 임상 증상
낭포성 섬유증은 대개 어린 나이에 증상이 나타난다. 낭포성 섬유증을 가진 신생아와 유아는 흡수 불량으로 인해 잦고 크고 기름진 인분을 보이며, 성장 부진으로 또래보다 체중이 적게 나가는 경향이 있다.[16] 신생아의 15~20%는 태변으로 인해 소장이 막히는 경우가 있으며, 이를 치료하기 위해 수술이 필요할 수 있다.[16] 또한, 담관이 막혀 신생아 황달이 나타나기도 한다.[16] 낭포성 섬유증이 있는 어린이는 땀으로 염분을 많이 잃기 때문에, 부모는 아이의 피부에서 소금 결정을 보거나 아이에게 입을 맞출 때 짠맛을 느낄 수 있다.[16]
낭포성 섬유증 환자의 주요 사망 원인은 진행성 폐 질환이며, 이는 결국 호흡 부전으로 이어진다.[16] 호흡기 질환은 대개 항생제 치료가 필요할 때까지 지속되는 만성 호흡기 감염으로 시작된다.[16] 낭포성 섬유증 환자는 거의 대부분 호흡기에 만성 감염이 발생하며, 시간이 지나면서 ''녹농균'', 곰팡이, 미생물 감염이 점점 더 흔해진다.[17] 윗쪽 기도의 염증은 잦은 콧물과 코막힘을 유발하며, 코 폴립은 특히 어린이와 십대에게서 자주 나타난다.[16] 병이 진행되면서 호흡 곤란과 가래를 동반한 만성 기침 증세가 나타난다.[16] 호흡 문제는 운동 능력을 저하시키고, 만성 질환으로 인해 환자의 체중이 또래보다 적게 나갈 수 있다.[16] 청소년기 후반이나 성인이 되면 쌕쌕거림, 손가락 곤봉증, 청색증, 객혈, 폐성 심장 질환, 폐 허탈(무기폐 또는 기흉)과 같은 심각한 폐 질환 증상이 나타나기 시작한다.[16]
드물게 낭포성 섬유증은 응고 장애로 나타나기도 한다. 비타민 K는 모유, 분유, 고형식 등을 통해 흡수되는데, 일부 낭포성 섬유증 환자는 이러한 흡수 과정에 문제가 있다. 특히 어린이는 비타민 K 흡수 불량에 취약한데, 이는 비타민 K가 태반을 잘 통과하지 못해 출생 후 음식 섭취를 통해서만 비타민 K를 얻을 수 있기 때문이다. 응고 인자 II, VII, IX, X는 비타민 K 의존성이므로, 비타민 K 수치가 낮으면 응고 문제가 발생할 수 있다. 따라서 아이에게 원인을 알 수 없는 멍이 있다면, 응고 검사를 통해 기저 질환 여부를 확인해야 한다.[18]
낭포성 섬유증의 진단 기준, 진단 범주, 중증도 분류는 다음과 같다.[237]
| 구분 | 내용 |
|---|---|
| A. 임상 증상 | |
| B. 검사 소견 | |
| C. 감별 진단 | |
| D. 유전학적 검사 | |
| 진단: 확실 | |
| 진단: 가능성 있음 | |
| 중증도 |
4. 2. 땀 염화물 검사
낭포성 섬유증(CF) 확진은 땀 속 염화물 농도를 검사하는 땀 검사로 이루어진다. 낭포성 섬유증 환자는 땀 속 염화물 농도가 비교적 높다(>60mEq/L).[74] 낭포성 섬유증이 의심되는 신생아는 이온 영동법을 사용하여 필로카르핀을 피부에 침투시켜 발한을 자극하고, 땀을 수집하여 염분 농도를 분석한다. 땀에서 비정상적으로 높은 염화물 수치는 CFTR 기능 부전을 시사하며, 이 경우 낭포성 섬유증으로 진단한다.[16]낭포성 섬유증 재단은 땀 염화물 수치가 60 밀리몰/리터 이상인 낭포성 섬유증 의심 환자(신생아 선별 검사 양성, 낭포성 섬유증 증상 또는 가족력)에 대해 낭포성 섬유증 진단을 권고한다. 땀 염화물 수치가 30밀리몰/리터 미만인 사람은 낭포성 섬유증이 발생할 가능성이 낮다. 땀 염화물 수치가 30~59밀리몰/리터 사이인 사람은 추가적인 유전자 검사를 권고한다.[75]
진단 기준, 진단 범주, 중증도 분류는 다음과 같다.[237]
| 검사 소견 | |
|---|---|
| 땀 속 염화물 이온 (Cl–) 농도 |
4. 3. 유전자 검사
유전자 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절기(CFTR)의 기능 이상은 낭포성 섬유증(CF)을 유발한다. 1,900개 이상의 돌연변이가 보고되었지만, 환자 중 1% 이상에서 나타나는 것은 5개뿐이다. 가장 흔한 돌연변이는 ΔF508로, 단백질 508번째 위치에서 페닐알라닌이 소실된다.[44][45] 낭포성 섬유증은 상염색체 열성 질환으로, 두 CFTR 유전자 모두 기능하지 않을 때 발생한다.[83]
염색체 7 q31.2 유전자 좌위에 있는 ''CFTR'' 유전자는 230,000 염기쌍으로 구성되며, 1,480 아미노산 길이의 단백질을 암호화한다. 이 유전자의 산물인 CFTR 단백질은 땀, 소화액, 점액 생성에 중요한 염화물 이온 채널이다. 만난 결합 렉틴 등 ''CFTR'' 외 유전자 변형 인자도 질병 빈도와 심각성에 영향을 줄 수 있다.[20]
낭포성 섬유증 진단은 호흡기 질환, 소화 문제, 태변성 장폐색증 등 임상 소견을 바탕으로 한다. 확진은 가족력 기반 유전자 검사 또는 땀 속 염화물 농도 검사(>60mEq/L)로 이루어진다.
