단풍시럽뇨병

3. 원인

단풍시럽뇨병은 치료하지 않으면 정신지체, 신체적 불구, 심하면 사망까지 이를 수 있는 상염색체 열성 유전 질환이다.^[36] 이는 가지사슬 아미노산(Branched-chain amino acid, BCAA)의 대사 과정에 문제가 생겨 발생하는 유기산혈증의 일종으로, 특정 효소 복합체의 결함 때문에 발생한다.

구체적으로는 필수 아미노산 중 가지사슬 아미노산이라고 불리는 류신(Leu), 이소류신(Ile), 발린(Val)의 대사 경로에 관여하는 분지쇄 알파-케토산 탈수소효소 복합체(Branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex, BCKDC)의 활성이 저하되어 발생한다. 정상적인 경우, 이 세 가지 아미노산은 아미노기전이효소에 의해 각각 알파-케토산(α-케토아이소카프로산, α-케토-β-메틸발레르산, α-케토아이소발레르산)으로 전환된 후, BCKDC에 의해 분해된다. 하지만 단풍시럽뇨병 환자는 BCKDC의 기능 이상으로 이 알파-케토산들이 제대로 분해되지 못하고 체내에 축적된다. 이렇게 쌓인 가지사슬 아미노산과 그 부산물인 알파-케토산은 신생아나 소아에게 심각한 신경학적 이상 증상을 유발하며, 소변이나 땀에서 단풍나무 시럽과 같은 특유의 달콤한 냄새가 나게 한다.

이 효소 복합체는 류신, 이소류신, 발린을 분해하는 데 필수적이다. 이 아미노산들은 거의 모든 종류의 음식에 어느 정도 존재하지만, 특히 단백질이 풍부한 음식인 유제품, 육류, 생선, 콩, 글루텐, 계란, 견과류, 통곡물, 씨앗, 아보카도, 해조류, 식용 해초, 콩류, 콩과 식물 등에 많이 들어있다. 유전자 돌연변이로 인해 이 아미노산들과 그 부산물이 체내에 축적되면, 이 물질들이 뇌와 다른 장기에 독성을 나타내어 단풍시럽뇨병과 관련된 심각한 의학적 문제로 이어진다.

이 질환은 상염색체 열성 유전 패턴을 따른다. 이는 질병의 원인이 되는 유전자가 상염색체에 위치하며, 질병이 나타나려면 부모 양쪽으로부터 각각 하나씩, 총 두 개의 돌연변이 유전자를 물려받아야 함을 의미한다. 상염색체 열성 질환을 가진 아이의 부모는 각각 돌연변이 유전자를 하나씩 가진 유전자 보인자이지만, 일반적으로는 질병의 증상을 나타내지 않는다.

단풍시럽뇨병의 발병률은 전 세계적으로 약 40만 명에서 50만 명 중 1명꼴로 알려져 있으며^[36], 일본 내에서는 다른 국가에 비해 환자 수가 상대적으로 적은 편이다.

4. 병태 생리

단풍시럽뇨병(Maple syrup urine disease, MSUD)은 상염색체 열성 유전 방식으로 유전되는 질환으로, 필수 아미노산인 류신, 아이소류신, 발린의 대사 과정에 이상이 생겨 발생한다. 이 세 가지 분지쇄 아미노산(Branched-chain amino acid, BCAA)은 정상적인 대사 과정에서 분지쇄 알파-케토산 탈수소효소 복합체(Branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex, BCKAD)에 의해 분해된다.

단풍시럽뇨병은 바로 이 BCKAD 복합체의 기능 결핍으로 인해 발생한다. BCKAD 복합체는 E₁α, E₁β, E₂, E₃ 네 개의 서브유닛으로 구성되며, 이들을 암호화하는 다음 유전자들 중 하나라도 돌연변이가 생기면 효소 복합체의 기능이 감소하거나 사라진다.^[3]

참고로 E₃ 서브유닛은 피루브산 탈수소효소 복합체와 옥소글루타르산 탈수소효소 복합체의 구성 요소이기도 하다.^[15]

