퓨린작동성 신호전달
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1. 개요
퓨린작동성 신호전달은 퓨린 뉴클레오타이드, 특히 아데노신 삼인산(ATP)과 아데노신의 세포 간 신호전달 작용을 의미한다. 1929년 알베르트 센트죄르지가 아데닌 화합물 주사를 통해 서맥을 관찰한 것을 시작으로, 제프리 번스톡의 ATP를 신경 전달 물질로 식별하는 연구를 거쳐, 현재는 모든 조직의 세포 간 신호전달 시스템으로 여겨진다. 퓨린 수용체, 뉴클레오사이드 수송체, 엑토뉴클레오티데이스, 판넥신 등이 이 신호전달에 관여하며, 심혈관계, 소화계, 내분비계, 면역계, 신경계 등 다양한 생리적 과정에 영향을 미친다. 알츠하이머병, 천식, 암 등 다양한 질병의 병리학적 측면과 관련 있으며, 클로피도그렐, 테오필린, 레가데노손 등 다양한 약물의 치료 표적으로 활용된다.
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- 세포 신호 - 수용체
수용체는 세포 내외의 신호 분자를 인식하여 세포 반응을 유발하는 단백질로, 이온 채널형, G 단백질 연결형, 효소 연결형, 핵 수용체의 네 가지 유형으로 나뉘며, 리간드 결합 친화도와 효능에 따라 다양한 종류로 분류되고 질병과 관련되어 구조와 기능 연구가 활발히 진행되고 있다. - 세포 신호 - 호르몬
호르몬은 특정 기관의 기능을 조절하는 정보 전달 물질로, 다양한 화학적 구조와 신호 전달 방식을 가지며, 척추동물의 성장, 발달, 생식, 신진대사 등 생리 과정에 관여하고, 의약품으로도 사용되지만 부작용의 위험이 있다.
| 퓨린작동성 신호전달 | |
|---|---|
| 퓨린작동성 신호전달 개요 | |
| 관련 개념 | 퓨린작동성 신호전달 수용체 파넥신 외부 뉴클레오타이드가수분해효소(Ectonucleotidases) 퓨린 대사 |
| 막 운반체 | 뉴클레오사이드 운반체 농축 뉴클레오사이드 운반체 평형 뉴클레오사이드 운반체 |
2. 역사
퓨린작동성 신호전달에 대한 최초 보고는 1929년에 있었다. 헝가리의 생리학자 알베르트 죄르지는 정제된 아데닌 화합물을 동물에게 주사했을 때 일시적인 서맥을 유발한다는 것을 관찰했다.[83][84]
1960년대 자율 신경계 평활근 조절에 대한 고전적인 관점은 데일의 원리에 기초했는데, 이 원리는 각 신경 세포가 하나의 신경 전달 물질만 합성, 저장 및 방출할 수 있다고 주장했다. 따라서 교감 신경계 뉴런은 노르아드레날린만 방출하고, 길항제인 부교감 신경계 뉴런은 아세틸콜린만 방출한다고 가정했다. 1980년대에 공동 전달 개념이 점차 받아들여졌지만, 1970년대 내내 단일 뉴런이 단일 유형의 신경 전달 물질을 통해 작용한다는 믿음이 신경 전달 분야를 지배했다.[85]
1972년 제프리 번스톡은 아드레날린성도 콜린성도 아닌(NANC) 신경 전달 물질의 존재를 제안하여 수십 년 동안 논란을 일으켰다. 그는 콜린성 및 아드레날린성 차단제가 있는 환경에 노출된 여러 시스템에서 세포 반응을 관찰한 후 이를 ATP로 식별했다.[86][87][88]
ATP가 세포 내 분자 에너지원[89]이기 때문에 세포가 이 중요한 분자를 신경 전달 물질로 방출한다는 것은 직관에 어긋나는 것처럼 보였다. 그러나 수년간의 회의론 끝에 퓨린작동성 신호전달 개념은 과학계에서 점차 받아들여졌다.[90]
오늘날 퓨린작동성 신호전달은 신경 전달에 국한되지 않고, 많은 조직의 일반적인 세포 간 신호 전달 시스템으로 간주된다.[90]
2. 1. 초기 연구
퓨린 수용체는 여러 종류의 가족으로 대표되며, 생명체에서 가장 풍부한 수용체 중 하나이고 진화 초기에 나타났다.[5]
무척추동물 중 퓨린 신호 전달 체계는 세균, 아메바, 섬모충, 조류, 균류, 불가사리, 유즐동물, 편형동물, 선충, 갑각류, 연체동물, 환형동물, 극피동물, 곤충에서 발견되었다.[6] 녹색 식물에서 세포 외 ATP 및 기타 뉴클레오타이드는 세포질 내 칼슘 이온 농도의 증가를 유도하며, 이는 식물 성장과 자극 반응 조절 등 다른 다운스트림 변화를 일으킨다.[7] 2014년, 식물에서 최초의 퓨린 수용체인 DORN1이 발견되었다.[8]
단세포 생물의 원시적인 P2X 수용체는 포유류 수용체와 서열 유사성이 낮지만, ATP에 대한 마이크로몰 농도 감도를 유지한다. 이 수용체 계열의 진화는 10억 년 전에 일어난 것으로 추정된다.[9]
2. 2. 비아드레날린성, 비콜린성 신경전달물질