신생아는 혈액 검사로 면역반응성 트립시노겐 수치를 확인한다.[74] 양성이거나 낭포성 섬유증이 의심되면 땀 검사를 한다. 이온 영동법으로 필로카르핀을 피부에 침투시켜 발한을 유도하고, 땀을 수집해 염분 농도를 분석한다. 땀 속 염화물 수치가 비정상적으로 높으면 CFTR 기능 부전을 의미하며, 낭포성 섬유증으로 진단한다.[16] 유전자 검사는 CFTR 변이를 확인하며, 많은 실험실에서 흔한 30~96개 CFTR 변이를 검사해 90% 이상 환자를 식별한다.[16]
낭포성 섬유증 환자는 타액[76]과 점액에 티오시아네이트 및 하이포티오시아나이트가 적다. 경미한 경우 상피 간 전위차 측정이 도움되며, CFTR 유전자 변이 확인으로 낭포성 섬유증을 진단할 수 있다.[77]
부모가 유아의 짠맛을 느끼고 진단하기도 한다.[20] 면역반응성 트립시노겐 수치는 CFTR 유전자 변이 사본 하나만 가진 보인자나 드물게 정상 사본 두 개 가진 개인에게서도 증가할 수 있어, 신생아 선별 검사는 거짓 양성으로 논란이 있다.[78][79]
2010년까지 모든 미국 주에서 신생아 선별 검사를 시행했으며,[80] 2016년 기준 21개 유럽 국가는 적어도 일부 지역에서 시행 중이다.[81]
진단 기준, 범주, 중증도 분류는 다음과 같다[237]:
| 구분 | 내용 |
|---|---|
| A. 임상 증상 | |
| B. 검사 소견 | |
| C. 감별 진단 | |
| D. 유전학적 검사 | |
| 확실한 경우 | |
| 가능성 있는 경우 |
4. 4. 신생아 선별 검사
많은 지역에서 모든 신생아는 생후 며칠 이내에 낭포성 섬유증 검사를 받는다. 일반적으로 혈액 검사를 통해 면역반응성 트립시노겐 수치가 높은지 확인한다.[74] 검사 결과가 양성이거나 증상 또는 가족력에 따라 낭포성 섬유증이 의심되는 신생아는 땀 검사를 받게 된다. 이온 영동법을 사용하여 필로카르핀을 피부로 침투시켜 발한을 자극한다. 땀을 수집하여 염분 농도를 분석한다. 땀에서 비정상적으로 높은 염화물 수치는 CFTR의 기능 부전을 시사하며, 이 경우 낭포성 섬유증으로 진단한다.[16] 낭포성 섬유증 재단은 땀 염화물 수치가 60 밀리몰/리터 이상인 낭포성 섬유증 의심 환자(신생아 선별 검사 양성, 낭포성 섬유증 증상 또는 가족력)에 대해 낭포성 섬유증 진단을 권고한다. 땀 염화물 수치가 30밀리몰/리터 미만인 사람은 낭포성 섬유증이 발생할 가능성이 낮다. 땀 염화물 수치가 30~59밀리몰/리터 사이인 사람에게는 추가적인 유전자 검사를 권고한다.[75] 유전자 검사 또한 낭포성 섬유증과 일반적으로 관련된 CFTR 변이를 식별하는 데 사용된다. 많은 실험실에서 가장 흔한 30~96개의 CFTR 변이를 검사할 수 있으며, 이를 통해 낭포성 섬유증 환자의 90% 이상을 식별할 수 있다.[16]면역반응성 트립시노겐 수치는 ''CFTR'' 유전자 변이 사본을 하나만 가진 개인(보인자) 또는 드물게 ''CFTR'' 유전자 정상 사본을 두 개 가진 개인에게서 증가할 수 있다. 이러한 거짓 양성 때문에 신생아 낭포성 섬유증 선별 검사는 논란의 여지가 있을 수 있다.[78][79]
2010년까지 모든 미국 주에서 신생아 선별 검사 프로그램을 시행했으며,[80] 2016년 기준 21개 유럽 국가가 적어도 일부 지역에서 프로그램을 운영하고 있다.[81]
4. 5. 감별 진단
다음 질환들을 감별한다.[237]- 범세기관지염
- 소아 췌장염
- 원발성 섬모 운동 이상증
- 슈바흐만-다이아몬드 증후군
4. 6. 산전 진단
임신 중이거나 임신을 계획 중인 여성은 아이가 낭포성 섬유증(CF)을 가지고 태어날 위험을 확인하기 위해 ''CFTR'' 유전자 돌연변이 검사를 받을 수 있다. 검사는 일반적으로 부모 중 한 명 또는 두 명 모두에게 먼저 수행되며, 낭포성 섬유증 위험이 높은 경우 태아 검사가 수행된다. 미국 산부인과 학회는 임신을 고려하는 모든 사람에게 보균자인지 확인하기 위해 검사를 받도록 권장한다.[82]태아에게 낭포성 섬유증이 발생하려면 각 부모가 돌연변이 ''CFTR'' 유전자 사본을 전달해야 한다. 낭포성 섬유증 검사는 비용이 많이 들기 때문에, 종종 먼저 한쪽 부모에게 검사를 수행한다. 검사 결과 해당 부모가 ''CFTR'' 유전자 돌연변이 보균자인 경우, 다른 부모도 검사를 받아 자녀가 낭포성 섬유증을 가질 위험을 계산한다. 낭포성 섬유증은 1,000개 이상의 서로 다른 돌연변이로 인해 발생할 수 있다.[83] 대부분의 시판 검사에서는 32개 이하의 서로 다른 돌연변이를 찾는다. 가족에게 알려진 흔하지 않은 돌연변이가 있는 경우, 해당 돌연변이에 대한 특정 검사를 수행할 수 있다. 현재 검사에서 알려진 모든 돌연변이를 찾을 수 없으므로, 음성 검사 결과가 아이가 낭포성 섬유증을 갖지 않는다는 것을 보장하지는 않는다.[84]
임신 중에는 태반(융모막 융모 생검) 또는 태아 주변의 액체(양수 천자)에 대한 검사를 수행할 수 있다. 그러나 융모막 융모 생검은 태아 사망 위험이 100명 중 1명, 양수 천자는 200명 중 1명이다.[85] 최근 연구에 따르면 이 수치는 훨씬 낮아 1,600명 중 1명 정도일 수 있다고 한다.[86]
낭포성 섬유증 보균자 부부의 경우, 착상 전 유전자 진단(PGD)과 자연 임신(NC) 후 태아 검사 및 영향을 받은 임신의 낙태를 비교했을 때, 착상 전 유전자 진단은 산모 나이 약 40세까지 순 경제적 이점을 제공하며, 그 이후에는 자연 임신, 산전 검사, 낙태가 더 높은 경제적 이점을 갖는다.[87]
5. 치료
낭포성 섬유증(CF) 치료는 다양한 증상에 맞춰 다양하게 이루어진다. 여기에는 호흡 곤란 완화를 위한 장치, 흡입 약물, 외분비 췌장 기능 부전을 해결하기 위한 경구 효소 보충제, 그리고 경우에 따라 태변성 장폐색과 같은 질환에 대한 수술적 중재가 포함된다.[88] 현재 이 질병에 대한 치료법은 없지만, 치료는 증상을 완화하고 잠재적인 합병증을 예방한다.
