알데하이드 탈수소효소
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1. 개요
알데하이드 탈수소효소(ALDH)는 알데히드를 카르복실산으로 산화시키는 반응을 촉매하는 다형성 효소로, 포유류에서는 3가지 종류가 존재한다. ALDH는 에스테르 가수분해, 질산 환원 등 다양한 기능을 하며, 알데히드의 독성을 제거하는 역할을 한다. 인간 게놈에는 19개의 ALDH 유전자가 있으며, ALDH2는 에탄올 대사에서 아세트알데히드를 산화시키는 주요 효소이다. ALDH2 유전자 변이는 알코올 섭취 후 플러싱 반응을 일으키거나, 식도암, 구강인두암 등의 위험을 높일 수 있다. 또한, ALDH는 알츠하이머병, 파킨슨병, 암 등 다양한 질병과 관련이 있으며, 식물과 세균에서도 발견되어 생명체 전반에 걸쳐 중요한 역할을 한다.
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| 알데하이드 탈수소효소 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
| EC 번호 | 1.2.1.3 |
| CAS 번호 | 9028-86-8 |
| GO 코드 | 0004029 |
| 효소 반응 | |
| 반응식 | 알데하이드 + NAD+ + H2O <-> 산 + NADH + H+ |
| 기타 정보 | |
| 관련 질병 | 알코올 의존증, 아세트알데하이드 증후군, 셰그렌-라르손 증후군 |
2. 효소 활성
알데하이드 탈수소효소의 활성 부위는 효소의 서로 다른 클래스 전체에서 대체로 보존되며, 서브유닛에 존재하는 아미노산의 수는 변할 수 있지만, 부위의 전체적인 기능은 거의 변하지 않는다. 활성 부위는 1분자의 알데하이드와 1분자의 NAD+ 또는 NADP+에 결합하며, 이는 보조 인자 역할을 한다. 시스테인과 글루탐산 분자는 알데하이드 기질과 상호 작용한다. 다른 많은 잔기들은 NAD(P)+와 상호 작용하여 제자리에 고정시킨다. 마그네슘은 효소의 기능을 돕는 데 사용될 수 있지만, 마그네슘이 효소를 얼마나 돕는지는 알데하이드의 여러 클래스에 따라 다르다.
알데하이드 탈수소효소에 의해 촉매되는 전체 반응은 다음과 같다.
이 NAD(P)+ 의존적 반응에서 알데하이드는 효소 표면에서 뻗어 나온 통로를 통해 활성 부위로 들어간다. 활성 부위에는 Rossmann fold가 있으며, 보조 인자와 폴드 간의 상호 작용을 통해 활성 부위가 작용할 수 있다.[14]
활성 부위에 있는 시스테인의 황은 알데하이드의 카보닐 탄소에 친핵성 공격을 한다. 수소는 수소화물로 떨어져 나가 NAD(P)+를 공격하여 NAD(P)H를 만든다. 그런 다음 효소의 활성 부위는 NAD(P)H가 이동하는 동형 변화를 겪어 물 분자가 기질에 접근할 수 있는 공간을 만든다. 물은 활성 부위의 글루탐산에 의해 촉진되며, 물은 카보닐 탄소에 친핵성 공격을 가하여 황을 이탈기로 내보낸다.
쓰쿠바 대학의 연구자들은 두리안 추출물이 알데하이드 탈수소효소 활성을 억제한다는 것을 발견했으며, 이는 술과 함께 두리안을 섭취하지 말라는 아시아 민간 전승에 신빙성을 더했다.[2]
2. 1. 아실화
활성 부위의 시스테인이 알데하이드의 카르보닐 탄소에 친핵성 공격을 가하여, 티오헤미아세탈 중간체를 형성한다. 이어서, 수소화물 이온이 알데하이드에서 NAD+ 또는 NADP+의 니코틴아마이드 고리의 C4 원자로 이동하여, 티오헤미아세탈이 티오에스터 중간체로 전이된다.[20]2. 2. 탈아실화
: 활성 부위의 시스테인이 알데히드의 카르보닐 탄소에 친핵성 공격을 가하여, 티오헤미아세탈 중간체를 형성한다. 이어서, 수소화물 이온이 알데히드에서 NAD+ 또는 NADP+의 니코틴아미드 고리의 C4 원자로 이동하여, 티오헤미아세탈이 티오에스터 중간체로 전이된다.[20]3. 구조
알데하이드 탈수소효소의 활성 부위는 효소의 서로 다른 클래스 전체에서 대체로 보존되며, 서브유닛에 존재하는 아미노산의 수는 변할 수 있지만, 부위의 전체적인 기능은 거의 변하지 않는다. 활성 부위는 1분자의 알데하이드와 1분자의 NAD+ 또는 NADP+에 결합하며, 이는 보조 인자 역할을 한다. 시스테인과 글루탐산 분자는 알데하이드 기질과 상호 작용한다. 다른 많은 잔기들은 NAD(P)+와 상호 작용하여 제자리에 고정시킨다. 마그네슘은 효소의 기능을 돕는 데 사용될 수 있지만, 마그네슘이 효소를 얼마나 돕는지는 알데하이드의 여러 클래스에 따라 다르다.
알데하이드 탈수소효소는 호모사량체 또는 호모이량체 구조를 갖는다.[21]
알데하이드 탈수소효소 반응에서 알데하이드는 ALDH 표면에서 돌출된 채널 부분을 통해 활성 부위로 들어가 보조 인자인 NAD(P)+와 반응하여 산화된다.[36] 따라서 이 채널 부분의 크기와 모양이 기질이 되는 물질의 선택에 영향을 미치는 것으로 생각되며, 실제로 척추 동물의 ALDH1은 레티날을, ALDH2는 아세트알데히드를 주요 기질로 한다.[22] 활성 부위는 로스만 폴드를 포함하며, 이를 구성하는 시스테인과 글루탐산이 보조 인자와 직접 결합한다.[20][36]
4. 생리적 기능
알데하이드 탈수소효소는 알데하이드를 카르복실산으로 산화시키는 다형성 효소이다.[13] 포유류에는 세 가지 종류가 있다.[13]
- 1군: 세포질에 존재하며 낮은 ''K''m 값을 갖는다.
- 2군: 미토콘드리아에 존재하며 낮은 ''K''m'' 값을 갖는다.
- 3군: 종양, 위, 각막 등에서 발현되며 높은 ''K''m'' 값을 갖는다.
세 가지 군 모두 구성적 형태와 유도 가능한 형태가 존재한다.[13] ALDH1과 ALDH2는 알데하이드 산화에 가장 중요한 효소이며, 54 kDa 서브유닛으로 구성된 사합체 효소이다. 이 효소는 신체의 여러 조직에서 발견되지만, 간에서 가장 높은 농도로 존재한다.[13]
ALDH2는 알코올 산화 과정에서 혈중 아세트알데히드 수치를 낮게 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[4] 에탄올 → 아세트알데히드 → 아세테이트 경로에서 중간 생성물은 독성이 있을 수 있으며, 제거되지 않을 경우 건강 문제가 발생한다.[13] 혈중 아세트알데히드 수치가 높아지면 얼굴 홍조, 현기증, 심계항진, 메스꺼움, 일반적인 "숙취" 증상이 나타나는데, 이는 "알코올 플러시 반응"(아시안 플러시 또는 오리엔탈 플러싱 증후군)으로 알려져 있다.[16]
ALDH2*2는 ALDH2의 돌연변이 형태로, 라이신 잔기가 487번 위치의 활성 부위 글루탐산을 대체한다.[15] 동형 접합체는 ALDH2 활성이 거의 없으며, 이형 접합체는 활성이 감소하여, 부분적으로 우성 유전된다.[13] 이 돌연변이는 일본과 대만에서 흔하게 나타난다.[13] 아세트알데히드 제거 속도가 느려져 알코올 내성이 낮아지고, 알코올 중독 빈도가 낮아질 수 있다.[13][16]
디설피람은 알코올 중독 치료에 사용되는 약물로, 복용 중 음주 시 ALDH2*2 돌연변이와 유사한 증상을 유발한다. 메트로니다졸 등 일부 약물도 디설피람 유사 반응을 일으킨다.