BCKAD 복합체의 기능 저하는 류신, 아이소류신, 발린과 같은 분지쇄 아미노산과 그 부산물인 알파-케토산(α-케토아이소카프로산, α-케토아이소발레르산, α-케토-β-메틸발레르산)의 정상적인 분해를 방해한다. 결과적으로 이 물질들이 혈액과 소변 등 체내에 축적된다.^[13] 이렇게 축적된 물질, 특히 높은 농도의 류신과 관련 케토산은 뇌와 다른 장기에 독성을 나타내어 신생아나 소아에게 심각한 신경학적 문제(뇌병증, 발작, 운동 장애 등)를 일으킬 수 있다. 또한, 소변이나 땀, 귀지 등에서 단풍나무 시럽과 비슷한 특유의 달콤한 냄새가 나는 것이 특징이다.^[14]

이 질환은 상염색체 열성 유전 패턴을 따른다. 즉, 질환 유전자가 상염색체에 위치하며, 질환이 발현되려면 부모 양쪽으로부터 각각 결함이 있는 유전자를 하나씩 물려받아야 한다. 상염색체 열성 질환을 가진 아이의 부모는 일반적으로 결함 유전자를 하나만 가진 유전자 보인자이므로 질환의 증상을 나타내지 않는다.

단풍시럽뇨병의 발병률은 약 40만 명에서 50만 명 중 1명꼴로 알려져 있다.^[36]

4. 1. 신경독성 및 뇌병증 메커니즘

이러한 신경독성 변화는 신경 세포의 세포 자멸사 경로를 활성화시켜 뇌 세포 사멸 및 형태학적 변화를 초래한다.

5. 증상

단풍시럽뇨병(MSUD)의 증상은 환자마다 다르며, 잔존 효소 활성도와 크게 관련되어 있다.^[11] 특징적인 증상으로는 소변이나 귀지에서 나는 메이플 시럽과 같은 단 냄새, 신경학적 문제, 정신 질환, 수유 곤란, 대사성 산증 등이 있다.^[12] 치료하지 않으면 생명을 위협하는 대사성 위기로 이어질 수 있어 즉각적인 치료가 필요하다.^[4]

신생아의 경우, 출생 후 첫 며칠 동안은 정상으로 보이다가 점차 증상이 나타난다. 초기 증상으로는 식욕 감퇴, 보챔, 소변에서의 특이한 냄새 등이 있으며, 며칠 내로 젖을 빠는 반사가 사라지고 발육 부진, 고음의 울음소리, 몸이 경직되거나 무기력해지는 증상을 보인다. 진단과 치료가 이루어지지 않으면 증상이 빠르게 진행되어 경련, 혼수 상태에 이르거나 사망할 수 있다. 때로는 발육 장애가 가장 먼저 나타나는 증상이 되기도 한다.

단풍시럽뇨병은 증상의 발현 시기, 심각성, BCKAD 복합 효소 활성 수준 등에 따라 여러 유형으로 분류된다.^[3][6]

일부 환자는 위의 분류 기준에 명확히 맞지 않아 분류되지 않은 단풍시럽뇨병으로 진단될 수 있다.^[9]

질병의 심각성에 따라 증상이 늦게 나타날 수도 있다.^[10] 나이가 많은 환자가 치료를 받지 않거나 대사 위기를 겪을 경우, 부적절하고 극단적이며 변덕스러운 행동과 기분 변화, 환각, 식욕 부진, 체중 감소,^[10] 빈혈, 설사, 구토, 탈수, 무기력증,^[10] 진동하는 과다긴장증과 저긴장증,^[10] 운동실조,^[10] 발작,^[10] 저혈당증, 케톤산증, 후궁반장, 췌장염,^[3] 급격한 신경학적 상태 악화, 혼수 등이 나타날 수 있다.^[10] 치료하지 않으면 뇌부종으로 인해 사망할 가능성이 높다.^[10] 또한, 단풍시럽뇨병 환자는 단순한 감염에도 비정상적인 경과를 보이며 영구적인 손상을 입을 수 있다.

임상 증상과 소변에서의 특징적인 단 냄새로 진단에 도움을 받을 수 있으며, 때로는 전형적인 유형의 신생아에게서 이관(귀)을 면봉으로 닦아 메이플 시럽 냄새를 확인하기도 한다. 드물게 증상이 없는 건강한 소아나 성인의 소변이나 땀에서 메이플 시럽 냄새가 나는 경우가 있는데, 원인은 불명확하지만 이 경우에도 단풍시럽뇨병의 경미한 유형일 가능성을 고려하여 확인이 필요할 수 있다.