낭포성 섬유증 관리는 지난 70년 동안 현저하게 개선되었다. 70년 전 낭포성 섬유증을 가지고 태어난 유아는 첫 해를 넘기기 어려웠지만, 오늘날의 유아는 성인기까지 건강하게 살아갈 가능성이 높다. 낭포성 섬유증 치료의 발전은 낭포성 섬유증 환자들이 질환에 덜 얽매여 더 풍요로운 삶을 살 수 있다는 것을 의미한다. 관리의 핵심은 기도 감염의 적극적인 치료, 양질의 영양 섭취 장려, 그리고 활동적인 생활 방식이다.[89]
낭포성 섬유증 치료에서 가장 중요한 부분은 끈적한 점액과 감염으로 인한 폐 손상을 제한하고 치료하여 삶의 질을 유지하는 것이다. 이를 위해 정맥 주사, 흡입, 경구 항생제가 만성 및 급성 감염 치료에 사용된다. 기계 장치와 흡입 약물은 끈적한 점액을 변형시키고 제거하는 데 사용된다. 이러한 치료법은 효과적이지만, 매우 많은 시간이 소요될 수 있다. 현저한 저산소증을 보이는 환자에게는 가정에서 산소 치료가 권장된다.[93]
당뇨병은 낭포성 섬유증의 가장 흔한 비폐성 합병증이다. 이는 제1형 및 제2형 당뇨병의 특징을 혼합하며, 낭포성 섬유증 관련 당뇨병이라는 별개의 질병으로 인식된다.[153][154] 경구 항당뇨병 약물이 때때로 사용되지만, 권장되는 치료법은 인슐린 주사 또는 인슐린 펌프 사용이며,[155] 제1형 및 제2형 당뇨병과 달리 식이 제한은 권장되지 않는다.[153]
경구 또는 정맥 주사로 투여되는 비스포스포네이트는 낭포성 섬유증 환자의 골밀도를 개선하는 데 사용될 수 있지만, 골절을 줄이거나 생존율을 증가시킨다는 증거는 없다.[157]
경관 영양을 삽입하여 보충 사료를 통해 음식 에너지를 증가시키거나, 주사 성장 호르몬 투여를 통해 성장 부진을 예방할 수 있다.[158]
부비동 감염은 장기간의 항생제 치료로 치료한다. 코를 통한 공기 흐름이 심각하게 제한될 경우 부비동 수술을 통해 비강 폐색을 완화하고 추가 감염을 제한하기도 한다. 플루티카손 프로피오네이트와 같은 비강 스테로이드는 비강 염증을 감소시키는 데 사용된다.[159]
여성 불임은 체외 수정 기술, 특히 배아 이식 기술을 통해 극복할 수 있다. 정관 부재로 인한 남성 불임은 고환 정자 추출을 통해 극복할 수 있으며, 고환에서 직접 정자 세포를 수집한다. 수집된 표본에 자연 수정 가능성이 낮은 정자 세포가 너무 적을 경우, 정자 세포질 내 정자 주입술을 수행할 수 있다.[160]
5. 1. 호흡기 치료
낭포성 섬유증의 일반적인 치료는 병의 정도와 발생 부위에 따라 다르며, 세밀한 경과 관찰이 중요하다. 폐에 발생한 경우에는 항생제와 점액을 묽게 만드는 약제를 복용하고 흉부 물리치료를 시행한다. 흉부 물리치료는 손을 컵 모양으로 만들어 가슴과 등을 두드려 폐 안의 점액 배출을 돕는 방법이다. 성인의 경우 흉부 물리치료만 시행하기도 하며, 효과를 높이기 위해 진동 기계가 부착된 특수 조끼를 사용하기도 한다.[242] 폐 질환이 심각하면 폐 이식을 시행하기도 한다.최근에는 유전자 치료법을 통해 낭포성 섬유증을 일으키는 CFTR 유전자를 정상 유전자로 바꾸고, 점액 분해 효소를 직접 만들 수 있도록 하는 연구가 진행 중이다.[243] 낭포성 섬유증 환자의 폐는 어릴 때부터 세균에 의해 집락화되고 감염된다. 이러한 세균은 변형된 점액에서 번식하며, 면역 세포와 항생제가 침투하기 어려운 생물막을 형성한다.[63] 끈적한 분비물과 지속적인 호흡기 감염은 기도를 점진적으로 재형성하여 폐를 손상시키고 감염을 더욱 악화시킨다.[63]
시간이 지남에 따라 낭포성 섬유증 환자에게서 발견되는 세균의 종류와 특성이 변한다. 초기에는 ''황색포도상구균''(S. aureus) 및 ''헤모필루스 인플루엔자''(H. influenzae)와 같은 일반적인 세균이 감염을 일으키지만,[20] 결국에는 ''녹농균''(P. aeruginosa) (때로는 ''버크홀데리아 세파시아''(B. cepacia))이 우세해진다. 18세가 되면 낭포성 섬유증 환자의 80%가 ''녹농균''을, 3.5%가 ''버크홀데리아 세파시아''를 보유한다.[20] 이러한 세균은 환경에 적응하여 항생제 내성을 발달시키며, ''녹농균''은 낭포성 섬유증이 없는 사람에게는 거의 나타나지 않는 "점액성" ''녹농균''으로 알려진 큰 집락을 형성할 수 있다.[63] 인터루킨 17 경로는 낭포성 섬유증에서 ''녹농균'' 감염 동안 염증 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.[65]
감염은 낭포성 섬유증 환자 간의 전파로 확산될 수 있다.[66] 과거에는 낭포성 섬유증 환자들이 여름 캠프 등에 함께 참여했지만,[67][68] 병원에서는 환자들을 공용 구역에 그룹화하고 분무기 등의 장비를 멸균하지 않아[69][70] 위험한 세균 균주가 전파되기도 했다. 현재는 낭포성 섬유증 환자를 서로 격리하고, 의료진은 환자를 검사할 때 가운과 장갑을 착용하여 세균 확산을 막는다.[71]
낭포성 섬유증 환자는 사상 곰팡이 (예: ''Aspergillus fumigatus'', ''Scedosporium apiospermum'', ''Aspergillus terreus'') 및/또는 효모 (예: ''Candida albicans'')에 의해 만성적으로 기도가 집락화될 수 있다. 덜 흔하게는 ''Aspergillus flavus'', ''Aspergillus nidulans'', ''Exophiala dermatitidis'', ''Scedosporium prolificans'' 등이 발견된다.[72] 항생제와 코르티코스테로이드의 장기간 사용은 곰팡이 성장을 촉진할 수 있다. 곰팡이 기도 집락화의 임상적 중요성은 논쟁의 여지가 있지만, 사상 곰팡이는 국소 염증 반응을 유발하여 폐 기능을 악화시킬 수 있다.[72]