여러 종류의 퓨린 수용체는 생명체에서 가장 풍부한 수용체 중 하나이며, 진화 초기에 나타났다.[5] 무척추동물 중에서는 퓨린 신호 전달 체계가 세균, 아메바, 섬모충, 조류, 균류, 불가사리, 유즐동물, 편형동물, 선충, 갑각류, 연체동물, 환형동물, 극피동물 및 곤충에서 발견되었다.[6] 녹색 식물에서 세포 외 ATP 및 기타 뉴클레오타이드는 식물 성장에 영향을 미치고 자극에 대한 반응을 조절하는 다른 다운스트림 변화 외에도 세포질 내 칼슘 이온 농도의 증가를 유도한다.[7] 2014년, 식물에서 최초의 퓨린 수용체인 DORN1이 발견되었다.[8] 단세포 생물의 원시적인 P2X 수용체는 포유류의 수용체와 서열 유사성이 낮지만, 여전히 ATP에 대한 마이크로몰 농도 감도를 유지한다. 이 수용체 계열의 진화는 10억 년 전에 일어난 것으로 추정된다.[9]
2. 3. 퓨린성 신호전달 개념의 확립
여러 종류의 퓨린 수용체는 생명체에서 가장 풍부한 수용체 중 하나이며, 진화 초기에 나타났다.[5] 무척추동물 중에서는 퓨린 신호 전달 체계가 세균, 아메바, 섬모충, 조류, 균류, 불가사리, 유즐동물, 편형동물, 선충, 갑각류, 연체동물, 환형동물, 극피동물 및 곤충에서 발견되었다.[6] 녹색 식물에서 세포 외 ATP 및 기타 뉴클레오타이드는 식물 성장에 영향을 미치고 자극에 대한 반응을 조절하는 다른 다운스트림 변화 외에도 세포질 내 칼슘 이온 농도의 증가를 유도한다.[7] 2014년, 식물에서 최초의 퓨린 수용체인 DORN1이 발견되었다.[8]
단세포 생물의 원시적인 P2X 수용체는 포유류의 수용체와 서열 유사성이 낮지만, 여전히 ATP에 대한 마이크로몰 농도 감도를 유지한다. 이 수용체 계열의 진화는 10억 년 전에 일어난 것으로 추정된다.[9]
3. 분자 메커니즘
퓨린 수용체는 여러 종류의 가족으로 대표되며, 생명체에서 가장 풍부한 수용체 중 하나이고 진화 초기에 나타났다.[5] 모든 세포는 뉴클레오타이드를 방출하는 능력을 가지고 있으며, 신경 세포와 신경내분비 세포에서는 주로 조절된 세포외유출을 통해 방출된다.[90] 방출된 뉴클레오타이드는 엑토뉴클레오티데이스라는 세포 표면 효소에 의해 세포 외에서 가수분해된다.[10] 퓨린성 신호 전달 시스템은 ATP와 그 분해 생성물인 아데노신의 합성, 방출, 작용, 세포 외 비활성화를 담당하는 수송체, 효소, 수용체로 구성된다.[10] 우리딘 삼인산(UTP)과 우리딘 이인산(UDP)의 신호 효과는 ATP와 유사하다.[11]
3. 1. 퓨린 수용체
퓨린 수용체는 생명체에서 가장 풍부한 수용체 중 하나이며, 진화 초기에 나타났다.[5]
무척추동물 중에서는 퓨린 신호 전달 체계가 세균, 아메바, 섬모충, 조류, 균류, 불가사리, 유즐동물, 편형동물, 선충, 갑각류, 연체동물, 환형동물, 극피동물 및 곤충에서 발견되었다.[6] 녹색 식물에서 세포 외 ATP 및 기타 뉴클레오타이드는 식물 성장에 영향을 미치고 자극에 대한 반응을 조절하는 다른 다운스트림 변화 외에도 세포질 내 칼슘 이온 농도의 증가를 유도한다.[7] 2014년, 식물에서 최초의 퓨린 수용체인 DORN1이 발견되었다.[8]
단세포 생물의 원시적인 P2X 수용체는 포유류의 수용체와 서열 유사성이 낮지만, 여전히 ATP에 대한 마이크로몰 농도 감도를 유지한다. 이 수용체 계열의 진화는 10억 년 전에 일어난 것으로 추정된다.[9] 일반적으로 모든 세포는 뉴클레오타이드를 방출하는 능력을 가지고 있다. 신경 세포와 신경내분비 세포에서 이는 주로 조절된 세포외유출을 통해 발생한다.[90] 방출된 뉴클레오타이드는 엑토뉴클레오티데이스라고 불리는 다양한 세포 표면에 위치한 효소에 의해 세포 외에서 가수분해될 수 있다. 퓨린성 신호 전달 시스템은 (주로) ATP와 세포 외 분해 생성물인 아데노신의 합성, 방출, 작용 및 세포 외 비활성화를 담당하는 수송체, 효소 및 수용체로 구성된다.[10] 우리딘 삼인산 (UTP) 및 우리딘 이인산 (UDP)의 신호 효과는 일반적으로 ATP의 효과와 유사하다.[11]
방출된 뉴클레오타이드는 퓨린 작용성 신호 전달을 제어하는 세포 표면에 위치한 다양한 효소인 엑토뉴클레오티데이스에 의해 세포 외에서 가수분해될 수 있다. 세포 외 뉴클레오사이드 삼인산 및 이인산은 엑토뉴클레오사이드 삼인산 이인산 가수분해효소(E-NTPDase), 엑토뉴클레오티드 피로인산분해효소/포스포디에스테라아제(E-NPP) 및 알칼리성 인산분해효소(AP)의 기질이다. 세포 외 AMP는 엑토-5'-뉴클레오티데이스(eN) 및 AP에 의해 아데노신으로 가수분해된다. 어쨌든, 가수분해 연쇄 반응의 최종 생성물은 뉴클레오사이드이다.