6. 진단

단풍시럽뇨병의 조기 진단과 치료는 환자의 정상적인 발달에 매우 중요하므로, 생후 24시간 내에 신생아의 발뒤꿈치에서 채혈하여 검사하고 2~3일 내에 결과를 얻는 것이 이상적이다.^[6] 몇몇 변형된 유형은 선별검사에서 발견되지 않을 수 있지만, 질환이 의심되는 모든 신생아에게 검사를 시행해야 하며, 결과가 양성이거나 양성이 의심되면 즉시 치료를 시작해야 한다.

초기 진단은 임상 증상과 소변에서의 특징적인 단 냄새를 통해 이루어지는 경우가 많다. 때로는 전형적인 유형의 신생아에게서 이관을 면봉으로 닦아 메이플 시럽 냄새를 확인할 수도 있다. 이 냄새는 sotolon|소토론^eng이라는 화합물에서 비롯된다.^[3] 간혹 증상이 없는 건강한 소아나 성인의 소변이나 땀에서 메이플 시럽 냄새가 나는 경우도 있는데, 원인은 불분명하지만 이들도 단풍시럽뇨병의 경미한 유형인지 확인해야 한다.
신생아 선별 검사는 단풍시럽뇨병 진단에 중요한 역할을 한다.

• 탄뎀 질량 분석법: 생후 1~2일 된 신생아의 혈액을 분석하여 류신과 아이소류신의 혈중 농도를 다른 아미노산과 비교한다. 이를 통해 분지쇄 아미노산(BCAA) 수치가 높은지 확인한다.^[3]
• 소변 분석: 신생아가 생후 2~3일이 되면 분지쇄 아미노산의 혈중 농도가 1000 μmol/L 이상으로 높아질 수 있어, 소변 내 분지쇄 알파-하이드록시아산과 알파-케토산 수치를 측정하는 방법도 사용된다.^[3]
• 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC): Bacterial inhibition assay (BIA)법을 이용한 HPLC로 혈중 류신 농도가 4 mg/dl 이상인 경우 단풍시럽뇨병으로 진단한다.^[38]

• 혈액 및 소변 분석: 혈장과 소변의 분지쇄 아미노산(류신, 아이소류신, 발린), 알파-케토산, 알파-하이드록시산 농도 증가를 확인한다. 혈액과 소변의 유기산 분석을 통해 확진할 수 있다.^[6]
• 디니트로페닐히드라진(DNPH) 검사: 소변에 DNPH 시약을 첨가하여 황색 침전이 생기는지 확인한다. 동일한 양의 시약과 소변을 혼합하여 10분 후 노란색-흰색 침전물이 나타나면 양성이다.^[7]
• 기타 실험실 연구: 기체 및 액체 크로마토그래피, BCKAD(분지쇄 알파-케토산 탈수소 효소) 활성 측정, 분자 유전학적 검사 등이 포함된다.^[7] 오늘날에는 특징적인 냄새가 없더라도 혈장 아미노산 수치의 특징적인 상승을 통해 진단하는 경우가 많다.^[10]

7. 치료

질환이 확진되거나 의심되는 경우 가능한 한 빨리 치료를 시작해야 한다. 단풍시럽뇨병 신생아의 초기 치료 목표는 혈중 가지사슬 아미노산(BCAA) 수치를 신속히 낮추는 것이다. 중증 상태이거나 급성 대사 이상이 발생했을 때는 과도한 BCAA와 알파-케토산을 제거하기 위해 복막 투석, 혈액 투석, 혈액 여과, 또는 교환 수혈 등을 시행할 수 있으며, 고칼로리 수액 투여도 중요하다.^[25][26]

단풍시럽뇨병의 가장 핵심적인 치료는 평생에 걸친 엄격한 식이 요법이다. 류신, 이소류신, 발린 세 가지 BCAA의 섭취를 제한해야 한다. 이 아미노산들은 육류, 콩류, 달걀, 유제품 등 거의 모든 천연 단백질 식품에 포함되어 있으므로, 섭취하는 모든 음식의 단백질 함량을 주의 깊게 계산하고 개인의 허용 수준을 넘지 않도록 관리해야 한다. 부족한 다른 필수 아미노산, 비타민, 무기질, 오메가-3 지방산 등을 보충하기 위해, 이 세 가지 BCAA가 제거된 특수하게 제조된 분유(대사 조제 분유 또는 치료용 우유)를 섭취해야 한다.^[27] 이 특수 분유는 정상적인 성장과 발달, 건강 유지에 필수적이며 성인이 되어서도 계속 섭취해야 한다. 필요한 칼로리를 일반 식품으로 충분히 얻기 어려울 경우, 특수 저단백질 쌀, 파스타, 제빵 믹스 등을 처방받을 수 있으며, 때로는 단백질이 없는 탄수화물 분말을 추가하여 칼로리를 보충한다. 충분한 칼로리 섭취는 근육 단백질의 이화 작용을 막아 대사 위기를 예방하는 데 매우 중요하다. 식이 관리는 일반적으로 전문 영양사와 상담하여 진행한다.