낭포성 섬유증 치료는 다양한 증상에 맞춰 이루어지며, 현재까지 완치법은 없지만 증상 완화와 합병증 예방을 목표로 한다. 치료는 기도 감염의 적극적인 치료, 양질의 영양 섭취, 활동적인 생활 방식을 중심으로 이루어진다.[89] 폐 재활은 환자의 삶 전체에 걸쳐 지속되며, 장기 기능을 극대화하여 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다.[89] 작업 치료사는 에너지 절약 기법을 통해 낭포성 섬유증 환자의 재활을 돕는다.[90] 에너지 절약 기법에는 인체 공학적 원리, 입술 오므리기 호흡, 횡격막 호흡 등이 있다.[91]
낭포성 섬유증 치료에서 가장 중요한 것은 끈적한 점액과 감염으로 인한 폐 손상을 제한하고 치료하여 삶의 질을 유지하는 것이다. 만성 및 급성 감염 치료에는 정맥 주사, 흡입, 경구 항생제가 사용되며, 기계 장치와 흡입 약물은 끈적한 점액을 변형시키고 제거하는 데 사용된다.[93] 이러한 치료는 효과적이지만 시간이 많이 소요될 수 있다. 저산소증이 심한 환자에게는 가정에서 산소 치료가 권장된다.[93] 프로바이오틱스는 장내 불균형과 염증을 개선할 수 있다고 여겨지지만, 낭포성 섬유증 환자의 폐 악화를 줄이는 효과에 대한 임상 시험 증거는 불확실하다.[94]
만성 감염 예방을 위해 건강할 때도 항생제를 지속적으로 복용하는 경우가 많다. 항생제 선택은 감염을 일으키는 세균, 환자의 나이, 체중 등을 고려하여 결정된다. 폐렴이 의심되거나 폐 기능이 저하될 때는 항생제가 필요하며, 객담 분석 결과와 과거 반응을 토대로 선택된다. 장기간 치료는 입원을 필요로 하는 경우가 많으며, IV와 같은 말초 삽입 중심 카테터 또는 포트-A-캐스 삽입이 필요할 수 있다. 토브라마이신, 콜리스틴, 아즈트레오남과 같은 항생제를 흡입하는 요법은 폐 기능을 개선하기 위해 몇 달 동안 투여되기도 한다.[95][96][97] 흡입 항생제 치료는 감염과 싸우는 데 도움이 되지만, 항생제 내성 발달, 이명, 목소리 변화 등의 단점도 있다.[98] 흡입 레보플록사신은 ''녹농균'' 감염 치료에 사용될 수 있다.[99]
경구 항생제인 시프로플록사신 또는 아지트로마이신은 감염 예방 또는 진행 중인 감염 조절에 사용된다.[100] 아미노글리코사이드 항생제 (예: 토브라마이신)는 장기간 사용 시 청력 손실, 평형 감각 손상, 신부전을 유발할 수 있어[101] 혈중 항생제 농도를 정기적으로 측정하고 조절해야 한다.[102]
''Pseudomonas aeruginosa'' 감염 초기에는 흡입 항생제와 경구 항생제를 병용하거나 단독으로 사용하여 세균을 제거하는 것이 권장된다.[105] 항생제 선택은 개별적으로 또는 조합하여 항생제 검사 결과에 따라 결정되어야 하는지는 불분명하며,[106] 치료 효과 및 부작용에 대한 연구도 부족하다.[105] 정맥 내 항생제 요법은 경구 항생제 복용보다 효과적이지 않다.[105]
메티실린 내성 ''황색 포도상구균'' (MRSA) 감염은 낭포성 섬유증 환자에게 위험하며, 폐 손상을 악화시킬 수 있다. 항생제를 사용한 조기 치료가 표준이지만, 장기적인 효과와 생존율을 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.[107]
항생제 내성 문제로 인해 항생제 보조 요법과 같은 다양한 전략이 연구되고 있다.[108] 항생제 보조 요법은 박테리아의 독성에 영향을 주거나 항생제에 대한 감수성을 변화시켜 항생제 효과를 높이는 치료법이다.[108] β-카로틴, 산화 질소, 아연 보충제 등 특정 항생제 보조 요법에 대한 강력한 증거는 없다.[108]
분비를 묽게 하는 데 도움이 되는 에어로졸 약물에는 도르나제 알파와 고장성 생리 식염수가 있다.[109] 도르나제는 재조합 인간 탈옥시리보핵산 분해효소로, 객담의 DNA를 분해하여 점도를 감소시킨다.[110] 도르나제 알파는 폐 기능을 개선하고 악화 위험을 감소시킬 수 있지만, 다른 약물보다 효과적인지에 대한 증거는 불충분하다.[111]
데누포솔은 실험 약물로, 대체 염화물 채널을 열어 점액을 액화하는 데 도움을 준다.[112] 흡입 코르티코스테로이드의 유용성은 불분명하며, 중단하는 것은 안전하지만,[113] 코르티코스테로이드 치료가 성장을 방해할 수 있다는 약한 증거가 있다.[113] 폐렴구균 백신은 연구되지 않았으며,[114] 인플루엔자 백신의 효과에 대한 명확한 무작위 대조 시험 결과는 없다.[115]
이바카프토르는 특정 돌연변이에 대한 CF 치료제로, 폐 기능을 약 10% 향상시키지만 가격이 비싸다.[117][116] 미국에서 첫해 가격은 연간 300000USD 이상이었다.[117] 2015년 7월, FDA는 루마카프토르/이바카프토르를 승인했으며,[118] 2018년에는 이바카프토르/테자카프토르 복합제를 승인하고 연간 292000USD의 가격을 발표했다.[119] 테자카프토르는 CFTR 단백질이 세포 표면의 올바른 위치로 이동하는 데 도움을 주며, F508del 돌연변이가 있는 환자를 치료하도록 설계되었다.[120]
2019년, 복합 약물 엘렉사카프토르/이바카프토르/테자카프토르가 Trikafta라는 이름으로 미국에서 승인되었고,[121][122] 2021년에는 6세 이상 환자로 확대되었다.[123] 유럽에서는 2020년에 Kaftrio라는 이름으로 승인되었다.[124] 이는 낭포성 섬유증 환자의 약 90%에서 발생하는 f508del 돌연변이가 있는 환자에게 사용된다.[121][125] 낭포성 섬유증 재단에 따르면, 이 약물은 CF 역사상 가장 큰 치료적 발전이다.[126] 임상 시험에서 복합 약물 투여 참가자는 폐 악화가 63% 감소하고 땀 염화물 농도가 41.8 mmol/L 감소했다.[127] 복합 약물은 낭포성 섬유증 환자의 삶의 질 지표를 유의하게 개선했다.[127][126] 복합 약물은 양극성 장애 치료제인 카바마제핀과 상호 작용하여 엘렉사파토르/이바카프토르/테자카프토르 농도를 감소시키므로 동시 사용은 권장되지 않는다.[129] 미국의 목록 가격은 연간 311000USD이지만,[130] 보험이 약물 비용의 대부분을 보장할 수 있다.[131]