ALDH2 효소 활성 감소는 식도암, 구강인두암, 위, 결장, 폐암의 위험을 증가시키지만, 간암과는 관련이 없다.[17] ALDH1A1 및 ALDH2 유전자 발현 증가는 급성 골수성 백혈병 환자의 불량한 예후와 관련되며,[5] ALDH1은 유방암의 불량 예후 인자이다.[6] ALDH2*2 대립 유전자 보균자는 알츠하이머병 위험이 증가하고,[7] ALDH는 파킨슨병 환자의 흑색질에서 감소한다.[8]
넉아웃 마우스 실험에서 ALDH1a1 및 ALDH2 결핍은 파킨슨병 유사 운동 능력 결핍과 생체 알데히드 증가를 유발하고,[10] ALDH2-/- 마우스는 알츠하이머병 관련 병리를 보인다.[11]
ALDH는 NAD(P)+ 의존적 알데히드 산화 반응 외에도 에스테르 가수분해, 질산 환원 반응을 촉매하고,[19] 안드로겐, 아세트아미노펜 등과 결합하며, NADPH, NADH 생산으로 세포 내 산화 환원 균형을 유지한다.[19]
4. 1. 내인성 알데하이드
내인성 알데하이드는 주로 아미노산, 탄수화물, 지방산 등의 대사에 의해 생성된다.[19] 외인성 알데하이드는 많은 약물이나 환경 중 물질이 생체 내에서 변환되어 알데하이드가 된다.[19] 알데하이드는 일반적으로 활성이 높은 물질이며, 생체에 유해하기 때문에 ALDH는 대부분 유해한 알데하이드를 산화시켜 효과적으로 무독화하는 역할을 담당한다.[19]4. 2. 외인성 알데하이드
알데하이드 탈수소효소(ALDH)는 많은 약물이나 환경 중 물질이 생체 내에서 변환되어 생성되는 외인성 알데하이드를 처리한다.[19] 알데하이드는 일반적으로 활성이 높아 생체에 유해하기 때문에, ALDH는 대부분 유해한 알데하이드를 산화시켜 효과적으로 무독화하는 역할을 담당한다.[19]5. ALDH의 다양성
알데하이드 탈수소효소(ALDH)는 다형성 효소[13]로, 알데하이드의 산화를 카르복실산으로 촉진하는 역할을 한다.[13] 포유류에는 세 가지 종류의 ALDH 효소가 있다.[13]
- 1군 (낮은 ''K''m, 세포질)
- 2군 (낮은 ''K''m, 미토콘드리아)
- 3군 (높은 ''K''m, 종양, 위, 각막에서 발현됨)
세 가지 군 모두 구성적 형태와 유도 가능한 형태가 존재한다. ALDH1 및 ALDH2는 알데하이드 산화에 가장 중요한 효소이며, 둘 다 54 kDa 서브유닛으로 구성된 사합체 효소이다. 이러한 효소는 신체의 여러 조직에서 발견되지만, 간에서 가장 높은 농도로 존재한다.[13]
ALDH는 세균에서 균류, 식물, 동물에 이르기까지 생물 일반에 널리 보존되어 있다.[19] 지금까지 발견된 ALDH는 그 아미노산 서열로부터 24개의 패밀리로 분류되며, 각각 속하는 패밀리에 따른 이름이 붙어 있다.[23]
| 종 | ALDH 유전자 수 | 비고 |
|---|---|---|
| 침팬지, 오랑우탄 | 18 | 사람의 19종류 ALDH 유전자와 대응 |
| 사람 | 19 | |
| 마카크 | 20 | |
| 코먼마모셋 | 16 | |
| 생쥐, 쥐 | 21 | 설치류에서는 ALDH1A1, ALDH3B2의 상동 유전자가 각각 유전자 중복 |
| 소, 금화조, 닭, 제브라피쉬 | (사람과 비교하여) 일부 유전자 소실 또는 중복 |
ALDH는 NAD(P)+ 의존적 알데하이드 산화 반응뿐만 아니라, 다양한 기능을 가지고 있다.[19] 예를 들어, 효소로서 에스테르의 가수분해 반응이나, 질산 환원 반응을 촉매하기도 한다.[19] 또한, 안드로겐이나 아세트아미노펜 등의 내인성 및 외인성 화학 물질과 결합하거나, NADPH, NADH의 생산을 통해 세포 내의 산화 환원 균형 유지에 기여한다.[19]
6. 인간 ALDH
알데하이드 탈수소효소는 알데하이드의 산화를 카르복실산으로 촉진하는 다형성 효소이다.[13] 포유류에는 세 가지 종류가 있는데, 1군은 낮은 ''K''m값을 가지며 세포질에 존재하고, 2군은 낮은 ''K''m''값을 가지고 미토콘드리아에 존재하며, 3군은 높은 ''K''m''값을 가지며 종양, 위, 각막에서 발현된다. 세 가지 군 모두 구성적 형태와 유도 가능한 형태가 존재한다.
