세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제

3. 역사

1952년, 아이프로니아지드가 정신 작용 특성이 있는 것으로 밝혀졌다. 연구자들은 아이프로니아지드를 투여받은 환자들이 더 쾌활해지고, 낙관적으로 변하며, 신체 활동이 증가하는 것을 관찰했다. 아이프로니아지드 및 관련 물질들은 효소 모노아민 산화 효소의 억제를 통해 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린의 효소 분해를 늦추는 것으로 나타났다. 이러한 이유로 이 계열의 약물은 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)로 알려지게 되었다.^[21] 이 시기에, 뚜렷하게 다른 항우울제 개발도 연구되었다. 이미프라민은 임상적으로 유용한 최초의 삼환계 항우울제(TCA)가 되었다. 이미프라민은 여러 신경 전달 물질 시스템에 영향을 미치며, 시냅스에서 노르에피네프린과 세로토닌의 재흡수를 차단하여 이러한 신경 전달 물질의 수치를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. MAOI와 TCA의 사용은 우울증 치료에 큰 발전을 가져왔지만, 불쾌한 부작용과 심각한 안전 및 독성 문제로 인해 사용이 제한되었다.^[21]

1960년대와 1970년대에는, 정동의 카테콜아민 가설과 우울증과의 관계가 큰 관심을 받았으며, 노르에피네프린, 세로토닌, 도파민과 같은 특정 신경 전달 물질의 감소된 수치가 우울증의 발병 기전에 역할을 할 수 있다는 점이 부각되었다. 이는 최초의 SSRI인 플루옥세틴의 개발로 이어졌다. TCA 및 MAOI와 비교하여 주요 우울 장애(MDD) 환자에서 SSRI의 개선된 안전성과 내약성은 우울증 치료에서 또 다른 중요한 진전을 나타냈다.^[21]

1980년대 후반 이후, SSRI는 항우울제 시장을 지배해 왔다. 오늘날, 효능과 내약성 측면에서 개선을 제공할 수 있는 더 광범위한 작용 기전을 가진 항우울제에 대한 관심이 증가하고 있다. 1993년, 벤라팍신이라는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제가 미국 시장에 출시되었다.^[22] 벤라팍신은 페닐에틸아민이라고 불리는 새로운 종류의 항우울 물질에서 처음으로 설명된 화합물이다. 이러한 물질들은 TCA 및 다른 SSRI와 관련이 없다. 벤라팍신은 중추 신경계에서 세로토닌, 노르아드레날린 및 (덜하지만) 도파민의 신경 재흡수를 차단한다. 다른 몇몇 항우울제와는 대조적으로, 벤라팍신은 주로 이후의 노르에피네프린 재흡수 억제로 인해 빠른 작용 발현을 유도할 수 있다.^[23]

4. 작용 기전

모노아민은 우울증의 병태생리학과 관련이 있다. 우울증 증상은 노르에피네프린 및 세로토닌과 같은 신경전달물질의 농도가 불충분하여 일어날 수 있으며, 이는 하위 변화를 초래한다.^[24][25] 항우울제는 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 전달에 영향을 미친다.^[24] 삼환계 항우울제(TCA) 및 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)와 같이 오래되고 덜 선택적인 항우울제는 뇌에서 노르에피네프린과 세로토닌의 재흡수 또는 대사를 억제하여 신경전달물질의 농도를 높인다.^[25] 이중 작용 기전을 가진 항우울제는 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 모두 억제하며, 어떤 경우에는 약한 효과로 도파민의 재흡수를 억제한다.^[24]

항우울제는 무스카린성 콜린성, α₁- 및 α₂-아드레날린성, H₁-히스타민성, 그리고 심근의 나트륨 채널과 같은 다양한 신경 수용체에 영향을 미쳐 심장 전도 감소 및 심장 독성을 유발하는데, 이는 특히 TCA와 관련이 있으며, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와는 덜 관련이 있다.^[26] 항우울제의 선택성은 우울증 증상에 영향을 미친다고 생각되는 신경전달물질에 기반한다.^[27]

세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 선택적으로 차단하는 약물은 우울증을 효과적으로 치료하며 TCA보다 내약성이 더 좋다. TCA는 다양한 신경전달물질 수용체에 광범위한 영향을 미쳐 내약성이 떨어지고 독성 위험이 증가한다.^[2]