우르소데옥시콜산은 담즙산 담즙염으로 사용되어 왔지만, 효과를 입증할 데이터가 부족하다.[132]
객담 제거 및 배출을 돕기 위해 여러 기계적 기술이 사용된다. 흉부 물리 요법은 호흡 치료사가 손으로 가슴을 두드려 분비를 풀어주는 기술이다.[9] 흉벽 진동 또는 폐내 타진 환기기를 사용하는 장치를 통해 "타진 효과"를 관리할 수도 있다. 양위상 흉갑 환기와 같은 장치는 기침 보조 단계와 진동 단계를 통합하여 분비물 제거를 돕는다. 이러한 장치는 휴대 가능하며 가정용으로 적합하다.[9]
양압 호기 물리 요법은 호기 동안 기도에 역압을 제공하는 기술로, 마스크 또는 마우스피스를 통해 호기 단계에서만 저항을 가한다.[138] 이 기술은 측부 환기를 통해 점액 뒤의 가스 압력을 증가시키고, 호기 중 작은 기도의 조기 폐쇄를 방지한다.[139][140]
폐 질환이 악화되면 기계적 호흡 지원이 필요할 수 있다. 낭포성 섬유증 환자는 밤에 이중 양압 기도 유지기 (BiPAP) 마스크를 착용하여 수면 중 낮은 혈중 산소 수치를 예방할 수 있다. 비침습적 인공호흡기는 객담 제거 개선을 위해 물리 치료 중에 사용될 수 있지만,[141] 폐 악화 또는 질병 진행에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.[141] 비침습적 환기 치료가 운동 능력 개선에 미치는 역할도 알려져 있지 않지만,[141] 객담 배출에 어려움을 겪는 환자에게는 유용한 보조제일 수 있다.[142] 심각한 질병이 있는 동안에는 기관 절개술을 통해 인공호흡기 지원을 받을 수 있다.[143][144]
어린이의 경우, 마사지 치료가 환자와 가족의 삶의 질 향상에 도움이 될 수 있다는 예비 연구 결과가 있다.[145]
일부 폐 감염은 감염된 폐 부분을 외과적으로 제거해야 하며, 반복될 경우 폐 기능이 심각하게 감소한다.[146] 자발적 또는 재발성 기흉이 있는 낭포성 섬유증 환자에게 가장 효과적인 치료 옵션은 불분명하다.[147]
폐 기능과 운동 내성이 감소하면 폐 이식이 필요할 수 있다. 다른 질병에서는 단일 폐 이식이 가능하지만, 낭포성 섬유증 환자는 남아있는 폐가 이식된 폐를 감염시킬 수 있으므로 양쪽 폐를 모두 교체해야 한다. 간 질환 및/또는 당뇨병 완화를 위해 췌장 또는 간 이식을 동시에 수행할 수도 있다.[148] 폐 이식은 폐 기능이 기계 장치의 지원이 필요하거나 생존이 위협받을 정도로 감소했을 때 고려된다.[149] 머크 매뉴얼(Merck Manual of Diagnosis and Therapy)에 따르면, 낭포성 섬유증 성인 환자의 이식 후 중앙 생존 기간은 약 9년이다.[150]
세균 파지 치료법 (파지 치료법)은 낭포성 섬유증 환자의 다제 내성 세균 치료법으로 연구되고 있다.[223][224] 세균 파지는 신체 내 유해 세균을 표적으로 파괴하는 바이러스로, 항생제와 달리 유익한 세균은 해치지 않고 유해 세균만을 표적으로 삼는 고도로 특이적인 치료법이다. 따라서 세균 파지 치료법은 황색 포도상구균, 헤모필루스 인플루엔자, 녹농균과 같이 다제 내성 세균에 의해 발생하는 감염을 치료하는 데 유망한 대안이 되고 있다.[225][226][227]
세균 파지 치료법은 바이러스를 항균제로 사용하여 바이오필름을 가진 세균의 항생제 내성을 극복한다.[228] 특히 낭포성 섬유증 환자에게서 자주 발견되는 폐의 녹농균 감염 치료에 사용되는데, 이러한 세균은 다제 내성을 부여하는 바이오필름을 생성하기 때문이다.[229]
5. 2. 소화기 치료
소화 장애는 고칼로리 식단, 췌장 효소 공급, 비타민 보충으로 치료한다.[242] 췌장 기능 부전을 치료하기 위해 결핍된 소화 효소를 대체하면 십이지장이 영양분과 비타민을 적절하게 흡수할 수 있으며, 그렇지 않으면 대변으로 배설된다.[151] 그러나 췌장 효소 대체 요법의 최적 용량 및 형태, 이 치료법의 위험 및 장기적인 효과는 불분명하다.[151]당뇨병은 낭포성 섬유증의 가장 흔한 비폐성 합병증이다. 낭포성 섬유증 관련 당뇨병은 제1형 및 제2형 당뇨병의 특징을 혼합한 별개의 질병으로 인식된다.[153][154] 경구 항당뇨병 약물이 때때로 사용되지만, 권장되는 치료법은 인슐린 주사 또는 인슐린 펌프 사용이며,[155] 제1형 및 제2형 당뇨병과 달리 식이 제한은 권장되지 않는다.[153]
경관 영양을 삽입하여 보충 사료를 통해 음식 에너지를 증가시키거나, 주사 성장 호르몬 투여를 통해 성장 부진을 예방할 수 있다.[158]
5. 3. 기타 치료
낭포성 섬유증(CF) 치료는 다양한 증상에 맞춰 다양하게 이루어지며, 여기에는 호흡 곤란 완화를 위한 장치, 흡입 약물, 외분비 췌장 기능 부전을 해결하기 위한 경구 효소 보충제, 그리고 경우에 따라 태변성 장폐색과 같은 질환에 대한 수술적 중재가 포함된다.[88] 현재 이 질병에 대한 치료법은 없지만, 치료는 증상을 완화하고 잠재적인 합병증을 예방한다.CF 관리는 지난 70년 동안 현저하게 개선되었다. 70년 전 CF를 가지고 태어난 유아는 첫 해를 넘기기 어려웠지만, 오늘날의 유아는 성인기까지 건강하게 살아갈 가능성이 높다. 낭포성 섬유증 치료의 발전은 낭포성 섬유증 환자들이 질환에 덜 얽매여 더 풍요로운 삶을 살 수 있다는 것을 의미한다. 관리의 핵심은 기도 감염의 적극적인 치료, 양질의 영양 섭취 장려, 그리고 활동적인 생활 방식이다.[89]
CF 치료에서 가장 중요한 부분은 끈적한 점액과 감염으로 인한 폐 손상을 제한하고 치료하여 삶의 질을 유지하는 것이다. 정맥 주사, 흡입 및 경구 항생제는 만성 및 급성 감염을 치료하는 데 사용된다. 기계 장치와 흡입 약물은 끈적한 점액을 변형시키고 제거하는 데 사용된다. 이러한 치료법은 효과적이지만, 매우 많은 시간이 소요될 수 있다. 현저한 저산소증을 보이는 환자에게는 가정에서의 산소 치료가 권장된다.[93]