ALDH1과 ALDH2는 알데하이드 산화에 가장 중요한 효소이며, 둘 다 54 kDa 서브유닛으로 구성된 사합체 효소이다. 이러한 효소는 신체의 여러 조직에서 발견되지만, 간에서 가장 높은 농도로 존재한다.[13]
인간 게놈에는 19가지의 ALDH 유전자가 존재하는 것으로 알려져 있으며, 내인성 및 외인성 알데히드의 해독을 포함한 다양한 생물학적 과정에 관여한다.[19] 아미노산 서열을 기반으로 한 계통수 분석에 따르면 11개의 패밀리와 4개의 서브 패밀리로 분류할 수 있다.[19] ALDH2는 ALDH1 패밀리에 속하는 유전자이지만, 유전자 간의 계통 관계가 밝혀지기 전부터 붙여진 이름인 "ALDH2"로 불린다.[19]
인간 ALDH 유전자에는 많은 다형성이 존재하며, 선천성 이상을 일으키는 것도 있다. ''ALDH2'' 유전자의 다형성은 아세트알데히드의 대사에 영향을 미쳐, 알코올 섭취에 의한 플러싱 반응이나 알코올 의존증의 위험 감소 등을 초래한다. 그 외의 ALDH 다형성도 다양한 유전자 질환 등과의 관련이 보고되고 있다.[25][24]
ALDH의 대부분은 다양한 암이나 암 치료에서 중요한 기능을 가진다고 여겨지며, ALDH1A1은 몇 가지 옥사자포스포린계 항암제를 억제하는 활성을 가지고, ''ALDH2'' 유전자의 결손은 위암이나 폐암 등의 위험을 증가시키는 인자로 여겨진다.[26] ALDH1A1 및 ALDH2를 암호화하는 유전자의 높은 발현은 급성 골수성 백혈병 환자의 불량한 예후와 관련이 있다.[5] 데미르 등은 ALDH1이 높은 조직학적 등급, 에스트로겐/프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 양성과 관련된 유방암의 잠재적으로 중요한 불량 예후 인자라는 것을 발견했다.[6]
일부 환자-대조군 연구에서는 ALDH2*2 대립 유전자 보균자가 아포지단백 E 유전자와 관계없이 후기 발병 알츠하이머병의 위험 요인이라고 주장했다(ALDH2*2 대립 유전자 보균자의 LOAD 위험은 비보균자의 거의 두 배).[7] ALDH 유전자, 단백질 발현 및 활성은 파킨슨병 환자의 흑색질에서 실질적으로 감소한다.[8] 이러한 보고서는 신경퇴행에서 독성 지질 산화 유래 알데히드를 사용하는 연구 결과와 일치한다.[9] 피츠모리스 등은 파킨슨병에서 알데하이드 탈수소효소 억제를 병리학적 기전으로 탐구했다.[18] 넉아웃 마우스 모델은 ALDH 계열의 신경퇴행 관련성을 보여준다. ALDH1a1 및 ALDH2가 없는 마우스는 파킨슨병과 유사한 연령 의존적 운동 능력 결핍을 보이며 생체 알데히드가 현저하게 증가한다.[10] ALDH2-/- 마우스는 다양한 작업에서 연령 관련 기억 결핍을 보이며, 내피 기능 장애, 뇌 위축 및 지질 과산화 생성물, 아밀로이드 베타, p-tau 및 활성화된 카스파제의 현저한 증가를 포함한 기타 알츠하이머병 관련 병리를 보인다.[11]
| 유전자 이름 | 설명 |
|---|---|
| ALDH1A1 | 세포질에 존재하며, 레티날을 레티노산으로 전환하고, 에탄올 대사에서 아세트알데히드 산화에 관여한다. 각막과 수정체 상피에서 자외선에 의한 활성 산소종 무독화에 기여한다. |
| ALDH1A2 | 레티날을 레티노산으로 전환하며, 특히 올-트랜스-레티날에 강하게 결합한다. 15번 염색체 이상으로 인한 선천성 횡격막 탈장과 관련이 있다. |
| ALDH1A3 | 레티날을 레티노산으로 전환하며, 침샘, 위, 폐 등에서 발현된다. 유방암, 결장암 등 다양한 암 및 선천성 횡격막 탈장과 관련이 있다. |
| ALDH1B1 | 미토콘드리아에 존재하며, 아세트알데히드 산화에 관여하는 것으로 추정된다. |
| ALDH1L1 | 10-포르밀테트라히드로엽산을 테트라히드로엽산으로 전환하며, 메탄올에서 개미산으로의 전환에 중요하고, 암세포 증식 억제와 관련이 있다. |
| ALDH1L2 | ALDH1L1과 유사한 구조를 가진다. |
| ALDH2 | 미토콘드리아에 존재하며, 에탄올 대사에서 아세트알데히드의 주요 산화 효소이다. 아세트알데히드 축적으로 인한 알코올 독성을 유발하는 다형성이 존재한다. |
| ALDH3A1 | 각막 결정단백질의 최대 50%를 차지하며, 자외선에 의한 활성 산소종 무독화 및 세포 주기 조절에 관여한다. 비소세포폐암 마커 유전자로 활용 가능하다. |
| ALDH3A2 | 지방족 알코올에서 지방산으로의 산화에 기여하며, 유전자 결손 시 셰그렌-라르손 증후군을 유발한다. |
| ALDH3B1 | 지방족 알데히드 산화에 관여하며, 유전자 다형성은 망상형 정신분열증과 관련이 있다. |
| ALDH3B2 | ALDH3B1 유전자와 유사하지만 가짜 유전자로 추정된다. |
| ALDH4A1 | 프롤린 분해에 관여하며, 유전자 결손 시 고프롤린혈증을 유발한다. |
| ALDH5A1 | γ-아미노낙산 대사에 관여하며, 유전자 결손 시 4-히드록시부티르산뇨증을 유발한다. |
| ALDH6A1 | 말로닐-CoA 세미알데하이드와 메틸말로닐-CoA 세미알데하이드를 아세틸-CoA와 프로피오닐-CoA로 각각 전환한다. |
| ALDH7A1 | 라이신 분해에 관여하며, 유전자 결손 시 피리독신 의존성 간질을 유발한다. 삼투압 조절을 통해 청력 이상에 관여할 수 있다. |
| ALDH8A1 | 레티노산 합성에 관여하는 것으로 추정된다. |
| ALDH9A1 | γ-아미노낙산 합성에 관여하며, 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드, 베타인알데히드, 아세트알데히드 산화에도 관여한다. |
| ALDH16A1 | 인간 자궁에서 분리된 cDNA 라이브러리에서 발견되었다. |
| ALDH18A1 | 글루탐산을 1-피롤린-5-카르복실산으로 전환하며, 프롤린과 아르기닌 합성에 중요하고, 유전자 결손 시 대사 및 신경 이상을 유발한다. |
6. 1. ALDH1A1
ALDH1A1은 호모사량체로 기능하며, 인간의 다양한 조직에 있는 상피 세포에 존재한다.[26] 세포질에 주로 위치하며, ALDH1A2, ALDH1A3와 함께 레티날을 레티노산으로 변환하는 반응을 촉매한다.[26] ALDH1A1은 올-트랜스-레티날과 9-시스-레티날 모두에 높은 결합능을 보인다. 에탄올 대사에서 아세트알데히드의 산화에 관여하는 주요 효소 중 하나로, ALDH1A1 활성이 낮은 일부 백인종에서 알코올 과민증의 원인으로 여겨진다.[26] 또한, 산화 스트레스에 대한 세포 방어 역할도 수행하며, 지질 과산화 반응에서 유래된 알데히드를 효과적으로 산화할 수 있다.[26]사람의 각막과 수정체 상피에 있는 수용성 단백질의 2~3%를 차지하며, ALDH3A1과 함께 자외선에 의해 생성되는 활성 산소종을 무독화하는 데 중요한 역할을 한다.[27]
6. 2. ALDH1A2
ALDH1A2는 ALDH1A1과 같이 레티날을 레티노산으로 변환하는 반응을 촉매하며, 특히 올-트랜스-레티날에 대해 강한 결합능을 가진다.[26] 이 특이적인 결합능은 활성 중심 부근에 존재하는 특유의 루프 구조에 의한 것으로 알려져 있다.[26]ALDH1A2가 존재하는 15번 염색체의 이상으로 인해 유발되는 선천성 횡격막 탈장과의 관련이 보고되고 있으며, 선천성 횡격막 탈장을 유도하는 물질이 ALDH1A2의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다.[26]
6. 3. ALDH1A3