치료 효과를 확인하고 대사 상태를 안정적으로 유지하기 위해 정기적인 모니터링이 필수적이다. 혈액 검사를 통해 혈중 류신, 이소류신, 발린 농도를 주기적으로 확인한다. 목표 혈중 농도는 연령에 따라 다르며, 예를 들어 5세 이하 소아의 류신(LEU) 농도는 75-200 mmol/L, 5세 이상은 75-300 mmol/L를 유지하는 것이 권장된다. 이소류신(ILE)과 발린(VAL) 농도는 이상적으로 200-400 mmol/L 사이를 유지하여 대사 균형을 맞추고 BCAA 결핍을 피해야 한다.^[24] 소변 검사(DNPH 시약 또는 특수 시험지 사용)를 통해 케톤 배출 여부를 확인하여 대사 이상 징후(대사 보상 저하)를 조기에 발견할 수 있다. 정기적인 대사 상담과 영양 평가도 중요하다.

일부 환자는 비타민 B1(티아민) 치료에 반응을 보이는 '티아민 반응형' 단풍시럽뇨병을 가지고 있다. 이 경우 고용량의 비타민 B1(하루 최소 10mg, 때로는 100mg까지)을 투여하면 효소 활성이 증가하여, 엄격한 식이 제한을 다소 완화하고 상대적으로 더 많은 단백질 섭취가 가능해질 수 있다.

감염, 질병, 외상, 수술 등 신체적 스트레스나 부적절한 식이 관리로 인해 혈중 BCAA 농도가 급격히 상승하면 급성 대사성 보상 부전(대사 위기)이 발생할 수 있다.^[7] 식욕 부진, 구토, 설사, 기면 등의 증상이 나타나면 즉시 병원 치료가 필요하며, 정맥 주사를 통한 포도당 및 수액 공급, 비위관 영양 등이 이루어질 수 있다. 급성기 치료 목표는 체내 단백질 분해를 멈추고 단백질 합성을 촉진하는 것이다.^[3] 음식 거부, 특수 분유 섭취 거부, 편식 등은 단풍시럽뇨병 환자에게 흔히 나타날 수 있는 문제이며, 일부 환자는 영양 튜브를 통해 필요한 영양의 전부 또는 일부를 공급받아야 할 수도 있다.

간 이식은 단풍시럽뇨병의 근본적인 치료 방법 중 하나로 고려될 수 있다. 이식을 통해 간의 분지사슬 알파-케토산 탈수소효소 복합체(BCKAD) 기능이 정상화되어^[28] 엄격한 식이 제한 없이 정상적인 식사가 가능해지고, 잦은 혈액 검사나 칼로리 섭취 모니터링 등의 부담이 크게 줄어든다. 이식은 어린 나이에 시행될수록 성공률이 높지만, 대수술 자체의 위험, 면역억제제 장기 복용에 따른 부작용, 이식 거부 반응의 가능성 등을 신중히 고려해야 한다. 간 이식으로 임상 증상은 정상화되지만, 유전 질환 자체를 치료하는 것은 아니므로 환자는 여전히 돌연변이 유전자를 가지고 있으며 이를 자녀에게 물려줄 수 있다. 간 이식을 받지 않는 경우, 평생 엄격한 식이 요법을 준수해야 한다. 적절한 관리가 이루어진다면 두 경우 모두 심각한 신경학적 손상 없이 건강한 삶을 영위할 수 있다.