분비를 묽게 하는 데 도움이 되는 에어로졸 약물에는 도르나제 알파와 고장성 생리 식염수가 있다.[109] 도르나제는 재조합 인간 탈옥시리보핵산 분해효소로, 객담의 DNA를 분해하여 점도를 감소시킨다.[110] 도르나제 알파는 폐 기능을 개선하고 악화 위험을 감소시킬 수 있지만, 다른 유사한 약물보다 더 효과적인지 여부에 대한 증거는 불충분하다.[111]
데누포솔은 실험 약물로, 대체 염화물 채널을 열어 점액을 액화하는 데 도움을 준다.[112] 흡입 코르티코스테로이드가 유용한지는 불분명하지만, 흡입 코르티코스테로이드 치료를 중단하는 것은 안전하다.[113]
이바카프토르는 이바카프토르 유도 CFTR 단백질 향상에 반응하는 특정 돌연변이로 인해 CF 치료를 위해 경구 복용하는 약물이다.[117][116] 폐 기능을 약 10% 향상시키지만, 가격이 비싸다.[117] 2018년, FDA는 복합 이바카프토르/테자카프토르를 승인했으며, 제조업체는 연간 29만 2천 달러의 가격을 발표했다.[119] 테자카프토르는 CFTR 단백질이 세포 표면의 올바른 위치로 이동하는 데 도움을 주며, F508del 돌연변이가 있는 환자를 치료하도록 설계되었다.[120]
2019년, 복합 약물 엘렉사카프토르/이바카프토르/테자카프토르는 미국에서 12세 이상 CF 환자를 위해 Trikafta라는 이름으로 승인되었다.[121][122] 이는 낭포성 섬유증 환자의 약 90%에서 발생하는 f508del 돌연변이가 있는 환자에게 사용된다.[121][125] 임상 시험에서, 복합 약물을 투여받은 참가자는 폐 악화가 63% 감소하고 땀 염화물 농도가 41.8 mmol/L 감소했다.[127] 낭포성 섬유증과 관련된 다양한 증상을 완화함으로써, 복합 약물은 또한 이 질병이 있는 환자의 삶의 질 지표를 유의하게 개선했다.[127][126]
우르소데옥시콜산은 담즙산 담즙염으로 사용되어 왔지만, 효과가 있는지 보여줄 데이터가 불충분하다.[132]
여러 기계적 기술이 객담을 제거하고 배출을 장려하는 데 사용된다. 단기적인 기도 청결에 좋은 한 가지 기술은 호흡 치료사가 하루에 여러 번 손으로 개인의 가슴을 두드려 분비를 풀어주는 흉부 물리 요법이다. 이 "타진 효과"는 흉벽 진동 또는 폐내 타진 환기기를 사용하는 특정 장치를 통해서도 관리할 수 있다. 양위상 흉갑 환기 및 이러한 장치에서 사용 가능한 관련 청소 모드와 같은 다른 방법은 기침 보조 단계와 분비를 제거하기 위한 진동 단계를 통합한다. 이러한 장치는 휴대 가능하며 가정용으로 적합하다.[9]
폐 질환이 악화되면 기계적 호흡 지원이 필요할 수 있다. 낭포성 섬유증 환자는 폐로 공기를 밀어 넣는 데 도움이 되도록 밤에 특수 마스크를 착용해야 할 수 있다. 이중 양압 기도 유지기(BiPAP)라고 하는 이러한 기계는 수면 중 낮은 혈중 산소 수치를 예방하는 데 도움이 된다. 비침습적 인공호흡기는 객담 제거를 개선하기 위해 물리 치료 중에 사용될 수 있다.[141]
어린이의 경우, 예비 연구에 따르면 마사지 치료가 환자와 그 가족의 삶의 질을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다.[145]
일부 폐 감염은 감염된 폐 부분을 외과적으로 제거해야 한다. 이것이 여러 번 필요한 경우 폐 기능이 심각하게 감소한다.[146]
폐 기능과 운동 내성이 감소하면 낭포성 섬유증 환자에게 폐 이식이 필요할 수 있다. 다른 질병에서는 단일 폐 이식이 가능하지만, 낭포성 섬유증 환자는 남아있는 폐가 이식된 폐를 감염시킬 수 있는 세균을 포함할 수 있으므로 양쪽 폐를 모두 교체해야 한다. 간 질환 및/또는 당뇨병을 완화하기 위해 췌장 또는 간 이식을 동시에 수행할 수도 있다.[148] 머크 매뉴얼(Merck Manual of Diagnosis and Therapy)에 따르면, "심각한 폐 질환에 대한 양측 폐 이식은 경험과 향상된 기술로 인해 더욱 일반화되고 성공적으로 이루어지고 있습니다. 낭포성 섬유증 성인 환자의 경우, 이식 후 중앙 생존 기간은 약 9년입니다."[150]
장 폐색을 겪는 신생아는 일반적으로 수술이 필요하지만, 원위부 장 폐색 증후군을 겪는 성인은 일반적으로 그렇지 않다. 결핍된 소화 효소를 대체하여 췌장 기능 부전을 치료하면 십이지장이 영양분과 비타민을 적절하게 흡수할 수 있으며, 그렇지 않으면 대변으로 배설될 것이다. 그러나 췌장 효소 대체 요법의 최적 용량 및 형태, 이 치료법의 위험 및 장기적인 효과는 불분명하다.[151]
당뇨병은 낭포성 섬유증의 가장 흔한 비폐성 합병증이다. 이는 제1형 및 제2형 당뇨병의 특징을 혼합하며, 낭포성 섬유증 관련 당뇨병이라는 별개의 질병으로 인식된다.[153][154] 경구 항당뇨병 약물이 때때로 사용되지만, 권장되는 치료법은 인슐린 주사 또는 인슐린 펌프 사용이며,[155] 제1형 및 제2형 당뇨병과 달리 식이 제한은 권장되지 않는다.[153]
경구 또는 정맥 주사로 투여되는 비스포스포네이트는 낭포성 섬유증 환자의 골밀도를 개선하는 데 사용될 수 있지만, 골절을 줄이거나 생존율을 증가시킨다는 증거는 없다.[157]
경관 영양을 삽입하여 보충 사료를 통해 음식 에너지를 증가시키거나, 주사 성장 호르몬 투여를 통해 성장 부진을 예방할 수 있다.[158]
부비동 감염은 장기간의 항생제 치료로 치료한다. 코폴립 또는 기타 만성적인 변화가 비강 내에서 발생하면 코를 통한 공기 흐름이 심각하게 제한될 수 있으며, 시간이 지남에 따라 환자의 후각이 감소할 수 있다. 부비동 수술은 종종 비강 폐색을 완화하고 추가 감염을 제한하는 데 사용된다. 플루티카손 프로피오네이트와 같은 비강 스테로이드는 비강 염증을 감소시키는 데 사용된다.[159]
여성 불임은 체외 수정 기술, 특히 배아 이식 기술을 통해 극복할 수 있다. 정관 부재로 인한 남성 불임은 고환 정자 추출을 통해 극복할 수 있으며, 고환에서 직접 정자 세포를 수집한다. 수집된 표본에 자연 수정 가능성이 낮은 정자 세포가 너무 적을 경우, 정자 세포질 내 정자 주입술을 수행할 수 있다.[160] 제3자 생식 또한 낭포성 섬유증을 앓는 여성에게 가능한 방법이다.