ALDH1A3는 호모이량체를 형성하며, ALDH1A1과 마찬가지로 레티날을 레티노산으로 변환하는 반응을 촉매한다.[26] ''ALDH1A3'' 유전자는 침샘, 위, 폐, 유방, 신장 및 태아의 비강 점막에서 발현된다.[26] ALDH1A3의 기능 결손은 유방암이나 결장암 등 다양한 암에서 중요하다는 연구 결과가 다수 보고되고 있다. 또한 ALDH1A2와 마찬가지로 선천성 횡격막 탈장과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다.[26]6. 4. ALDH1B1
미토콘드리아에 위치하는 호모사량체 단백질로, 성인 및 태아의 간, 심장 등 다양한 조직에 존재한다.[26] ALDH2와 높은 서열 상동성을 가지므로, ALDH2와 마찬가지로 체내에서 아세트알데히드의 산화에 관여하는 것으로 추정된다.[26]6. 5. ALDH1L1
ALDH1L1은 여러 도메인으로 구성된 호모사량체(동일한 소단위체 4개로 구성된 단백질)를 형성하며, 아미노 말단에는 포르밀트랜스퍼라제 도메인, 카르복시 말단에는 ALDH 도메인을 가지고 있다.[26] 세포 내에서는 미토콘드리아와 세포질 모두에 존재한다. ALDH1L1은 다른 ALDH와 달리 보조 기질 선택성이 NADP+에 더 특이적이다.[26] ''ALDH1L1'' 유전자는 폐와 신장에서 많이 발현된다.[26]10-포르밀테트라히드로엽산 (10-FTHF) 탈수소 효소 (10-FTHFD)라고도 불리며, 10-FTHF를 테트라히드로엽산 (THF)으로 전환하는 반응을 촉매한다.[26]
ALDH1L1을 배양된 악성 종양 암세포에서 과발현시키면 세포 증식이 억제되는 것으로 나타났다.[26] 또한, ''ALDH1L1'' 유전자의 단일 염기 다형성은 폐경 후 유방암 위험을 높인다.[26]
간에서 메탄올이 개미산으로 전환되는 과정에 중요한 역할을 한다. 인간이 다른 동물에 비해 메탄올 독성에 약한 이유는 간에서 ALDH1L1 활성이 상대적으로 낮기 때문으로 추정된다.[26]
6. 6. ALDH1L2
ALDH1L2는 가장 늦게 발견된 인간 알데하이드 탈수소효소 중 하나이며, ALDH1L1과 72%의 서열 상동성 및 유사한 도메인 구조를 갖는다.[26]6. 7. ALDH2
ALDH2는 알코올 산화 과정에서 혈중 아세트알데히드 수치를 낮게 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[4] 이 경로(에탄올 → 아세트알데히드 → 아세테이트)에서 중간 물질은 독성이 있을 수 있으며, 이러한 중간체가 제거되지 못할 때 건강 문제가 발생한다.[13] 혈중에 아세트알데히드 수치가 높아지면 얼굴 홍조, 현기증, 심계항진, 메스꺼움, 일반적인 "숙취" 증상이 나타난다. 이러한 증상은 "알코올 플러시 반응", "아시안 플러시", "오리엔탈 플러싱 증후군" 등으로 알려져 있다.[16]ALDH2에는 ALDH2*2라는 돌연변이 형태가 있는데, 라이신 잔기가 ALDH2의 487번 위치에 있는 활성 부위의 글루탐산을 대체한다.[15] 돌연변이 대립 유전자를 가진 동형 접합체는 ALDH2 활성이 거의 없으며, 이형 접합체는 활성이 감소한다. 따라서 이 돌연변이는 부분적으로 우성이다.[13] 비효율적인 동형 접합체 대립 유전자는 정상 대립 유전자의 약 8% 속도로 작동하며, NAD+에 대한 ''K''m 값이 더 높고, 야생형 대립 유전자보다 최대 속도가 더 높다.[13]
이 돌연변이는 일본에서 흔하며, 비알코올성 대조군의 41%가 ALDH2 결핍인 반면, 알코올성 그룹에서는 2~5%만이 ALDH2 결핍이었다. 대만에서도 유사한 수치를 보여 대조군의 30%가 결핍을 보였고, 알코올 중독자의 6%가 결핍을 보였다.[13] 이러한 결핍은 아세트알데히드 제거 속도를 늦춰 알코올 내성을 낮추고, 알코올 중독 빈도를 낮추는 경향을 보인다.[13][16]
이 증상들은 디설피람으로 치료받는 동안 술을 마시는 사람들에게서 관찰되는 증상과 동일하며, 디설피람이 알코올 중독 치료에 사용되는 이유이기도 하다. 환자는 혈중 아세트알데히드 수치가 높아져 소량의 알코올에도 심하게 아픈 증상을 겪는다.[13] 메트로니다졸 등 몇몇 약물은 디설피람 유사 반응으로 알려진 유사한 반응을 일으킨다.
요코야마 등은 돌연변이 ALDH2 대립 유전자에 의한 알데하이드 탈수소효소-2 효소 활성 감소가 식도암 및 구강인두암 발생 위험을 높이는 데 기여한다는 것을 발견했다. 돌연변이가 없는 사람보다 6배 높은 혈액 내 대사 아세트알데히드는 실험 동물에서 발암 물질로 나타났다. ALDH2*2는 구강인두, 식도, 위, 결장, 폐암 위험 증가와 관련이 있지만, 혈중 ALDH2*2 수치 증가와 간암 위험 증가 사이의 연관성은 발견되지 않았다.[17]
ALDH2는 미토콘드리아에 존재하며 호모사량체로 기능한다. 간, 신장, 심장 등 여러 기관에서 발현된다.[26] 에탄올 대사에서 아세트알데히드의 주요 산화 효소이며, 기능 결손을 일으키는 다형성은 아세트알데히드 축적으로 인한 알코올 독성을 유발한다.[26] 아세트알데히드 산화 외에도 지방산 과산화 유래 알데히드 산화, 질산 환원 효소 기능 등도 보고되었다.[26]
6. 8. ALDH3A1
ALDH3A1은 호모이량체로 기능하는 ALDH이며, 각막이나 위 등에 축적된다.[26] 처음 발견된 각막 결정단백질이며, 각막에서 수용성 단백질의 최대 50%를 차지한다.[26][27] ALDH1L1과 마찬가지로 자외선에 의해 유도되는 활성 산소종의 무독화에 중요하다고 생각된다.[26][27] 세포 내에서는 세포질뿐만 아니라 세포핵에도 존재하며, 알데히드량 조절을 통해 DNA 합성을 억제하는 등 세포 주기의 조절에 관여하는 것으로 보인다.[26] ALDH3A1은 옥시아자포스포린 산화를 통해 다양한 암에 대한 약제 내성에 기여하며, 비소세포폐암의 마커 유전자로 활용할 수 있다는 보고도 있다.[26]6. 9. ALDH3A2
microsome영어 국재성의 호모이량체 ALDH로 간, 신장 및 장 등의 다양한 조직에 존재한다.[26] 지방족 알데히드 탈수소 효소 (FALDH)로도 알려져 있으며, 지방족 알코올에서 지방산으로의 산화에 기여한다. ''ALDH3A2'' 유전자의 결손은 상염색체 열성 유전성 신경피부 질환인 셰그렌-라르손 증후군을 일으킨다.[26]주요 ALDH3A2 단백질 외에 마이너한 스플라이싱 변이체 (fatty ALDH variant (FALDHv)영어)가 알려져 있으며, 과산화소체에 국재한다.[26]
6. 10. ALDH3B1
ALDH3B1은 신장과 간에서 많이 축적되며, 폐와 뇌에서도 발현이 관찰된다. 지방족 알데히드의 산화에 관여한다. ''ALDH3B1'' 유전자의 다형성은 망상형 정신분열증과의 관련이 보고되었으며, 뇌에서 다양한 알데히드의 무독화에 관여하고 있을 것으로 예상된다[26]。6. 11. ALDH3B2
''ALDH3B2'' 유전자는 게놈상에서 ''ALDH3B1'' 유전자의 옆에 위치하며 높은 상동성을 가지지만, 17번째 코돈이 종결 코돈이므로 가짜 유전자라고 생각된다[26]。 그러나, ''ALDH3B2'' 유전자의 발현은 침샘 등의 조직에서 관찰되고 있다[26]。6. 12. ALDH4A1
피롤린-5-카르복실산 (P5C) 탈수소 효소로도 알려져 있으며, 미토콘드리아에 존재하는 호모이량체이다. 주로 간, 골격근 등에 많이 축적되어 있다.[26] ALDH4A1은 프롤린 분해에 관여하며, NAD+ 의존적으로 P5C를 글루탐산으로 변환하는 반응을 촉매한다.[26] ''ALDH4A1'' 유전자가 결손되면 정신 지체 및 P5C가 높은 수준으로 축적되는 상염색체 열성 유전 질환인 고프롤린혈증을 일으킨다.[26]ALDH4A1은 단쇄 또는 중쇄 지방족 알데히드의 산화 반응에서 주된 역할을 담당하는 것으로도 알려져 있다.[26] 호박산 세미알데히드 데히드로게나제 (SSADH)라고도 알려져 있으며, 호박산 세미알데히드를 NAD+ 의존적으로 호박산으로 변환하는 반응을 촉매한다.[26]