4. 1. 삼환계 항우울제 (TCA)

4. 2. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)

4. 3. 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI)

4. 4. 이중 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)

• 데스벤라팍신 (Pristiq): 주요우울장애
• 둘록세틴 (Cymbalta): 주요우울장애, 섬유근통, 범불안장애, 당뇨신경병증, 만성 근골격통, 스트레스성 요실금
• 레보밀나시프란 (Fetzima): 주요우울장애
• 밀나시프란 (Ixel): 섬유근통, 주요우울장애
• 시부트라민 (Meridia): 비만증
• 트라마돌 (Ultram): 급성 및 만성 통증
• 벤라팍신 (Effexor): 주요우울장애, 범불안장애, 사회불안장애, 공황장애, 만성 통증 증후군, 폐경기 혈관운동성 증상 (열감)

• 밀나시프란 (토레도민): 우울증·우울 상태
• 둘록세틴 (심발타): 우울증·우울 상태, 당뇨병성 신경 병증·섬유 근육통·만성 요통에 따른 통증
• 벤라팍신 (이펙사): 우울증·우울 상태

5. 구조 활성 관계 (SAR)

여러 재흡수 억제제는 아릴옥시프로판아민 골격을 포함한다.^[40] 벤라팍신과 데스벤라팍신은 사이클로알칸올 에틸아민 스캐폴드를 포함한다.^[36] 방향족 고리의 전자 끌기 성질을 증가시키면 노르에피네프린 재흡수에 대한 억제 효과가 더 강력해지고, 세로토닌 수송체보다 노르에피네프린에 대한 선택성이 향상된다.^[36] 사이클로알칸올 에틸아민 스캐폴드의 방향족 고리에 클로로, 메톡시 및 트리플루오로메틸 치환체의 효과가 시험되었다. 그 결과 가장 강력한 전자 끌기 ''m''-트리플루오로메틸 유사체가 노르에피네프린에 대한 가장 강력한 억제 효과와 세로토닌 재흡수에 대한 가장 높은 선택성을 나타냈다.^[36]

6. 임상 시험

밀나시프란은 다른 SNRI와 구조적으로 다르다.^[28] 밀나시프란 유도체의 수송체 수준에서의 구조 활성 관계는 여전히 불분명하며, 1987년에 보고된 생체 내 효능에 기반한다. 연구에 따르면 치환기 R³에 2-메틸기를 도입하면 노르에피네프린과 세로토닌 수송체에서의 효능이 거의 사라진다. 치환기 R¹과 R²의 메틸기도 노르에피네프린과 세로토닌 수송체에서의 효능을 없앤다. 연구자들은 밀나시프란의 에틸기 중 하나를 알릴 모이어티로 대체하면 노르에피네프린 효능이 증가한다는 것을 발견했다.^[39] 밀나시프란 유도체의 약효 구조는 여전히 불분명하다.^[38]

6. 1. 우울증

6. 2. 진통 효과

7. 적응증

SNRI는 다음 질환 치료에 사용된다.

여러 연구에서 세로토닌-노르에피네프린 활성을 결합한 항우울제가 세로토닌 재흡수에만 작용하는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)보다 일반적으로 더 효과적이라는 것을 보여주었다. 세로토닌-노르에피네프린 항우울제는 주요 우울 장애(MDD) 치료에 있어 SSRI에 비해 약간의 효능상의 이점을 가질 수 있지만,^[43] 내약성은 약간 떨어진다.^[44]

임상 시험 데이터를 통해 SNRI가 진통 효과가 있을 수 있다는 점이 나타났다. 중추 신경계에서 통증 자극의 인식과 전달 과정이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 세로토닌과 노르에피네프린이 통증 조절에 관여한다는 것을 뒷받침하는 광범위한 데이터가 존재한다. SNRI의 이러한 특성은 다른 진통제의 복용량을 줄이고 안전성, 효능 제한, 내약성 문제의 빈도를 낮추는 데 사용될 수 있다.^[45]

임상 연구 데이터에 따르면, 범불안 장애(GAD) 환자에서 SNRI인 둘록세틴이 단기 및 장기 치료 후 GAD와 관련된 통증 증상을 줄이는 데 위약보다 유의하게 더 효과적이다. 그러나 이러한 신체적 통증 증상은 재발 상황에서 다시 나타나는 것으로 나타났으며, 이는 GAD 환자 중 신체적 통증 증상을 동반하는 환자의 지속적인 치료의 필요성을 시사한다.^[46]

SNRI는 주요 우울 장애(MDD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 범불안 장애(GAD), 사회 불안 장애(SAD), 강박 장애,^[47] 공황 장애, 신경병성 통증, 섬유 근육통, 만성 근골격계 통증의 치료를 위해 시험되었다.