3. 1. 1. P1 수용체
'''퓨린 수용체'''는 창자 평활근의 이완과 같은 다양한 생리적 기능을 매개하는 특정 종류의 막 수용체로, ATP 또는 아데노신의 방출에 대한 반응으로 나타난다. 퓨린 수용체는 P1, P2X, P2Y 수용체의 세 가지 뚜렷한 종류로 알려져 있다. P1과 P2Y 수용체에 의해 시작된 세포 신호전달은 생물학적 시스템에서 상반된 영향을 미친다.[83]
3. 1. 2. P2X 수용체
퓨린 수용체는 ATP 또는 아데노신의 방출에 반응하여 창자 평활근의 이완과 같은 다양한 생리적 기능을 매개하는 특정 종류의 막 수용체이다. 퓨린 수용체는 P1, P2X, P2Y 수용체의 세 가지 종류로 알려져 있다. P1과 P2Y 수용체에 의해 시작된 세포 신호전달은 생물학적 시스템에서 상반된 영향을 미친다.[83]
| 이름 | 활성화 | 종류 |
|---|---|---|
| P1 수용체 | 아데노신 | G 단백질 결합 수용체 |
| P2Y 수용체 | 뉴클레오타이드 (ATP, ADP, UTP, UDP, UDP-포도당) | G 단백질 결합 수용체 |
| P2X 수용체 | ATP | 리간드-개폐 이온 채널 |
3. 1. 3. P2Y 수용체
퓨린 수용체는 창자 평활근의 이완과 같은 다양한 생리적 기능을 매개하는 특정 종류의 막 수용체로, ATP 또는 아데노신의 방출에 대한 반응으로 나타난다. 퓨린 수용체는 P1, P2X, P2Y 수용체의 세 가지 뚜렷한 종류로 알려져 있다. P1과 P2Y 수용체에 의해 시작된 세포 신호전달은 생물학적 시스템에서 상반된 영향을 미친다.[83]
3. 2. 뉴클레오사이드 수송체 (Nucleoside transporters, NTs)
뉴클레오사이드 수송체(NTs)는 아데노신을 포함한 뉴클레오사이드 기질을 세포막 및/또는 소포체의 생물학적 막을 가로질러 수송하는 막 수송 단백질 그룹이다. NT는 진화적으로 오래된 막 단백질로 간주되며 다양한 형태의 생명체에서 발견된다.[12]NT에는 두 가지 유형이 있다.
아데노신의 세포외 농도는 NT에 의해 조절될 수 있으며, 이는 수용체 신호 전달과 수송체 기능 간의 피드백 루프 형태로 작용할 수 있다.[12]
3. 3. 엑토뉴클레오티데이스 (Ectonucleotidases)
방출된 뉴클레오타이드는 퓨린 작용성 신호 전달을 제어하는 세포 표면에 위치한 다양한 효소인 엑토뉴클레오티데이스에 의해 세포 외에서 가수분해될 수 있다.[10] 세포 외 뉴클레오사이드 삼인산 및 이인산은 엑토뉴클레오사이드 삼인산 이인산 가수분해효소(E-NTPDase), 엑토뉴클레오티드 피로인산분해효소/포스포디에스테라아제(E-NPP) 및 알칼리성 인산분해효소(AP)의 기질이다. 세포 외 AMP는 엑토-5'-뉴클레오티데이스(eN) 및 AP에 의해 아데노신으로 가수분해된다. 어쨌든, 가수분해 연쇄 반응의 최종 생성물은 뉴클레오사이드이다.3. 4. 판넥신 (Pannexins)
퓨린 수용체의 일종인 판넥신-1 채널(PANX1)은 P2X/P2Y 퓨린작동성 신호전달 경로의 필수 구성 요소이며, 병태생리학적 ATP 방출의 주요 기여 인자이다.[15] 예를 들어, PANX1 채널은 ATP, 퓨린 수용체 및 외핵산분해효소와 함께 염증 반응 동안 여러 피드백 루프에 기여한다.[16]4. 인간 생리학에서의 퓨린성 신호전달
인간 생리학에서 퓨린성 신호전달은 다양한 생리적 과정에 관여한다.