신체 운동은 일반적으로 낭포성 섬유증 환자의 외래 환자 치료의 일부이다.[162] 유산소 운동은 유산소 운동 능력, 폐 기능 및 건강 관련 삶의 질에 도움이 되는 것으로 보이지만, 증거의 질은 낮았다.[162]
5. 4. 유전자 치료 및 조절제
낭포성 섬유증의 일반적인 치료는 증상 완화에 그치며, 근본적인 해결책은 되지 못한다. 주로 점막을 얇게 하거나 감염 위험을 줄이는 수준의 치료가 이루어진다.[242]최근에는 유전자 치료를 통해 낭포성 섬유증을 유발하는 CFTR 유전자를 정상 유전자로 교체하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.[243] 점액 분비를 묽게 만드는 데 사용되는 에어로졸 약물로는 도르나제 알파와 고장성 생리 식염수가 있다.[109] 도르나제 알파는 재조합 인간 탈옥시리보핵산 분해효소를 이용해 객담 속 DNA를 분해하여 점도를 낮춘다.[110] 데누포솔은 대체 염화물 통로를 개방하여 점액을 묽게 만드는 실험 약물이다.[112]
이바카프토르는 특정 유전자 돌연변이를 가진 낭포성 섬유증 환자에게 경구 투여하는 치료제이다.[117][116] 폐 기능을 약 10% 정도 개선시키지만, 가격이 매우 비싸다는 단점이 있다.[117] 2015년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 루마카프토르/이바카프토르 복합제를 승인했으며,[118] 2018년에는 이바카프토르/테자카프토르 복합제를 승인했다.[119] 테자카프토르는 CFTR 단백질이 세포 표면의 올바른 위치로 이동하도록 돕는 역할을 한다.[120]
2019년에는 복합 약물인 엘렉사카프토르/이바카프토르/테자카프토르가 미국에서 승인되었고,[121][122] 2020년에는 유럽에서 승인되었다.[124] 이 복합제는 낭포성 섬유증 환자의 약 90%에게 나타나는 f508del 돌연변이를 가진 환자에게 효과적이다.[121][125] 임상 시험 결과, 복합 약물 투여군은 폐 기능 악화가 63% 감소하고 땀 속 염화물 농도가 41.8mmol/L 감소하는 긍정적인 효과를 보였다.[127]
유전자 치료는 낭포성 섬유증의 잠재적 치료법으로 연구되고 있지만, 2016년 현재까지 임상 시험 결과는 제한적인 성공만을 보였다.[217] 정상 CFTR 유전자를 환자의 세포에 주입하는 방식(체세포 치료법)이 연구 중이며,[219] 낭포성 섬유증의 폐 증상을 예방하기 위해서는 정상 CFTR 유전자 발현량의 5~10% 정도가 필요한 것으로 알려져 있다.[219]
CFTR 유전자 조절 치료는 유전자 돌연변이 자체보다는 유전자 발현 과정에 초점을 맞춘 치료법이다. 유전자 조절제는 크게 촉진제와 교정제로 나뉜다. 촉진제는 세포막에 존재하는 CFTR 이온 통로를 활성화시키는 역할을 하며, 교정제는 리보솜에서 생성된 단백질이 세포막으로 제대로 이동하도록 돕는다.[230]
엘렉사카프토르/이바카프토르/테자카프토르는 2019년 미국에서 낭포성 섬유증 치료제로 승인된 복합 약물이다.[232] 이 약물은 CFTR 단백질의 기능을 일부 회복시켜 세포 표면에서 이온 통로 역할을 수행할 수 있도록 돕는다.[233]
안티센스 치료법은 CFTR 유전자 조절제에 반응이 없거나 제한적인 특정 돌연변이 환자들을 위한 치료법으로 연구되고 있다.[235]
6. 예후
낭포성 섬유증(CF)은 소화 기관 및 호흡 기관에 영향을 미쳐 영양실조와 만성 호흡기 감염을 유발하는 만성 질환이다.[171] 끈적한 분비물은 폐의 기도를 막아 염증과 심각한 폐 감염을 유발한다.[172][173] 폐 기능 손상은 낭포성 섬유증 환자의 삶의 질과 일상생활 수행 능력에 영향을 미친다.