8. 약리학

SNRI는 보통 캡슐이나 정제 형태로 경구 투여된다. SNRI는 아침 식사와 함께 복용하는 것이 권장되는데, 이는 약물 농도에 영향을 미치지 않으면서 특정 부작용을 완화하는 데 도움이 될 수 있다.^[48] 노르에피네프린은 신체 내에서 활성화 효과를 나타내므로, 취침 시간에 복용하면 일부 환자에게 불면증을 유발할 수 있다.^[49]

8. 1. 작용 방식

8. 2. 약력학

8. 3. 약동학

9. 금기

SNRI는 세로토닌 증후군의 위험을 높일 수 있기 때문에, 최근 2주 이내에 MAOI를 복용한 환자에게는 투여하면 안 된다.^[64] SNRI와 함께 복용하면 세로토닌 증후군의 위험이 커지는 약물이나 물질에는 항우울제, 항경련제, 진통제, 항구토제, 편두통 치료제, 메틸렌 블루, 리네졸리드, 리튬, 세인트존스워트, 엑스터시, LSD 등이 있다.^[64] 세로토닌 증후군의 증상으로는 고열, 경직, 근간대성 경련, 불안정한 자율 신경계, 심한 흥분에서 섬망 및 혼수로 이어지는 정신 상태 변화 등이 있다.^[10]

SNRI는 노르에피네프린 수치를 높여 노르아드레날린성 활성을 증가시키므로, 치료 전에 고혈압을 조절하고 치료 중에는 혈압을 주기적으로 관찰해야 한다.^[65] 둘록세틴은 간부전과 관련이 있으므로, 만성 알코올 섭취나 간 질환이 있는 환자에게는 처방해서는 안 된다.^[66] 관상 동맥 질환 환자는 SNRI 사용에 주의해야 한다.^[67] 또한, 신경성 식욕 부진증이나 신경성 폭식증과 같은 심각한 섭식 장애 환자에게는 SNRI 처방을 피해야 한다.^[15] 둘록세틴과 밀나시프란은 조절되지 않는 좁은 각 녹내장 환자에게는 산동 발생률을 높이므로 투여하면 안 된다.^[10][60]

SNRI는 양극성 장애 I형의 우울 삽화 치료에는 사용해서는 안 되며, 조증을 피하기 위해 기분 안정제와 함께 신중하게 사용해야 한다. 양극성 장애 II형의 우울증 치료에만 사용해야 한다.^[68]

10. 부작용

SNRI는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 유사하게 작용하여 세로토닌 수치를 높이기 때문에, 많은 부작용을 공유한다. 흔한 부작용으로는 메스꺼움/구토, 발한, 식욕 부진, 어지럼증, 두통, 자살 생각 증가 등이 있다.^[69] 노르에피네프린 수치 상승은 때때로 불안, 약간의 맥박 상승, 혈압 상승을 유발할 수 있다. 하지만 레복세틴 및 데시프라민과 같은 노르에피네프린 선택적 항우울제는 불안 장애 치료에 성공적으로 사용되어 왔다.^[70] 고혈압 및 심장 질환의 위험이 있는 사람은 혈압을 모니터링해야 한다.^{[15][58][59][60]}

10. 1. 성 기능 장애

10. 2. 세로토닌 증후군

10. 3. 출혈

10. 4. 시각 문제

11. 주의 사항

SNRI 요법을 시작하는 환자에게는 일반적으로 약물의 효과에 신체가 적응할 수 있도록 낮은 용량을 처방하고, 부작용이 없으면 점진적으로 증량한다.^[81]

11. 1. 중단 증후군

12. 과다 복용

SNRI의 과다 복용은 약물 조합 또는 과도한 양의 약물 자체로 인해 발생할 수 있다. 벤라팍신은 과다 복용 시 SSRI나 둘록세틴보다 독성이 약간 더 높다.^{[15][58][59][10][60][85]}