6. 13. ALDH5A1
미토콘드리아에 위치하며 호모사량체로 존재하는 효소로, 간, 신장 등에 존재한다.[26] ''ALDH5A1'' 유전자가 손상되면 γ-아미노낙산(GABA)의 대사에 문제가 발생하여, 4-히드록시부티르산뇨증이라는 상염색체 열성 유전병을 일으킨다.[19][26]6. 14. ALDH6A1
미토콘드리아에 위치하며 호모사량체(동일한 소단위체 4개로 구성)로 존재한다.[26] 주로 간과 신장에 존재한다.[26] 메틸말로닐-CoA 세미알데하이드 탈수소효소(methylmalonate-semialdehyde dehydrogenase, MMSDH)라고도 불리며, 사람에게 유일하게 CoA(조효소 A)가 관여하는 알데하이드 탈수소효소이다.[26] 말로닐-CoA 세미알데하이드와 메틸말로닐-CoA 세미알데하이드를 각각 아세틸-CoA와 프로피오닐-CoA로 전환하는 반응을 촉매한다.[26]6. 15. ALDH7A1
ALDH7A1은 폭넓은 조직에 존재하며, 태아에서는 달팽이관, 안구, 자궁 등에 많이 축적되며, 호모사량체로 존재한다.[26] ALDH7A1은 라이신 분해에 관여하며, α-아미노아디핀산 세미알데히드를 α-아미노아디핀산으로 변환하는 반응을 촉매한다.[26] ''ALDH7A1'' 유전자가 결손되면 α-아미노아디핀산 세미알데히드가 많이 축적되어 상염색체 열성 유전 질환인 피리독신 의존성 간질을 일으킨다.[26][28]인간 ALDH7A1은 완두에서 삼투압 스트레스에 의해 유도되는 ALDH7B1과 높은 상동성을 가진다.[26] ALDH7A1은 스트레스에서는 유도되지 않지만, 달팽이관에서 발현되므로 삼투압 조절을 통해 청력 이상에 관여하고 있음을 시사한다.[26]
6. 16. ALDH8A1
ALDH8A1은 세포질에 존재하는 알데하이드 탈수소효소(ALDH)의 일종으로, 주로 간과 신장에서 발견된다. ALDH1 패밀리와 유사하게 레티노산 합성에 관여하는 것으로 추정된다.[26]6. 17. ALDH9A1
미토콘드리아에 주로 위치하며 호모사량체로 존재하고, 간과 신장 등에서 발견된다.[26] γ-아미노낙산(GABA)의 합성에 관여하며, γ-아미노부티르알데히드를 GABA로 변환하는 반응을 촉매한다. 이 외에도 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드(DOPAL)와 베타인알데히드, 아세트알데히드 등의 산화에도 관여하는 것으로 알려져 있다.[26]6. 18. ALDH16A1
ALDH16A1은 가장 늦게 발견된 인간 ALDH 중 하나이며, 인간의 자궁에서 만들어진 cDNA library|cDNA 라이브러리영어에서 분리되었다[26]。 골수와 심장 등 다양한 조직에서 발현이 관찰된다[26]。6. 19. ALDH18A1
Δ1-피롤린-5-카르복실산 합성 효소(P5CS)는 아미노 말단의 γ-글루타밀 키나아제 도메인과 γ-글루타밀 인산 환원 효소 도메인으로 구성된 효소이다[26]。 췌장과 자궁 등 내부 미토콘드리아 막에 존재한다[26]。 ALDH18A1은 ATP와 NADPH를 필요로 하며, 글루탐산을 Δ1-피롤린-5-카르복실산으로 변환한다[26]。 이 반응은 프롤린과 아르기닌 합성에 중요하며, ''ALDH18A1'' 유전자가 손상되면 다양한 대사 및 신경 이상이 발생한다[26]。7. ALDH와 질병
ALDH2는 에탄올이 아세트알데히드를 거쳐 아세테이트로 산화되는 과정에서 혈중 아세트알데히드 수치를 낮게 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[4] 이 과정에서 생성되는 중간체들은 독성이 있을 수 있으며, 제대로 제거되지 않으면 건강 문제를 일으킨다.[13] 혈중 아세트알데히드 수치가 높아지면 얼굴 홍조, 현기증, 심계항진, 메스꺼움과 같은 증상과 함께 숙취 증상이 나타나는데, 이를 '알코올 플러시 반응'이라고 한다.[16]
ALDH2에는 ALDH2*2라는 돌연변이가 존재하는데, 이 돌연변이는 ALDH2의 487번째 글루탐산을 라이신으로 바꾼다.[15] 이 돌연변이 유전자를 가진 동형 접합체는 ALDH2 활성이 거의 없고, 이형 접합체는 활성이 감소한다.[13] 이 돌연변이는 일본과 대만에서 흔하게 나타나며, ALDH2 결핍은 아세트알데히드 제거 속도를 늦추고 알코올 내성을 낮춰 알코올 중독 빈도를 낮추는 경향을 보인다.[13][16]
돌연변이 ALDH2 대립 유전자는 식도암 및 구강인두암 발생 위험을 높이며, ALDH2*2는 구강인두, 식도, 위, 결장, 폐암 위험 증가와 관련이 있다. 그러나 간암과는 관련이 없었다.[17] ALDH1A1과 ALDH2 유전자 발현 증가는 급성 골수성 백혈병 환자의 예후를 나쁘게 하며,[5] ALDH1은 유방암의 예후를 나쁘게 하는 인자이다.[6]
ALDH2*2 대립 유전자 보균자는 알츠하이머병 위험이 높고,[7] 파킨슨병 환자의 흑색질에서는 ALDH 유전자 발현과 활성이 감소한다.[8] 넉아웃 마우스 모델 연구에서도 ALDH1a1, ALDH2 유전자 결손은 파킨슨병과 유사한 운동 능력 결핍을 유발하고, ALDH2-/- 마우스는 알츠하이머병과 유사한 병리를 보인다.[10][11]
7. 1. ALDH2 결핍과 알코올 관련 질환
ALDH2는 알코올 산화 과정에서 혈중 아세트알데히드 수치를 낮게 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[4] 이 과정(에탄올 → 아세트알데히드 → 아세테이트)에서 중간 생성물은 독성이 있을 수 있으며, 이러한 중간 생성물이 제거되지 않으면 건강 문제가 발생한다.[13] 혈중에 아세트알데히드 수치가 높아지면 얼굴 홍조, 현기증, 심계항진, 메스꺼움, 일반적인 "숙취" 증상이 나타난다. 이러한 증상은 "알코올 플러시 반응"(아시안 플러시 또는 오리엔탈 플러싱 증후군)으로 알려져 있다.[16]ALDH2에는 ALDH2*2라는 돌연변이 형태가 있는데, 이 경우 라이신 잔기가 ALDH2의 487번 위치에 있는 활성 부위의 글루탐산을 대체한다.[15] 돌연변이 대립 유전자를 가진 동형 접합체는 ALDH2 활성이 거의 없으며, 이형 접합체는 활성이 감소한다. 따라서 돌연변이는 부분적으로 우성이다.[13] 비효율적인 동형 접합체 대립 유전자는 정상 대립 유전자의 약 8%의 속도로 작동하며, NAD+에 대한 더 높은 ''K''m 값을 나타내고 야생형 대립 유전자보다 최대 속도가 더 높다.[13] 이 돌연변이는 일본에서 흔하며, 비알코올성 대조군의 41%가 ALDH2 결핍인 반면, 알코올성 그룹의 2~5%만이 ALDH2 결핍이었다. 대만에서도 수치가 유사하여 대조군의 30%가 결핍을 보였고 알코올 중독자의 6%가 결핍을 보였다.[13] 이 결핍은 아세트알데히드 제거 속도가 느리게 나타나며, 알코올 내성이 낮아져 알코올 중독 빈도가 낮아질 수 있다.[13][16]
이러한 증상은 디설피람이라는 약물로 치료받는 동안 술을 마시는 사람들에게서 관찰되는 증상과 동일하며, 이것이 디설피람이 알코올 중독 치료에 사용되는 이유이다. 환자는 혈중 아세트알데히드 수치가 더 높고, 소량의 알코올을 섭취해도 심하게 아프게 된다.[13] 몇몇 약물(예: 메트로니다졸)은 디설피람 유사 반응으로 알려진 유사한 반응을 일으킨다.