순환계에서 아데노신은 심장 기능을 조절하는 자가 작용제로 작용하며, 심박수, 수축력, 관상동맥 혈류 등에 영향을 미친다.[17][18] 혈관 내피의 혈관 긴장도 조절은 퓨린성 신호 전달에 의해 매개되며, 산소 농도가 감소하면 적혈구에서 ATP가 방출되어 혈관 확장을 유발하는 산화 질소가 생성된다.[20][21] 아데노신 이인산(ADP)은 혈액 응고 과정에서 혈소판 활성화 및 모집에 중요한 역할을 하며, P2RY1 및 P2Y12 수용체를 통해 혈전 형성을 조절한다.[22][23]
소화계에서 간은 ATP를 지속적으로 방출하며, P2 수용체를 통한 신호 전달은 담즙 분비, 간 대사 및 재생에 영향을 미친다.[24] 장신경계와 장 신경근 접합부의 P2Y 수용체는 장 분비 및 운동성을 조절한다.[25]
내분비계에서 뇌하수체 세포는 ATP를 분비하며, 이는 P2Y 수용체 및 P2X 퓨린 수용체에 작용한다.[26]
면역계에서 퓨린성 신호전달은 백혈구 활성화의 중요한 검문 지점이며, 세포 외 ATP는 염증 과정에서 "위험 신호" 역할을 한다.[27][30] 호중구에서 아데노신은 염증 미세 환경에 따라 다양한 기능을 조절하며, 저산소증 유도 인자도 아데노신 신호전달에 영향을 미친다.[31][32][19]
신경계에서 퓨린성 신호전달은 뉴런과 신경교세포 사이의 상호작용, 신경 발생, 신경병성 통증 등 다양한 과정에 관여한다.[39][40] 중추 신경계(CNS)에서 ATP는 뉴런에 흥분 효과를 일으키며, 별아교세포 증식을 유도하고, 미세아교세포의 파고토시스 및 신경병성 통증 매개에 관여한다.[33][34] 말초 신경계에서 슈반 세포는 신경 자극에 반응하여 ATP 및 아데노신 신호전달을 통해 신경 전달 물질 방출을 조절하며, 망막과 후각 망울에서 ATP는 신경교세포에서 칼슘 신호를 유발하여 항상성 과정에 영향을 미친다.[35]
신장에서 사구체 여과율(GFR) 조절에는 세뇨관-사구체 피드백(TGF)이 관여하며, 원위 세뇨관의 염화 나트륨 농도 증가는 사구체 옆 세포로부터 ATP 방출을 유발하여 GFR을 조절한다.[41][42]
호흡계에서 ATP와 아데노신은 섬모 점액 청소 및 뮤신 분비의 중요한 조절 인자이며, 세포 외 ATP 신호는 호흡 조절에 기여한다.[43][44]
골격계에서 조골 세포와 파골 세포에서 발견되는 P2Y 수용체와 P2X 수용체는 세포 증식, 분화, 기능 및 사멸 등 여러 과정을 조절하며, 아데노신 수용체는 파골 세포 분화 및 기능, 뼈 형성에 관여한다.[45][46]
4. 1. 순환계
인간 심장에서 아데노신은 심박수, 수축력 및 관상 동맥 혈류와 같은 다양한 심장 기능을 조절하는 자가 작용제로 작용한다. 아데노신은 특정 퓨린 수용체에 결합한 후 심장 박동 조율기에 영향을 미쳐 음성 변시성 효과를 유발하고, 방실 결절 전도 억제를 통해 음성 전도성 효과를 유발한다.[17][18]혈관 내피의 혈관 긴장도 조절은 퓨린성 신호 전달에 의해 매개된다. 산소 농도가 감소하면 적혈구에서 ATP가 방출되어 혈관 내피층에서 전파되는 칼슘 신호 전달이 유발되고, 이로 인해 혈관 확장을 유발하는 산화 질소가 생성된다.[20][21]
혈액 응고 과정에서 아데노신 이인산(ADP)은 혈소판의 활성화 및 모집에 중요한 역할을 하며 혈전의 구조적 완전성을 보장한다. 이러한 효과는 P2RY1 및 P2Y12 수용체에 의해 조절된다.[22][23]
4. 1. 1. 심장
인간 심장에서 아데노신은 심박수, 수축력 및 관상 동맥 혈류와 같은 다양한 심장 기능을 조절하는 자가 작용제로 작용한다. 현재 심장에는 네 가지 유형의 아데노신 수용체가 존재한다.[17] 아데노신은 특정 퓨린 수용체에 결합한 후 심장 박동 조율기에 영향을 미쳐 음성 변시성 효과를 유발한다. 또한 방실 결절 전도 억제를 통해 음성 전도성 효과를 유발한다.[18] 1980년대부터 이러한 아데노신의 효과는 상심실성 빈맥 환자 치료에 사용되어 왔다.[19]혈관 내피의 혈관 긴장도 조절은 퓨린성 신호 전달에 의해 매개된다. 산소 농도가 감소하면 적혈구에서 ATP가 방출되어 혈관 내피층에서 전파되는 칼슘 신호 전달이 유발되고, 이로 인해 혈관 확장을 유발하는 산화 질소가 생성된다.[20][21]
혈액 응고 과정에서 아데노신 이인산(ADP)은 혈소판의 활성화 및 모집에 중요한 역할을 하며 혈전의 구조적 완전성을 보장한다. 이러한 효과는 P2RY1 및 P2Y12 수용체에 의해 조절된다. P2RY1 수용체는 혈소판의 형태 변화, 세포 내 칼슘 수치 증가 및 일시적인 혈소판 응집을 담당하는 반면, P2Y12 수용체는 아데닐산 시클라제 억제 및 이에 따른 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP) 수치 감소를 통해 지속적인 혈소판 응집을 담당한다. 지속적인 지혈을 달성하려면 두 퓨린성 수용체의 활성화가 모두 필요하다.[22][23]