단풍시럽뇨병 여성이 임신한 경우, 태아의 정상적인 발달과 산모의 건강을 위해 임신 기간 동안 더욱 철저한 혈중 아미노산 농도 관리와 식이 조절이 필요하며, 태아의 성장 발달을 면밀히 관찰해야 한다.^[3][29]

8. 예방

BCKD 유전자 결함 사본을 두 개 가진 아이에게서 단풍시럽뇨병(MSUD)의 발병 자체를 막을 수 있는 방법은 현재로서는 없다. 하지만 유전 상담을 통해 부부가 DNA 검사를 받아 질병 발생 가능성을 미리 확인할 수는 있다. 또한 임신 중 산전 DNA 검사를 통해 태아가 단풍시럽뇨병을 가지고 있는지 확인할 수 있다.^[23]

9. 예후

단풍시럽뇨병은 치료하지 않으면 정신지체, 신체적 불구, 사망을 유발할 수 있는 상염색체 열성 유전질환이다. 장기적으로는 신경학적 문제의 위험이 있으며,^[30] 여기에는 ADHD, 불안, 우울증 등이 포함될 수 있다.^[11] 이러한 문제의 심각성은 대사 조절이 얼마나 잘 이루어지는지에 따라 달라진다. 치료하지 않고 방치하면 중추신경계 기능 부전 및 호흡 부전으로 인해 사망에 이르게 된다.

그러나 조기에 진단하고, 가지사슬 아미노산 함량이 낮은 단백질 제한 식단을 유지하며, 혈액 검사를 통해 상태를 면밀히 관찰하고, 대사 위기 시 적극적으로 치료하면 발달 지연이 거의 또는 전혀 없이 좋은 예후를 기대할 수 있다.^[31] 다만, 인지 발달은 일반 인구보다 낮게 나타날 수 있는데, 인지 지연의 정도는 질환이 진단되지 않은 기간이나 대사 위기 시를 포함하여 식이 조절이 얼마나 효과적으로 이루어졌는지와 관련이 있다.^[25]

10. 역학

단풍시럽뇨병은 전 세계적으로 출생아 185,000명당 약 1명꼴로 발생하는 드문 유전 질환이다.^[32] 그러나 특정 창시자 집단에서는 발병률이 훨씬 높게 나타나기도 한다. 예를 들어, 미국 펜실베이니아주의 올드 오더 메노나이트 공동체에서는 출생아 200명당 1명꼴로 단풍시럽뇨병 환아가 태어난다.^[32]

이 질환은 상염색체 열성 방식으로 유전되므로, 근친혼이 많은 인구 집단에서 더 높은 유병률을 보인다.^[33] 단풍시럽뇨병은 모든 민족 집단에서 발생하며, 성별에 따른 유병률 차이는 없다.^[33] 일본에서는 약 40만 명에서 50만 명 중 1명꼴로 발생하여 다른 지역에 비해 상대적으로 환자 수가 적은 것으로 알려져 있다.^[36]

조기 진단과 치료가 매우 중요하기 때문에^[33], 여러 국가에서 신생아 선별 검사(NBS)를 통해 단풍시럽뇨병을 확인하고 있다. 미국, 캐나다의 5개 주, 유럽 22개국, 아시아-태평양 8개국, 라틴 아메리카 2개국 등이 선별 검사를 시행 중이다.^[32]

11. 연구 동향

단풍 시럽 뇨병 (MSUD)을 유발하는 유전적 돌연변이를 극복하기 위한 유전자 치료법 연구가 진행 중이며, 동물 연구에서는 이미 안전성이 입증되었다. 이 치료법은 단풍 시럽 뇨병을 유발하는 유전자의 정상적인 복제본을 만들어 바이러스 벡터에 삽입하는 방식으로 이루어진다. 아데노 관련 바이러스 벡터를 환자에게 정맥 내 주사로 한 번 투여하면, 간세포가 이 벡터를 흡수하여 영향을 받는 유전자의 기능적 복제본을 발현하게 된다. 이를 통해 BCAA가 제대로 분해되어 독성 물질 축적을 예방할 수 있다.^[34]

약물 치료 연구도 이루어지고 있다. 페닐아세테이트/벤조산나트륨 또는 페닐부티르산나트륨은 2011년 2월 임상 시험에서 BCAA 수치를 감소시키는 효과를 보였다. 특히 페닐부티르산 치료는 특정 MSUD 환자 그룹에서 BCAA와 해당 BCKA의 혈중 농도를 감소시켜, 가능한 보조 치료법으로 제시되었다.^[35]

또한, 단풍 시럽 뇨병으로 인한 신경독성을 완화하기 위한 표적 치료법 연구도 환자 치료 개선에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.^[2]

참조

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