요코야마 등은 돌연변이 ALDH2 대립 유전자에 의해 발생하는 알데하이드 탈수소효소-2의 효소 활성 감소가 식도암 및 구강인두암의 발생 위험을 높이는 데 기여한다는 것을 발견했다. 돌연변이가 없는 사람보다 6배 높은 혈액 내 대사 아세트알데히드는 실험 동물에서 발암 물질로 나타났다. ALDH2*2는 구강인두, 식도, 위, 결장 및 폐암의 위험 증가와 관련이 있다. 그러나 혈중 ALDH2*2 수치 증가와 간암 위험 증가 사이의 연관성은 발견하지 못했다.[17]
ALDH1A1 및 ALDH2를 암호화하는 유전자의 높은 발현은 급성 골수성 백혈병 환자의 불량한 예후와 관련이 있다.[5] 데미르 등은 ALDH1이 높은 조직학적 등급, 에스트로겐/프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 양성과 관련된 유방암의 잠재적으로 중요한 불량 예후 인자라는 것을 발견했다.[6]
일부 환자-대조군 연구에서는 ALDH2*2 대립 유전자 보균자가 아포지단백 E 유전자와 관계없이 후기 발병 알츠하이머병의 위험 요인이라고 주장했다(ALDH2*2 대립 유전자 보균자의 LOAD 위험은 비보균자의 거의 두 배).[7] 더욱이, ALDH 유전자, 단백질 발현 및 활성은 파킨슨병 환자의 흑색질에서 실질적으로 감소한다.[8] 이러한 보고서는 이러한 질병과 일반적으로 신경퇴행에서 독성 지질 산화 유래 알데히드를 사용하는 연구 결과와 일치한다.[9]
피츠모리스 등은 파킨슨병에서 알데하이드 탈수소효소 억제를 병리학적 기전으로 탐구했다. "PD의 ALDH 모델은 PD의 도파민성 뉴런의 선택적 취약성을 설명하고 환경 독성 물질이 PD 발병에 기여하는 잠재적 기전을 제공하는 데 도움이 될 수 있다."[18]
넉아웃 마우스 모델은 ALDH 계열의 신경퇴행 관련성을 더욱 확인한다. ALDH1a1 및 ALDH2가 없는 마우스는 파킨슨병과 유사한 연령 의존적 운동 능력 결핍을 보이며 생체 알데히드가 현저하게 증가한다.[10] ALDH2-/- 마우스는 다양한 작업에서 연령 관련 기억 결핍을 보이며, 내피 기능 장애, 뇌 위축 및 지질 과산화 생성물, 아밀로이드 베타, p-tau 및 활성화된 카스파제의 현저한 증가를 포함한 기타 알츠하이머병 관련 병리를 보인다. 이러한 행동적 및 생화학적 알츠하이머병 유사 결핍은 ALDH2-/- 마우스를 동위 원소 강화, 중수소화된 고도 불포화 지방산 (D-PUFA)으로 치료했을 때 효율적으로 완화되었다.[11]
7. 2. 암
ALDH2는 알코올 산화 과정에서 혈중 아세트알데히드 수치를 낮게 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[4] 이 경로(에탄올 → 아세트알데히드 → 아세테이트)는 독성이 있을 수 있는 중간 구조를 생성하며, 이러한 중간체가 제거되지 못할 때 건강 문제가 발생한다.[13] 혈중에 아세트알데히드 수치가 높아지면 얼굴 홍조, 현기증, 심계항진, 메스꺼움, 일반적인 "숙취" 증상이 나타나며, "알코올 플러시 반응"(또는 "아시안 플러시", "오리엔탈 플러싱 증후군")으로 알려져 있다.[16]ALDH2*2라는 돌연변이 형태는 라이신 잔기가 ALDH2의 487번 위치에 있는 활성 부위의 글루탐산을 대체한다.[15] 돌연변이 대립 유전자를 가진 동형 접합체는 ALDH2 활성이 거의 없으며, 이형 접합체는 활성이 감소한다. 따라서 돌연변이는 부분적으로 우성이다.[13] 비효율적인 동형 접합체 대립 유전자는 정상 대립 유전자의 약 8%의 속도로 작동하며, NAD+에 대한 더 높은 ''K''m 값을 나타내고 야생형 대립 유전자보다 최대 속도가 더 높다.[13] 이러한 이유로 아세트알데히드 제거 속도가 느리게 나타나며, 알코올 내성이 낮아져 알코올 중독 빈도가 낮아질 수 있다.[13][16]
이러한 증상은 디설피람이라는 약물로 치료받는 동안 술을 마시는 사람들에게서 관찰되는 증상과 동일하며, 이것이 디설피람이 알코올 중독을 치료하는 데 사용되는 이유이다. 환자는 혈중 아세트알데히드 수치가 더 높고, 소량의 알코올을 섭취해도 심하게 아프게 된다.[13] 몇몇 약물(예: 메트로니다졸)은 디설피람 유사 반응으로 알려진 유사한 반응을 일으킨다.