4. 1. 2. 혈관
혈관 내피의 혈관 긴장도 조절은 퓨린성 신호 전달에 의해 매개된다. 산소 농도가 감소하면 적혈구에서 ATP가 방출되어 혈관 내피층에서 전파되는 칼슘 신호 전달이 유발되고, 이로 인해 혈관 확장을 유발하는 산화 질소가 생성된다.[20][21]혈액 응고 과정에서 아데노신 이인산(ADP)은 혈소판의 활성화 및 모집에 중요한 역할을 하며 혈전의 구조적 완전성을 보장한다. 이러한 효과는 P2RY1 및 P2Y12 수용체에 의해 조절된다. P2RY1 수용체는 혈소판의 형태 변화, 세포 내 칼슘 수치 증가 및 일시적인 혈소판 응집을 담당하는 반면, P2Y12 수용체는 아데닐산 시클라제 억제 및 이에 따른 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP) 수치 감소를 통해 지속적인 혈소판 응집을 담당한다. 지속적인 지혈을 달성하려면 두 퓨린성 수용체의 활성화가 모두 필요하다.[22][23]
4. 1. 3. 혈액 응고
혈액 응고 과정에서 아데노신 이인산(ADP)은 혈소판의 활성화 및 모집에 중요한 역할을 하며 혈전의 구조적 완전성을 보장한다. 이러한 효과는 P2RY1, P2Y12 수용체에 의해 조절된다. P2RY1 수용체는 혈소판의 형태 변화, 세포 내 칼슘 수치 증가 및 일시적인 혈소판 응집을 담당하는 반면, P2Y12 수용체는 아데닐산 시클라제 억제 및 이에 따른 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP) 수치 감소를 통해 지속적인 혈소판 응집을 담당한다. 지속적인 지혈을 달성하려면 두 퓨린성 수용체의 활성화가 모두 필요하다.[22][23]4. 2. 소화계
간에서 ATP는 항상성 유지 동안 지속적으로 방출되며, P2 수용체를 통한 신호 전달은 담즙 분비뿐만 아니라 간 대사 및 재생에 영향을 미친다.[24] 장신경계와 장 신경근 접합부의 P2Y 수용체는 장 분비 및 운동성을 조절한다.[25]4. 3. 내분비계
뇌하수체 세포는 ATP를 분비하며, 이는 P2Y 수용체 및 P2X 퓨린 수용체에 작용한다.[26]4. 4. 면역계
자가분비 퓨린 신호전달은 백혈구 활성화의 중요한 검문 지점이다. 이러한 메커니즘은 관련된 퓨린 수용체에 따라 세포 활성을 강화하거나 억제하여 세포가 세포 외 환경 신호에 의해 시작된 기능적 반응을 조정할 수 있게 한다.[27]
대부분의 면역 조절제와 마찬가지로, ATP는 사이토카인 미세 환경과 세포 수용체 유형에 따라 면역 억제 또는 면역 자극 인자로 작용할 수 있다.[28] 백혈구의 일종인 대식세포, 수지상 세포, 림프구, 호산구, 비만 세포에서 퓨린 신호전달은 칼슘 동원, 액틴 중합, 매개체 방출, 세포 성숙, 세포 독성, 세포 자멸사에 생리학적 역할을 한다.[29] 세포 사멸과 관련된 세포 외 ATP의 대량 증가는 염증 과정에서 "위험 신호" 역할을 한다.[30]
호중구에서 조직 아데노신은 염증 미세 환경, 호중구의 아데노신 수용체 발현, 이러한 수용체의 아데노신에 대한 친화력에 따라 다양한 호중구 기능을 활성화하거나 억제할 수 있다. 마이크로몰 농도의 아데노신은 A2A 및 A2B 수용체를 활성화한다. 이는 과립의 방출을 억제하고 호흡 폭발을 방지한다. 반면에, 나노몰 농도의 아데노신은 A1 및 A3 수용체를 활성화하여 호중구의 염증 자극으로의 화학 주성을 유발한다. ATP의 방출과 P2RY2 및 A3 수용체를 통한 자가분비 피드백은 신호 증폭기이다.[31][32] 저산소증 유도 인자 역시 아데노신 신호전달에 영향을 미친다.[19]
4. 5. 신경계
신경계에서 퓨린성 신호전달은 뉴런과 신경교세포 사이의 상호작용, 신경 발생, 그리고 신경병성 통증을 포함한 다양한 생리적 및 병리적 과정에 관여한다.신경 발생 동안 및 초기 뇌 발달 과정에서 외핵산 분해 효소는 퓨린성 신호전달을 하향 조절하여 전구 세포의 제어되지 않은 성장을 방지하고 뉴런 분화를 위한 적절한 환경을 조성한다.[39] 조직 손상으로 유도된 아데노신 삼인산(ATP) 방출은 미세아교세포의 빠르고 강력한 표현형 변화에 매우 중요하다.[40]
4. 5. 1. 중추신경계
중추 신경계(CNS)에서 아데노신 삼인산(ATP)은 시냅스 종말에서 방출되어 다양한 이온성 수용체 및 대사성 수용체에 결합하여 뉴런에 흥분 효과를 일으키며, 뉴런과 신경교세포 간의 통신에서 매개체 역할을 한다.[33] 아데노신과 ATP는 모두 별아교세포의 세포 증식을 유도한다. 미세아교세포에서는 P2X 퓨린 수용체 및 P2Y 수용체가 발현된다. 주로 유리딘 이인산(UDP)에 의해 매개되는 P2Y6 수용체는 미세아교세포의 파고토시스에서 중요한 역할을 하는 반면, P2Y12 수용체는 특수화된 패턴 인식 수용체로 기능한다. P2RX4 수용체는 신경병성 통증의 중추신경계 매개에 관여한다.[34]