변비 및 원위부 장 폐쇄 증후군을 포함한 위장관 폐쇄는 낭포성 섬유증 환자에게 흔히 나타나는 합병증이다.[32] 이러한 위장관 문제 치료는 완전한 폐쇄 예방, 다른 증상 완화, 삶의 질 향상을 위해 필요하다.[32] 대변 연화제, 완하제, 운동 촉진제 등이 권장되지만, 최선의 치료법에 대한 전문가 합의는 없다.[32] 점액 용해제 또는 기능 장애 CFTR을 목표로 하는 전신 치료도 증상 개선을 위해 가끔 제안되지만,[164] 이를 뒷받침하는 증거는 미약하여 더 많은 연구가 필요하다.[164]
낭포성 섬유증은 환자와 가족 모두에게 큰 정서적 스트레스를 주며, 치료 과정은 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.[174] 그러나, 적절한 지원을 받으면 대부분의 환자는 가정과 학교에서 나이에 맞는 적응을 할 수 있으며, 교육, 직업, 결혼 등의 성취도 가능하다.[150]
운동은 폐 기능 향상을 위해 권장되며, 낭포성 섬유증 환자의 일상에 통합하면 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있다.[176] 확실한 치료법은 없지만, 점액 용해제, 기관지 확장제, 스테로이드, 항생제 등 다양한 약물이 증상 완화에 사용된다.[177]
7. 역학
낭포성 섬유증은 유럽계 혈통의 사람들에게 가장 흔한 상염색체 열성 유전 질환이다.[179] 미국에서는 약 30,000명의 환자가 있으며, 대부분 생후 6개월 이내에 진단받는다. 캐나다에서는 약 4,000명이 이 질환을 앓고 있다.[180] 유럽인의 약 25명 중 1명, 백인 미국인의 약 30명 중 1명이 낭포성 섬유증 유전자 돌연변이 보인자이다.[181]
낭포성 섬유증은 히스패닉(46명 중 1명),[182] 아프리카인(65명 중 1명), 아시아인(90명 중 1명)에게는 덜 흔하다.[183] 아일랜드는 1,353명 중 1명으로 세계에서 유병률이 가장 높고,[184] 일본은 350,000명 중 1명으로 가장 낮다.[185]
낭포성 섬유증은 희귀 질환이지만, 서구권 국가에서 가장 흔한 수명 단축 유전 질환 중 하나이다. 핀란드는 예외적으로 80명 중 1명만이 낭포성 섬유증 돌연변이를 가지고 있다.[186] 세계 보건 기구에 따르면, 유럽 연합에서는 신생아 2,000~3,000명 중 1명이 낭포성 섬유증에 걸린다.[187] 미국에서는 3,500명의 어린이 중 1명이 낭포성 섬유증을 가지고 태어난다.[188] 1997년 미국의 인종별 낭포성 섬유증 출생 비율은 백인 어린이 3,300명 중 1명, 아프리카계 미국인 어린이 15,000명 중 1명, 아시아계 미국인 32,000명 중 1명이었다.[189]
낭포성 섬유증은 남성과 여성에게 동등하게 진단된다. 과거 데이터에는 남성이 여성보다 기대 수명이 더 긴 경향이 있었지만,[190][191] 최근 연구에 따르면 의료 시설의 개선으로 인해 이러한 성별 격차는 더 이상 존재하지 않을 수 있다.[192][193]
낭포성 섬유증 대립 유전자의 분포는 인구 집단에 따라 다르다. ΔF508 보인자의 빈도는 스웨덴 북부 200명 중 1명, 리투아니아인 143명 중 1명, 덴마크 38명 중 1명이다. 핀란드인 171명과 사미족 151명에게서는 ΔF508 보인자가 발견되지 않았다.[195] ΔF508은 핀란드에서 발생하지만, 소수 대립 유전자이며, 20가족(가계도)에서만 발생하는 것으로 알려져 있다.[196] ΔF508 돌연변이는 최대 52,000년 전에 발생한 것으로 추정된다.[197]
이 치명적인 대립 유전자가 지속, 확산된 이유에 대해 여러 가설이 제시되었다. 겸상 적혈구 빈혈증과 같은 다른 상염색체 열성 질환은 보인자가 다른 질병으로부터 보호받는 이형 접합자 우위라는 진화적 트레이드오프 현상을 보인다. 낭포성 섬유증의 경우 다음 질병에 대한 저항성이 이형 접합자 우위의 원인으로 제안되었다.
- 콜레라: 콜레라 독소가 기능하기 위해 정상적인 숙주 CFTR 단백질이 필요하다는 발견으로, 돌연변이 ''CFTR'' 대립 유전자 보인자가 콜레라 및 설사 원인에 대한 저항력을 가졌을 것이라는 가설이 제기되었으나,[198][199] 추가 연구에서 확인되지 않았다.[200][201]
- 장티푸스: 정상 CFTR 단백질은 ''살모넬라'' 타이피가 세포로 들어가는 데 필수적이므로,[202] 돌연변이 ''CFTR'' 유전자 보인자가 장티푸스에 저항력이 있을 수 있다는 가설이 있으나, ''생체 내'' 연구는 없다.
- 설사: 유럽에서 낭포성 섬유증 유병률은 소의 가축화와 관련이 있을 수 있다. 이 가설에서, 단일 돌연변이 ''CFTR'' 대립 유전자 보인자는 유당 내성을 생성하는 돌연변이가 나타나기 전에 유당 불내증으로 인한 설사로부터 어느 정도 보호를 받았다.[203]
- 결핵: 돌연변이 대립 유전자 보인자가 결핵에 대한 저항력을 가질 수 있다는 가설도 있다.[204][205]
8. 역사
낭포성 섬유증은 기원전 3,000년경 민족의 이동, 유전자 돌연변이, 새로운 영양 상태로 인해 나타난 것으로 추정된다.[207] 1930년대까지 낭포성 섬유증의 전체 임상 스펙트럼은 인식되지 않았지만, 특정 측면은 훨씬 이전에 확인되었다. 18세기 독일과 스위스 문헌에는 "이마에 키스를 했을 때 짠맛이 나는 아이에게는 화가 있을 것이니, 그는 마법에 걸려 곧 죽을 것이다."(Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterbende)라는 경고가 있었는데, 이는 낭포성 섬유증의 염분 손실과 질병 사이의 연관성을 인식한 것이다.[207]
19세기에 카를 폰 로키탄스키는 낭포성 섬유증과 관련된 태변 장폐색증의 합병증인 태변 복막염 사례를 기술했다. 1905년 카를 란트슈타이너는 태변 장폐색증을 처음 기술했다. 1936년 귀도 파노니는 복강병, 췌장의 낭포성 섬유증, 기관지 확장증 사이의 연관성을 기술했다.[208]
1938년 도로시 한신 앤더슨은 ''미국 소아 질환 저널''에 "췌장의 낭포성 섬유증과 복강병과의 관계: 임상 및 병리학적 연구"라는 논문을 발표하며 췌장의 특징적인 낭포성 섬유증을 처음으로 기술하고 이를 폐 및 장 질환과 연관시켰다.[15] 그녀는 낭포성 섬유증이 열성 질환이라고 처음 가설을 세웠고, 췌장 효소 대체 요법을 처음 사용했다. 1952년 폴 디 산트아그네세는 땀 전해질의 이상을 발견했으며, 이후 10년 동안 땀 검사가 개발되고 개선되었다.[209]
1985년 한스 아이버그는 낭포성 섬유증과 다른 표지자(파라옥손아제) 사이의 첫 번째 연결을 발견했으며, 이는 낭포성 섬유증에 대해 하나의 유전자좌만 존재함을 나타냈다.[210] 1988년, 프랜시스 콜린스, 랩-치 추이, 존 R. 리오단은 7번 염색체에서 낭포성 섬유증의 첫 번째 돌연변이인 ΔF508을 발견했다.[211] 후속 연구를 통해 낭포성 섬유증을 유발하는 1,000개 이상의 서로 다른 돌연변이가 발견되었다.[212]
고전 유전학 기술로는 ''CFTR'' 유전자의 돌연변이가 작아 정확하게 찾아낼 수 없었다.[213] 단백질 표지자를 사용한 유전자 연관 연구를 통해 돌연변이를 7번 염색체에 매핑할 수 있었다. 염색체 도약 및 염색체 보행 기술을 사용하여 유전자를 식별하고 염기서열 분석했다.[213] 1989년, 랩-치 추이는 토론토에 있는 시크런 병원 연구팀을 이끌어 낭포성 섬유증의 원인 유전자를 발견했다.[214] 낭포성 섬유증은 인간 유전 질환이 순방향 유전학 과정을 통해 엄격하게 해명된 고전적인 예이다.[213][215]
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