돌연변이 ALDH2 대립 유전자에 의해 발생하는 알데하이드 탈수소효소-2의 효소 활성 감소가 식도암 및 구강인두암의 발생 위험을 높이는 데 기여한다. 돌연변이가 없는 사람보다 6배 높은 혈액 내 대사 아세트알데히드는 실험 동물에서 발암 물질로 나타났다. ALDH2*2는 구강인두, 식도, 위, 결장 및 폐암의 위험 증가와 관련이 있다. 그러나 혈중 ALDH2*2 수치 증가와 간암 위험 증가 사이의 연관성은 발견되지 않았다.[17]
ALDH1A1 및 ALDH2를 암호화하는 유전자의 높은 발현은 급성 골수성 백혈병 환자의 불량한 예후와 관련이 있다.[5] ALDH1은 높은 조직학적 등급, 에스트로겐/프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 양성과 관련된 유방암의 잠재적으로 중요한 불량 예후 인자이다.[6]
7. 3. 신경퇴행성 질환
요코야마 등은 돌연변이 ALDH2 대립 유전자에 의해 발생하는 알데하이드 탈수소효소-2의 효소 활성 감소가 식도암 및 구강인두암의 발생 위험을 높이는 데 기여한다는 것을 발견했다. 돌연변이가 없는 사람보다 6배 높은 혈액 내 대사 아세트알데히드는 실험 동물에서 발암 물질로 나타났다. ALDH2*2는 구강인두, 식도, 위, 결장 및 폐암의 위험 증가와 관련이 있다. 그러나 혈중 ALDH2*2 수치 증가와 간암 위험 증가 사이의 연관성은 발견되지 않았다.[17]
ALDH1A1 및 ALDH2를 암호화하는 유전자의 높은 발현은 급성 골수성 백혈병 환자의 불량한 예후와 관련이 있다.[5]
데미르 등은 ALDH1이 높은 조직학적 등급, 에스트로겐/프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 양성과 관련된 유방암의 잠재적으로 중요한 불량 예후 인자라는 것을 발견했다.[6]
일부 환자-대조군 연구에서는 ALDH2*2 대립 유전자 보균자가 아포지단백 E 유전자와 관계없이 후기 발병 알츠하이머병의 위험 요인이라고 주장했다(ALDH2*2 대립 유전자 보균자의 LOAD 위험은 비보균자의 거의 두 배).[7] ALDH 유전자, 단백질 발현 및 활성은 파킨슨병 환자의 흑색질에서 실질적으로 감소한다.[8] 이러한 보고서는 이러한 질병과 일반적으로 신경퇴행에서 독성 지질 산화 유래 알데히드를 사용하는 연구 결과와 일치한다.[9]
피츠모리스 등은 파킨슨병에서 알데하이드 탈수소효소 억제를 병리학적 기전으로 탐구했다. "PD의 ALDH 모델은 PD의 도파민성 뉴런의 선택적 취약성을 설명하고 환경 독성 물질이 PD 발병에 기여하는 잠재적 기전을 제공하는 데 도움이 될 수 있다."[18]
넉아웃 마우스 모델은 ALDH 계열의 신경퇴행 관련성을 더욱 확인한다. ALDH1a1 및 ALDH2가 없는 마우스는 파킨슨병과 유사한 연령 의존적 운동 능력 결핍을 보이며 생체 알데히드가 현저하게 증가한다.[10]
ALDH2-/- 마우스는 다양한 작업에서 연령 관련 기억 결핍을 보이며, 내피 기능 장애, 뇌 위축 및 지질 과산화 생성물, 아밀로이드 베타, p-tau 및 활성화된 카스파제의 현저한 증가를 포함한 기타 알츠하이머병 관련 병리를 보인다. 이러한 행동적 및 생화학적 알츠하이머병 유사 결핍은 ALDH2-/- 마우스를 동위 원소 강화, 중수소화된 고도 불포화 지방산 (D-PUFA)으로 치료했을 때 효율적으로 완화되었다.[11]
7. 4. 기타 질환
ALDH2는 알코올 산화 과정에서 혈중 아세트알데히드 수치를 낮게 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[4] 이 경로(에탄올 → 아세트알데히드 → 아세테이트)에서 중간 구조는 독성이 있을 수 있으며, 이러한 중간체가 제거되지 못할 때 건강 문제가 발생한다.[13] 혈중에 아세트알데히드 수치가 높아지면 얼굴 홍조, 현기증, 심계항진, 메스꺼움, 일반적인 "숙취" 증상이 나타난다. 이러한 증상은 "알코올 플러시 반응"으로 알려진 의학적 상태, 즉 "아시안 플러시" 또는 "오리엔탈 플러싱 증후군"을 나타낸다.[16]
알데하이드 탈수소효소에는 ALDH2*2라는 돌연변이 형태가 있는데, 이 경우 라이신 잔기가 ALDH2의 487번 위치에 있는 활성 부위의 글루탐산을 대체한다.[15] 돌연변이 대립 유전자를 가진 동형 접합체는 ALDH2 활성이 거의 없으며, 돌연변이에 대해 이형 접합체는 활성이 감소한다. 따라서 돌연변이는 부분적으로 우성이다.[13] 비효율적인 동형 접합체 대립 유전자는 정상 대립 유전자의 약 8%의 속도로 작동하며, NAD+에 대한 더 높은 ''K''m 값을 나타내고 야생형 대립 유전자보다 최대 속도가 더 높다.[13] 이 돌연변이는 일본에서 흔하며, 비알코올성 대조군의 41%가 ALDH2 결핍인 반면, 알코올성 그룹의 2~5%만이 ALDH2 결핍이었다. 대만에서도 수치가 유사하여 대조군의 30%가 결핍을 보였고 알코올 중독자의 6%가 결핍을 보였다.[13] 이 결핍은 아세트알데히드 제거 속도가 느리게 나타나며, 알코올 내성이 낮아 알코올 중독 빈도가 낮아질 수 있다.[13][16]
이러한 증상은 디설피람이라는 약물로 치료받는 동안 술을 마시는 사람들에게서 관찰되는 증상과 동일하며, 이것이 디설피람이 알코올 중독을 치료하는 데 사용되는 이유이다. 환자는 혈중 아세트알데히드 수치가 더 높고, 소량의 알코올을 섭취해도 심하게 아프게 된다.[13] 몇몇 약물(예: 메트로니다졸)은 디설피람 유사 반응으로 알려진 유사한 반응을 일으킨다.