말초 신경계에서 슈반 세포는 신경 자극에 반응하여 ATP 및 아데노신 신호전달과 관련된 메커니즘을 통해 신경 전달 물질의 방출을 조절한다.[35] 망막과 후각 망울에서 ATP는 뉴런에 의해 방출되어 뮐러 신경교세포 및 별아교세포와 같은 여러 신경교세포에서 일시적인 칼슘 신호를 유발한다. 이는 부피 조절 및 혈류 조절을 포함하여 신경 조직의 다양한 항상성 과정에 영향을 미친다. 퓨린성 신호전달은 뉴런-신경교세포 간의 소통과 관련하여 병리학적 과정뿐만 아니라 생리적 조건에서도 매우 중요하다. 뉴런은 세포체에 특화된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 ATP (및 기타 물질)를 방출하여 "웰빙"을 반영한다. 미세아교세포 과정은 이러한 퓨린성 체성 연결 부위를 특별히 인식하고, P2Y12-수용체를 통해 퓨린 뉴클레오티드를 감지하여 뉴런 기능을 모니터링한다. 뉴런의 과활성화 또는 손상의 경우, 미세아교세포 과정은 뉴런 세포체의 커버리지가 증가하면서 반응하고 강력한 신경 보호 효과를 발휘한다.[36] 이러한 퓨린성 체성 연결 부위는 미세아교세포가 뉴런 발달을 제어하는 데에도 중요하다.[37] 칼슘 신호전달은 퓨린성 수용체에 의해 유발되어 감각 정보 처리에 기여한다.[38]
신경 발생 동안 및 초기 뇌 발달에서 외핵산 분해 효소는 종종 퓨린성 신호전달을 다운 조절하여 전구 세포의 제어되지 않은 성장을 방지하고 뉴런 분화를 위한 적절한 환경을 조성한다.[39] 퓨린성 신호전달, 특히 조직 손상으로 유도된 ATP 방출은 미세아교세포의 빠르고 강력한 표현형 변화에 매우 중요하다.[40]
4. 5. 2. 말초신경계
말초 신경계에서 슈반 세포는 신경 자극에 반응하여 ATP 및 아데노신 신호전달과 관련된 메커니즘을 통해 신경 전달 물질의 방출을 조절한다.[35] 망막과 후각 망울에서 ATP는 뉴런에 의해 방출되어 뮐러 신경교세포 및 별아교세포와 같은 여러 신경교세포에서 일시적인 칼슘 신호를 유발한다. 이는 부피 조절 및 혈류 조절을 포함하여 신경 조직의 다양한 항상성 과정에 영향을 미친다. 퓨린성 신호전달은 뉴런-신경교세포 간의 소통과 관련하여 병리학적 과정과 관련되어 있지만, 생리적 조건에서도 매우 중요하다는 것이 밝혀졌다. 뉴런은 세포체에 특화된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 ATP (및 기타 물질)를 방출하여 "웰빙"을 반영한다. 미세아교세포 과정은 이러한 퓨린성 체성 연결 부위를 특별히 인식하고, P2Y12-수용체를 통해 퓨린 뉴클레오티드를 감지하여 뉴런 기능을 모니터링한다. 뉴런의 과활성화 또는 손상의 경우, 미세아교세포 과정은 뉴런 세포체의 커버리지가 증가하면서 반응하고 강력한 신경 보호 효과를 발휘한다.[36] 이러한 퓨린성 체성 연결 부위는 미세아교세포가 뉴런 발달을 제어하는 데에도 중요하다.[37] 칼슘 신호전달은 퓨린성 수용체에 의해 유발되어 감각 정보 처리에 기여한다.[38]4. 6. 신장계
신장에서 사구체 여과율(GFR)은 여러 메커니즘에 의해 조절되는데, 여기에는 원위 세뇨관의 염화 나트륨 농도 증가가 사구체 옆 세포로부터 ATP의 기저외측 방출을 유발하는 세뇨관-사구체 피드백(TGF)이 포함된다. 이는 궁극적으로 GFR을 적절한 수준으로 맞추는 일련의 사건들을 시작한다.[41][42]4. 7. 호흡계
ATP와 아데노신은 섬모 점액 청소의 중요한 조절 인자이다.[43] 뮤신 분비에는 술잔 세포 정단 막에서 발견되는 P2RY2 수용체가 관여한다.[43] 신경교세포와 호흡 리듬 생성기 뉴런에 작용하는 세포 외 ATP 신호는 호흡 조절에 기여한다.[44]4. 8. 골격계
인체 골격계에서 거의 모든 P2Y 수용체와 P2X 수용체가 조골 세포와 파골 세포에서 발견된다. 이러한 수용체는 세포 증식, 분화, 기능 및 사멸과 같은 여러 과정을 조절할 수 있게 해준다.[45] 아데노신 A1 수용체의 활성화는 파골 세포의 분화 및 기능에 필요하며, 아데노신 A2A 수용체의 활성화는 파골 세포의 기능을 억제한다. 다른 세 가지 아데노신 수용체는 뼈 형성에 관여한다.[46]5. 병리학적 측면
퓨린 작동성 신호전달은 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증과 같은 여러 뼈 및 연골 질환의 병태생리에 관여한다.[48] P2RX7 수용체 유전자 내의 단일 염기 다형성(SNP)은 골절 위험 증가와 관련이 있다.[45]
천식 환자의 기도에서는 아데노신 수용체의 발현이 증가하며, 이는 기관지 반응성, 내피 투과성, 섬유증, 혈관 신생 및 점액 생산에 영향을 미친다.[47] 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 기도에도 ATP와 아데노신의 비정상적인 수치가 존재한다.[52][53]