SNRI 과다 복용 증상은 약물 상호 작용 여부와 관계없이 복용한 약의 양과 SNRI 치료에 대한 개인의 민감도에 따라 강도와 발생 빈도가 다르다. 가능한 증상은 다음과 같다:^[10]

• 졸음
• 혼수
• 세로토닌 증후군
• 발작
• 실신
• 빈맥
• 저혈압
• 고혈압
• 고체온증
• 구토

13. SSRI와의 비교

SNRI는 SSRI보다 더 최근에 개발되었으며, 따라서 종류가 비교적 적다. 그럼에도 불구하고 SNRI는 오늘날 가장 널리 사용되는 항우울제 중 하나이다. 2009년, 둘록세틴(심발타)와 벤라팍신(에펙서)는 미국에서 각각 11번째와 12번째로 많이 처방된 브랜드 의약품이었으며, 이는 SSRI인 에스시탈로프람(렉사프로)에 이어 두 번째와 세 번째로 흔한 항우울제였다.^[87]

일부 연구에서는 SNRI가 SSRI보다 항우울 효과가 약간 더 높은 것으로 나타났다 (반응률 63.6% 대 59.3%).^[43] 그러나 다른 연구에서는 에스시탈로프람이 벤라팍신보다 더 우수한 효능을 보였다.^[88]

일본 우울증 학회의 우울증 진료 가이드라인에서는 SSRI, SNRI, 미르타자핀을 포함한 새로운 항우울제 간의 효능 및 내약성에 대해 뚜렷한 우열을 가릴 수 없다고 언급하고 있다.^[104]

2013년 일본 후생노동성은 주요 우울 장애에 대해 18세 미만에 투여해도 효과를 확인할 수 없다는 이유로 첨부 문서를 개정하고, 의사에게 신중한 투여를 요청하도록 일본 제약 단체 연합회에 요청했다. 대상 의약품은 SNRI인 "트레도민", "심발타" 외에 SSRI 4개 제품, NaSSA 2개 제품으로 총 8개 제품이다.^[105][106]

14. 특수 집단

세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)는 특정 집단에서 사용될 때 주의가 필요하다.
임신임신 중에는 어떠한 항우울제도 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 못했다.^[89] 임신 중 항우울제 사용은 태아에게 기형을 유발할 수 있으며,^[89] 산모에게는 고혈압,^[90] 자간전증,^[91] 유산,^[92] 소아 발작^[93] 등의 위험을 높일 수 있다.
소아선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 SNRI는 소아 우울 장애 및 불안 치료에 효과적이지만,^[94] 벤라팍신과 같은 일부 SNRI는 자살 충동을 증가시킬 수 있다.^[94] 플루옥세틴과 에스시탈로프람은 소아/청소년 주요 우울 장애에 대해 승인된 항우울제이다.^[95] 둘록세틴은 소아 GAD에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 SNRI이다.^[95][96] 이러한 약물은 심리 치료와 병행하는 것이 좋다.^[97][95] 2013년 일본 후생노동성은 주요 우울 장애에 대해 18세 미만에 투여해도 효과를 확인할 수 없었다며 첨부 문서를 개정하고 의사에게 신중한 투여를 요청했다.^[105][106]
노인대부분의 항우울제는 노인에게 안전하고 효과적이지만,^[98] 약물 상호 작용의 위험이 더 크다.^[98] 시작 용량은 젊은 성인보다 절반으로 줄이는 것이 일반적이다.^[99]

14. 1. 임신

14. 2. 소아

14. 3. 노인

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_[103] 문서 日本語における「[[ノルアドレナリン]]」（またはドイツ語の"Noradrenalin"）と英語における"norepinephrine"（ノルエピネフリン）の名称の相違については、[[アドレナリン]]を参照のこと。
_[104] 간행물 日本うつ病学会治療ガイドライン http://www.secretari[...] 2012-07-26
_[105] 뉴스 18歳未満「効果確認できず」＝抗うつ剤の注意改訂要請—厚労省 http://jp.wsj.com/ar[...] The Wall Street Journal 日本語版（時事通信社配信） 2013-03-29
_[106] 뉴스 SSRIなど抗うつ薬6種類の「使用上の注意」改訂を要請 https://www.mhlw.go.[...] 厚生労働省 2013-03-29