클로람페니콜

3. 부작용

클로람페니콜은 재생 불량성 빈혈, 골수 억제, 백혈병, 회색 아기 증후군, 과민 반응, 신경독성 등 다양한 부작용을 유발할 수 있다.

• 조혈기 장애: 적혈구 감소(복용자의 약 1/3에서 나타남)나 혈소판 감소를 일으킬 수 있으며, 가장 심각한 부작용은 비가역성 재생불량성 빈혈이다. 이는 유전적 소인에 의해 25,000~40,000명 중 한 명꼴로 발생하며, 저용량에서도 발생할 수 있다. 일본에서는 클로람페니콜 투여 후 사망한 아동의 부모가 제약 회사를 상대로 소송을 제기한 "크로마이 약해 소송"이 있었으며, 1975년 제소되어 1989년 화해로 종결되었다. 유아는 급성 심혈관 허탈을 특징으로 하는 회색 아기 증후군이 발생할 수 있어 더욱 주의해야 한다.
• 과민 반응: 열, 발진, 혈관부종, 두드러기, 아나필락시스 등이 발생할 수 있다.
• 헤르크스하이머 반응: 장티푸스 치료 중에 나타날 수 있다.^[29]
• 신경독성: 두통, 가벼운 우울증, 정신 착란, 헛소리 등이 보고되었으며, 시신경 및 말초 신경염이 보고되기도 한다. 이러한 증상이 나타나면 약물 투여를 즉시 중단해야 한다.^[29]

3. 1. 재생 불량성 빈혈

3. 2. 골수 억제

3. 3. 백혈병

3. 4. 회색 아기 증후군

3. 5. 과민 반응

3. 6. 신경독성

4. 약동학

클로람페니콜은 지용성이 매우 높아, 단백질에 결합하지 않고 분자 크기가 작다. 겉보기 분포 용적이 크며 뇌를 포함한 신체의 모든 조직에 효과적으로 침투한다. 분포는 균일하지 않으며, 간과 신장에서 농도가 가장 높고 뇌와 뇌척수액에서 가장 낮다.^[29] 뇌와 뇌척수액에서 얻는 농도는 수막에 염증이 없는 경우에도 신체 평균 농도의 약 30~50%이며, 수막에 염증이 있는 경우에는 89%까지 증가한다.

클로람페니콜은 철분의 흡수를 증가시킨다.^[31] 간에서 비활성 형태인 클로람페니콜 글루쿠론산염으로 대사되므로, 간 기능 부전 환자는 클로람페니콜의 용량을 줄여야 한다. 표준 용량 감량은 없으며, 측정된 혈장 농도에 따라 용량을 조절해야 한다.

클로람페니콜 투여량의 대부분은 비활성 대사체인 클로람페니콜 글루쿠론산염으로 신장을 통해 배설된다. 극히 일부만이 신장을 통해 변하지 않은 상태로 배설된다. 신장 기능 부전 환자는 혈장 농도를 모니터링해야 하지만, 필수는 아니다. 클로람페니콜 숙시네이트 에스테르(정맥 주사용 전구약물 형태)는 클로람페니콜 염기보다 신장을 통해 더 쉽게 변하지 않은 상태로 배설되므로, 정맥 투여 시 혈중 클로람페니콜 수치가 경구 투여 시보다 훨씬 낮은 주요 원인이 된다.^[32] 클로람페니콜은 모유로 이행되므로, 가능하면 수유 중에는 피해야 한다.^[33]

신생아, 간 기능 이상 환자, 4세 미만의 어린이, 노인, 신부전 환자는 클로람페니콜의 혈장 수치를 모니터링해야 한다.

클로람페니콜의 효능과 독성은 최대 혈청 농도와 관련이 있으므로, 최고 농도(정맥 주사 후 1시간)는 10–20 μg/mL, 독성은 40 μg/mL, 최저 농도(투여 직전에 측정)는 5–10 μg/mL이어야 한다.^[34][35] 사람에서 경구 투여 시 거의 전부가 빠르게 흡수된다. 혈액 중에서는 30%–50%가 단백질과 결합하며, 경구 투여 후 약 2시간에 최대 혈중 농도가 되고, 혈중 반감기는 약 2시간이다. 전신의 조직과 뇌척수액 등의 체액에 분포한다. 약 10%는 미변화체 상태로 소변으로 배설되며, 나머지는 간에서 대사되어 불활성화된다.

4. 1. 약물 상호작용

5. 작용 기전

클로람페니콜은 세균 정지 작용을 하는 약제로, 단백질 합성을 억제한다. 세균 리보솜의 펩티딜 전달 효소 활성을 억제하여 단백질 사슬 연장을 막는다. 구체적으로는 50S 리보솜 소단위체의 23S rRNA 내 A2451 및 A2452 잔기에 결합하여^[41] 펩타이드 결합 형성을 방지한다.^[42] 클로람페니콜은 성장하는 펩타이드의 진행을 입체적으로 차단하는 마크로라이드와 비교하여, 리보솜 내 기질 결합을 직접적으로 방해한다.^[43][44][45]

클로람페니콜은 원핵생물인 세균의 50S 리보솜에 결합하여 P자리의 펩티딜 tRNA에서 A자리의 아미노아실 tRNA로의 펩타이드 사슬 이동을 담당하는 펩티딜 트랜스퍼라제(peptidyl transferase)를 억제한다. 이를 통하여 단백질 합성을 방해함으로써 세균의 증식을 멈춘다. 한편, 진핵생물 본체의 리보솜은 억제하지 않으므로 진핵생물에 미치는 영향은 박테리아에 비해 훨씬 낮다. 인간도 진핵생물에 속하므로 항생물질로 사용할 수 있다. 그러나 미토콘드리아의 리보솜은 억제되므로 이 점이 부작용의 주요 원인이 된다.