특발성 폐섬유증 환자의 기관지폐포 세척(BAL)액에서는 대조군보다 더 높은 농도의 ATP가 검출된다.[57] 급성 손상 단계 이후 지속적으로 증가된 아데노신 농도는 섬유성 리모델링을 유발하며,[56] 세포외 퓨린은 아데노신 수용체와 P2 수용체에 결합하여 섬유아세포 증식을 조절함으로써 조직 구조 및 병리학적 리모델링에 영향을 미친다.[57]
ATP 방출은 아데노신 수치를 증가시키고 일산화질소 합성효소를 활성화시켜 음경 해면체 이완을 유도한다. 혈관성 발기 부전 남성 환자에서 기능 장애가 있는 아데노신 A2B 수용체는 해면체가 아데노신에 저항하는 것과 관련이 있다. 반면, 음경 조직 내 과도한 아데노신은 지속 발기증의 원인이 된다.[54][55]
P2RX7 수용체는 대부분의 악성 종양에서 과발현되며,[49] 인간 폐암 초기 단계에서 내피 세포의 아데노신 A2A 수용체 발현이 상향 조절된다.[50] 아데노신 A2A 수용체는 거품 세포 형성을 억제한다.[51]
이식편대숙주반응 (GVHD) 환자의 조직 손상 후, ATP는 복강액으로 방출된다. 이 ATP는 숙주 항원 제시 세포 (APC)의 P2RX7 수용체에 결합하여 인플라마좀을 활성화한다. 그 결과, APC에 의한 공동 자극 분자의 발현이 상향 조절된다. P2X7 수용체의 억제는 조절 T 세포의 수를 증가시키고 급성 GVHD의 발생률을 감소시킨다.[58]
5. 1. 알츠하이머병
알츠하이머병에서 인간 뇌의 전두엽에서 A1 및 A2A 수용체의 발현이 증가하는 반면, 해마 치아이랑의 바깥층에서 A1 수용체의 발현은 감소한다.[39]5. 2. 천식
천식 환자의 기도에서는 아데노신 수용체의 발현이 증가한다. 아데노신 수용체는 기관지 반응성, 내피 투과성, 섬유증, 혈관 신생 및 점액 생산에 영향을 미친다.[47]5. 3. 뼈 질환
퓨린 작동성 신호전달은 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증과 같은 여러 뼈 및 연골 질환의 병태생리에 관여한다.[48] P2RX7 수용체 유전자 내의 단일 염기 다형성(SNP)은 골절 위험 증가와 관련이 있다.[45]5. 4. 암
P2RX7 수용체는 대부분의 악성 종양에서 과발현된다.[49] 내피 세포의 아데노신 A2A 수용체 발현은 인간 폐암의 초기 단계에서 상향 조절된다.[50]5. 5. 심혈관 질환
아데노신 A2A 수용체에 의해 거품 세포 형성이 억제된다.[51]5. 6. 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)
만성 폐쇄성 폐질환 환자의 기도에는 ATP와 아데노신의 비정상적인 수치가 존재한다.[52][53]5. 7. 발기 부전
ATP 방출은 아데노신 수치를 증가시키고 일산화질소 합성효소를 활성화시키는데, 이 두 가지 모두 음경 해면체의 이완을 유도한다. 혈관성 발기 부전이 있는 남성 환자에서 기능 장애가 있는 아데노신 A2B 수용체는 해면체가 아데노신에 저항하는 것과 관련이 있다. 반면에, 음경 조직 내 과도한 아데노신은 지속 발기증의 원인이 된다.[54][55]5. 8. 섬유증
기관지폐포 세척 (BAL)액은 특발성 폐섬유증 환자에서 대조군보다 더 높은 농도의 ATP를 함유하고 있다.[57] 급성 손상 단계 이후 지속적으로 증가된 아데노신 농도는 섬유증 섬유성 리모델링을 유발한다.[56] 세포외 퓨린은 아데노신 수용체와 P2 수용체에 결합하여 섬유아세포 증식을 조절하여 조직 구조 및 병리학적 리모델링에 영향을 미친다.[57]5. 9. 이식편대숙주병 (GVHD)
이식편대숙주반응 (GVHD) 환자의 조직 손상 후, ATP는 복강액으로 방출된다. 이 ATP는 숙주 항원 제시 세포 (APC)의 P2RX7 수용체에 결합하여 인플라마좀을 활성화한다. 그 결과, APC에 의한 공동 자극 분자의 발현이 상향 조절된다. P2X7 수용체의 억제는 조절 T 세포의 수를 증가시키고 급성 GVHD의 발생률을 감소시킨다.[58]6. 치료적 적용
퓨린작동성 신호전달은 광범위한 염증성 질환에서 중요한 조절 기전으로 작용한다. 퓨린작동성 P1 및 P2 신호전달 간의 균형을 변화시키는 것은 병리학적 염증을 완화하고 치유를 촉진하는 것을 목표로 하는 새로운 치료 개념으로 이해되고 있다.[83]
침술 바늘에 의한 피부의 기계적 변형은 아데노신의 방출을 유발하는 것으로 보인다.[60][61] 침술의 통각 수용 억제 효과는 아데노신 A1 수용체에 의해 매개될 수 있다.[63][64][65]
메토트렉세이트는 디히드로엽산 환원 효소의 작용을 억제하여 아데노신 축적을 유발하는 강력한 항염증제이다. 반면, 아데노신 수용체 길항제인 카페인은 메토트렉세이트의 항염증 효과를 되돌린다.[67]
프라수그렐, 티카그렐러, 티클로피딘과 같은 많은 항혈소판제는 아데노신 이인산(ADP) 수용체 억제제이다. P2Y12 수용체 길항제인 클로피도그렐(상품명: 플라빅스)는 한때 전 세계에서 두 번째로 많이 처방된 약물이었다. 