요코야마 등은 돌연변이 ALDH2 대립 유전자에 의해 발생하는 알데하이드 탈수소효소-2의 효소 활성 감소가 식도암 및 구강인두암의 발생 위험을 높이는 데 기여한다는 것을 발견했다. 돌연변이가 없는 사람보다 6배 높은 혈액 내 대사 아세트알데히드는 실험 동물에서 발암 물질로 나타났다. ALDH2*2는 구강인두, 식도, 위, 결장 및 폐암의 위험 증가와 관련이 있다. 그러나 그들은 혈중 ALDH2*2 수치 증가와 간암 위험 증가 사이의 연관성은 발견하지 못했다.[17]
ALDH1A1 및 ALDH2를 암호화하는 유전자의 높은 발현은 급성 골수성 백혈병 환자의 불량한 예후와 관련이 있다.[5]
데미르 등은 ALDH1이 높은 조직학적 등급, 에스트로겐/프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 양성과 관련된 유방암의 잠재적으로 중요한 불량 예후 인자라는 것을 발견했다.[6]
일부 환자-대조군 연구에서는 ALDH2*2 대립 유전자 보균자가 아포지단백 E 유전자와 관계없이 후기 발병 알츠하이머병의 위험 요인이라고 주장했다(ALDH2*2 대립 유전자 보균자의 LOAD 위험은 비보균자의 거의 두 배).[7] 더욱이, ALDH 유전자, 단백질 발현 및 활성은 파킨슨병 환자의 흑색질에서 실질적으로 감소한다.[8] 이러한 보고서는 이러한 질병과 일반적으로 신경퇴행에서 독성 지질 산화 유래 알데히드를 사용하는 연구 결과와 일치한다.[9]
피츠모리스 등은 파킨슨병에서 알데하이드 탈수소효소 억제를 병리학적 기전으로 탐구했다. "PD의 ALDH 모델은 PD의 도파민성 뉴런의 선택적 취약성을 설명하고 환경 독성 물질이 PD 발병에 기여하는 잠재적 기전을 제공하는 데 도움이 될 수 있다."[18]
넉아웃 마우스 모델은 ALDH 계열의 신경퇴행 관련성을 더욱 확인한다. ALDH1a1 및 ALDH2가 없는 마우스는 파킨슨병과 유사한 연령 의존적 운동 능력 결핍을 보이며 생체 알데히드가 현저하게 증가한다.[10]
ALDH2-/- 마우스는 다양한 작업에서 연령 관련 기억 결핍을 보이며, 내피 기능 장애, 뇌 위축 및 지질 과산화 생성물, 아밀로이드 베타, p-tau 및 활성화된 카스파제의 현저한 증가를 포함한 기타 알츠하이머병 관련 병리를 보인다. 이러한 행동적 및 생화학적 알츠하이머병 유사 결핍은 ALDH2-/- 마우스를 동위 원소 강화, 중수소화된 고도 불포화 지방산 (D-PUFA)으로 치료했을 때 효율적으로 완화되었다.[11]
8. 식물 ALDH
ALDH는 24개의 패밀리로 분류되는데, 이 중 식물에서는 14개 패밀리에 속하는 ALDH가 발견되었다.[29] 그중 7개 패밀리(ALDH11, 12, 19, 21, 22, 23, 24)는 식물에 특이적으로 존재한다.[29] 식물의 ALDH는 다양한 대사 경로에 관여하며, 분자적 해독 작용에 중요한 역할을 담당하고, 다양한 비생물학적 스트레스 내성 획득에 기여하는 것으로 보인다.[30]
옥수수의 세포질성 웅성불임은 다양한 미토콘드리아 유전자가 관여하는 것으로 알려져 있는데, 그중 최초로 확인된 ''RF2A'' 유전자는 ALDH2 패밀리에 속하는 ALDH를 암호화하며, ''ALDH2B2''라고도 불린다.[31][32]
9. 세균 ALDH
ALDH는 세균에서 균류, 식물, 동물에 이르기까지 생물 일반에 널리 보존되어 있다.[19]
세균에서도 ALDH는 유독성 알데히드의 무독화에 기여하는 것으로 추정되지만, 그 전체는 체계적으로 조사되지 않았다.[33] 적어도 환경이나 화학 물질에 의한 스트레스에 응답하여 ALDH의 발현량이 상승하는 것이 알려져 있으며, 예를 들어 대장균에서는 과산화수소수에 응답하여 ALDH의 양이 증가하고, 더 나아가 대장균의 ALDH의 주요 생성물인 글리콜산이나 γ-아미노낙산, 호박산의 양이 증가하는 것이 보고되고 있다.[33]
녹농균의 ALDH(PaBADH)는 베타인 알데히드 탈수소효소로서 베타인 알데히드로부터 글리신베타인을 생성함으로써 삼투압 스트레스를 경감할 뿐만 아니라, NADPH를 생산함으로써 체내의 산화 스트레스 조절에 기여하고 있다.[33][34]
참조
[1]
논문
Non-P450 aldehyde oxidizing enzymes: the aldehyde dehydrogenase superfamily
2008-06
[2]
웹사이트
Durians and booze: Worse than a stinking hangover
http://newscientist.[...]
[3]
서적
Rang & Dale's pharmacology
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Churchill Livingstone
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논문
Alcohol Dehydrogenases, Aldehyde Dehydrogenases, and Alcohol Use Disorders: A Critical Review
2018
[5]
논문
Aldehyde Dehydrogenase Genes as Prospective Actionable Targets in Acute Myeloid Leukemia
2023
[6]
논문
Prognostic value of aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) in invasive breast carcinomas
2018-11-07
[7]
논문
Deficiency in mitochondrial aldehyde dehydrogenase increases the risk for late-onset Alzheimer's disease in the Japanese population
2000-06
[8]
논문
Aldehyde dehydrogenase (ALDH) in Alzheimer's and Parkinson's disease
2016-02
[9]
논문
Neurodegeneration and aldehyde load: from concept to therapeutics
2006-09
[10]
논문
Neurodegeneration and motor dysfunction in mice lacking cytosolic and mitochondrial aldehyde dehydrogenases: implications for Parkinson's disease
2012
[11]
논문
Deuterium-reinforced polyunsaturated fatty acids improve cognition in a mouse model of sporadic Alzheimer's disease
2017-12
[12]
논문
Coenzyme isomerization is integral to catalysis in aldehyde dehydrogenase
2003-06
[13]
논문
Overview of the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase and their variants in the genesis of alcohol-related pathology
2004-02
[14]
논문
The first structure of an aldehyde dehydrogenase reveals novel interactions between NAD and the Rossmann fold
1997-04
[15]
논문
Structure of mitochondrial aldehyde dehydrogenase: the genetic component of ethanol aversion
1997-05
[16]
논문
Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and alcoholism in Chinese men
1991-04
[17]
논문
Alcohol-related cancers and aldehyde dehydrogenase-2 in Japanese alcoholics
1998-08
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논문
Aldehyde dehydrogenase inhibition as a pathogenic mechanism in Parkinson disease
2013-01
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논문
Analysis and update of the human aldehyde dehydrogenase (ALDH) gene family
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2005-06-01
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논문
Conserved Catalytic Residues of the ALDH1L1 Aldehyde Dehydrogenase Domain Control Binding and Discharging of the Coenzyme
http://www.jbc.org/l[...]
2011-07-01
[21]
논문
The quaternary structure of Thermus thermophilus aldehyde dehydrogenase is stabilized by an evolutionary distinct C-terminal arm extension
http://www.nature.co[...]
2018-12
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논문
Structural shifts of aldehyde dehydrogenase enzymes were instrumental for the early evolution of retinoid-dependent axial patterning in metazoans
http://www.pnas.org/[...]
2011-01-04
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논문
Eukaryotic Aldehyde Dehydrogenase (ALDH) Genes: Human Polymorphisms, and Recommended Nomenclature Based on Divergent Evolution and Chromosomal Mapping
https://pubmed.ncbi.[...]
1999-08
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논문
Update on the aldehyde dehydrogenase gene (ALDH) superfamily
http://humgenomics.b[...]
2011
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논문
アルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）の構造・機能の基礎とALDH2遺伝子多型の重要性
https://doi.org/10.1[...]
日本衛生学会
2019-08-03
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논문
Non-P450 aldehyde oxidizing enzymes: the aldehyde dehydrogenase superfamily
https://www.ncbi.nlm[...]
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논문
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https://www.ncbi.nlm[...]
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http://grj.umin.jp/g[...]
GeneReviews Japan 運営事務局
2012-1-31
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논문
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https://www.nature.c[...]
2019-05-07
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논문
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http://link.springer[...]
2013-01
[31]
논문
Characterization of the aldehyde dehydrogenase gene families of Zea mays and Arabidopsis
http://link.springer[...]
2002
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논문
The maize ALDH protein superfamily: linking structural features to functional specificities
https://www.ncbi.nlm[...]
2010-12-29
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논문
Aldehyde Dehydrogenases in Cellular Responses to Oxidative/electrophilic Stress
https://www.ncbi.nlm[...]
2013-03
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논문
The disulfiram metabolites S-methyl-N,N-diethyldithiocarbamoyl sulfoxide and S-methyl-N,N-diethylthiocarbamoyl sulfone irreversibly inactivate betaine aldehyde dehydrogenase from Pseudomonas aeruginosa, both in vitro and in situ, and arrest bacterial growth
https://linkinghub.e[...]
2011-02
[35]
논문
Coenzyme isomerization is integral to catalysis in aldehyde dehydrogenase
2003-06
[36]
논문
The first structure of an aldehyde dehydrogenase reveals novel interactions between NAD and the Rossmann fold
1997-04
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논문
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2003-06
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논문
Non-P450 aldehyde oxidizing enzymes: the aldehyde dehydrogenase superfamily
2008-06
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