고세균은 세균을 타겟으로 한 항생물질은 효과가 없는 경우가 많지만, 클로람페니콜은 유효하다. 다만, 세균에 비하면 일반적으로 효과가 덜하다. 장내에 존재하는 메탄균인 ''Methanosphaera stadtmanae''의 증식은 4mg/L에서 억제할 수 있지만, 유사한 메탄균인 ''Methanobrevibacter''나 ''Methanomassiliicoccus''는 CAT를 가지고 있으므로 25mg/L, ''Sulfolobus''나 ''Halobacterium''은 23S rRNA의 서열 차이로 인해 100mg/L의 고농도를 필요로 한다. 세균인 클로스트리디움 등은 메탄균으로부터 CAT를 획득하여 내성을 획득했을 가능성이 있다.

클로람페니콜 내성은 CAT 유전자에 의해 주어진다. 이 유전자는 "클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제(CAT)"라고 불리는 효소를 암호화한다. 이 효소는 아세틸-''S''-보조효소 A(아세틸 CoA) 유래의 아세틸기를 하나 또는 둘, 클로람페니콜의 히드록시기에 결합시킨다. 아세틸화됨으로써 클로람페니콜은 리보솜에 결합할 수 없게 된다.

6. 역사

클로람페니콜은 1947년 ''베네수엘라 스트렙토마이세스(Streptomyces venezuelae)''에서 처음 분리되었으며, 1949년 파크 데이비스(Parke-Davis)의 과학자 팀(밀드레드 렙스톡 포함)이 화학 구조를 확인하고 합성 결과를 발표했다.^[7]

1972년, 테드 케네디 상원의원은 터스키기 매독 연구와 1958년 로스앤젤레스 유아 클로람페니콜 실험 두 가지 사례를 묶어 인간 피험자에 대한 위험한 의학 실험에 대한 상원 소위원회 조사 대상자로 삼았다.^[48]

2007년, 클로람페니콜 안약과 재생 불량성 빈혈 및 혈액 질환 간의 연관성을 보고하는 사례가 축적되면서, 세계 보건 기구(WHO)는 클로람페니콜을 "인간 발암 가능성 물질"로 분류했다.^[49]

7. 사회와 문화

클로람페니콜은 여러 상표명^[50]으로 전 세계에서 일반 의약품으로 판매되고 있으며, 동유럽과 러시아에서는 클로르니트로마이신, 레보마이세틴, 클로로미세틴과 같은 다양한 일반명으로도 판매되고 있다. 라세미체는 신토마이세틴이라고 알려져 있다.^[51]

일본에서는 "클로로마이세틴"이라는 제품명으로 주사제, 내복약, 외용제, 외이염이나 중이염 치료에 사용하는 이과용액 및 세균성 질염 치료에 사용하는 질정이 알프레사 파마를 통해 의료용 의약품으로 출시되어 있으며, 외용제 연고는 다이이치산쿄 헬스케어가 드럭스토어 등에서 구입 가능한 일반용 화농성 피부 질환용 약(제2류 의약품)으로 "클로로마이세틴 연고 2% A"라는 제품명으로 출시되어 있다. 미국에서는 점안액이나 연고도 Chlorsig라는 명칭으로 일반적으로 판매되고 있으며, 세균성 결막염, 피부염, 생식기 감염증 등의 치료에 사용된다.

클로람페니콜은 캡슐, 액체, 정맥 주사, 점안액, 연고 등 다양한 제형으로 제공된다.^{[9][11][53][54]} 쓴맛을 줄이기 위해 일부 국가에서는 클로람페니콜 팔미테이트 에스터(CPE) 형태로 판매되는데, 이는 소장에서 활성 클로람페니콜로 가수 분해되는 비활성 형태이다. 클로람페니콜과 CPE 간의 생체 이용률 차이는 없다.

분자 생물학에서 클로람페니콜은 에탄올로 제조된다. 클로람페니콜 정맥주사 제제는 숙시네이트 에스터인데, 이는 비활성 프로드러그이며 체내에서 클로람페니콜로 가수분해되어야 한다. 그러나 이 과정이 불완전하여 투여량의 일부가 손실될 수 있으므로, 경구 투여량과 동등한 효과를 얻기 위해서는 정맥 투여 시 용량을 늘려야 한다.^[53][54]

클로람페니콜은 물에 녹으면 쓴맛이 나기 때문에, 팔미트산과의 에스테르 형태로 만들어 물에 대한 용해도를 낮춰 경구 투여하기도 한다.

7. 1. 명칭

7. 2. 제형

7. 2. 1. 유성 클로람페니콜

7. 2. 2. 점안액

8. 수의학적 사용

클로람페니콜은 수의학에서 사용이 매우 제한적이지만, 몇 가지 중요한 용도로 사용되고 있다.^[63] 현재 코알라의 클라미디아 질환 치료에 가장 유용한 약물로 여겨지고 있다.^[64][65] 코알라에서 클로람페니콜의 약동학이 연구되었다.^[66]

9. 생합성

클로람페니콜의 생합성 유전자 클러스터와 경로는 ''Streptomyces venezuelae'' ISP5230^[67][68] (일명 ATCC 17102)^[69]에서 밝혀졌다. 현재 클로람페니콜 생합성 유전자 클러스터는 역할이 지정된 17개의 유전자를 가지고 있다.^[70]

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