테오필린은 기관지 확장제로 사용되었으나, 아데노신 A1 수용체 길항작용으로 인해 부작용이 있어 사용이 감소했다.[69]
전통 중국 의학에서 사용되는 여러 약초에는 P2X 퓨린 수용체의 길항제인 약물 화합물이 포함되어 있다.[73] 이들 약물 화합물과 퓨린 수용체의 상호작용은 아래 표와 같다.
레가데노손은 아데노신 A2A 수용체에 작용하는 혈관 확장제로, 심근 관류 영상에 사용된다.[78][79] 아데노신과 A2A 수용체에 작용하는 디피리다몰 역시 심근 관류 영상에 사용된다.[80]
6. 1. 현재 사용되는 약물
퓨린작동성 신호전달은 광범위한 염증성 질환에서 중요한 조절 기전이다. 퓨린작동성 P1 및 P2 신호전달 간의 균형을 변화시키는 것은 병리학적 염증을 완화하고 치유를 촉진하는 것을 목표로 하는 새로운 치료 개념으로 이해되고 있다.[83]현재 퓨린작동성 신호전달 기전을 활용하는 약물은 다음과 같다:
- 디쿠아포솔: 안구건조증 치료에 사용되는 P2Y2 수용체의 작용제이다.[81]
- 이스트라데필린: 파킨슨병 치료에 L-DOPA의 보조제로 사용되는 아데노신 A2A 수용체의 길항제이다.[82]
6. 1. 1. 침술
침술 바늘에 의한 피부의 기계적 변형은 아데노신의 방출을 유발하는 것으로 보인다.[60][61] 2014년 ''Nature Reviews Cancer'' 검토 기사에 따르면, 침술이 아데노신의 국소 방출을 통해 통증을 완화시키고, 이는 다시 근처의 A1 수용체를 자극한다는 것을 시사하는 주요 마우스 연구는 "인간보다 마우스에서 동물의 크기에 비해 더 많은 조직 손상과 염증을 유발했으며, 이러한 연구는 국소 염증이 진통 효과가 있는 아데노신의 국소 방출을 유발할 수 있다는 사실을 불필요하게 혼란스럽게 만들었다"고 밝혔다.[62] 침술의 통각 수용 억제 효과는 아데노신 A1 수용체에 의해 매개될 수 있다.[63][64][65] 전기 침술은 신경계의 말초, 척수, 그리고 상위 척수 기전을 통해 다양한 생체 활성 화학 물질의 활성화를 통해 통증을 억제할 수 있다.[66]6. 1. 2. 항염증제
메토트렉세이트는 디히드로엽산 환원 효소의 작용을 억제하여 아데노신 축적을 유발하는 강력한 항염증제이다. 반면, 아데노신 수용체 길항제인 카페인은 메토트렉세이트의 항염증 효과를 되돌린다.[67]6. 1. 3. 항혈소판제
프라수그렐, 티카그렐러, 티클로피딘과 같은 많은 항혈소판제는 아데노신 이인산(ADP) 수용체 억제제이다. P2Y12 수용체 길항제인 클로피도그렐(상품명: 플라빅스)는 특허가 만료되기 전 세계에서 두 번째로 많이 처방된 약물이었다. 2010년에만 전 세계적으로 90억달러 이상의 매출을 올렸다.[68]6. 1. 4. 기관지 확장제
테오필린은 기관지 확장제로 사용되었으나, 아데노신 A1 수용체 길항작용으로 인해 발작 및 심장 부정맥과 같은 부작용이 있어 사용이 감소했다.[69]6. 1. 5. 약초
전통 중국 의학에서 사용되는 여러 약초에는 P2X 퓨린 수용체의 길항제인 약물 화합물이 포함되어 있다.[73] 이러한 약물 화합물과 퓨린 수용체와의 상호 작용은 아래 표와 같다.
6. 1. 6. 혈관 확장제
레가데노손은 아데노신 A2A 수용체에 작용하는 혈관 확장제로, 2008년 미국 식품의약국의 승인을 받았다. 현재 심장학 분야에서 널리 사용되고 있다.[78][79] 아데노신과 A2A 수용체에 작용하는 디피리다몰은 모두 심근 관류 영상에 사용된다.[80]6. 2. 개발 중인 약물
퓨린작동성 신호전달은 광범위한 염증성 질환에서 중요한 조절 기전이다. 퓨린작동성 P1 및 P2 신호전달 간의 균형을 변화시키는 것은 병리학적 염증을 완화하고 치유를 촉진하는 것을 목표로 하는 새로운 치료 개념으로 이해되고 있다.[83]다음은 퓨린작동성 신호전달 시스템의 작용에 기반한 제안된 약물 목록이다.
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