인터루킨 6
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1. 개요
인터루킨 6 (IL-6)은 조혈 및 염증 반응에 중요한 역할을 하는 사이토카인으로, 다양한 세포에서 생성된다. IL-6는 면역계, 대사, 중추신경계, 마이오카인으로서의 역할 등 다양한 생리적 기능에 관여하며, 급성기 반응, 급성기 단백질 합성, 호중구 생성, B 세포 성장 지원, 조절 T 세포 길항 등의 기능을 수행한다. IL-6는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 암 등 여러 질병과 연관되어 있으며, 이러한 질환 치료를 위해 항 IL-6 제제 개발이 진행 중이다.
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인터루킨 4(IL-4)는 B 세포와 T 세포를 자극하고 형질세포로 분화시키는 사이토카인으로, 체액성 및 후천성 면역 조절, IgE 및 IgG4 생산 유도, MHC 클래스 II 생산 촉진과 함께 알레르기 질환, 기관지 천식, 만성 염증, 상처 치유, 암 발병 및 진행, HIV 질환 등 다양한 질병에 관여하는 것으로 알려져 있다. - 인터루킨 - 인터루킨 23
인터루킨 23(IL-23)은 활성화된 면역 세포에서 분비되어 T 헬퍼 17 세포를 활성화하고 면역 반응을 매개하는 염증성 사이토카인으로, 불균형은 자가면역 질환 및 암과 관련되며 염증성 질환 치료의 표적이 된다.
| 인터루킨 6 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 종류 | 사이토카인 |
| 기능 | 염증 반응, 면역 반응 조절 |
| 관련 질병 | 자가면역 질환, 암, 감염병 |
| 상세 정보 | |
| 유전자 | IL6 |
| 단백질 | 인터류킨-6 |
| 식별 | |
| 외부 ID | 위키데이터: Q422246 |
| 유전자 기호 | IL6 |
| Entrez 유전자 | '3569' |
| OMIM | '147620' |
| RefSeq | NM_000600 |
| UniProt | P05231 |
| 특징 | |
| 염색체 | 7p15-p21 |
| 기타 | |
| 관련 용어 | 인터류킨 |
2. 구조
인터루킨 6(IL-6)는 다양한 종류의 세포에서 만들어진다. 대표적으로 T세포, B세포, 섬유아세포, 단핵구, 대식세포, 내피 세포, 사구체 간질 세포 등이 IL-6를 생성할 수 있다.
인터루킨 6(IL-6)는 다양한 생리적 과정에 관여하는 다기능성 사이토카인이다. 주요 기능은 다음과 같다.
인터루킨 6는 IL-6 슈퍼패밀리의 주요 구성원이며, 이 패밀리에는 G-CSF, IL23A, CLCF1 등이 포함된다. 인터루킨 6의 바이러스 버전은 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스에서도 발견된다.[102]
인간 IL-6 유전자는 4개의 인트론과 엑손으로 구성되어 있으며, 염색체 7번의 단완 21번 위치(7p21)에 자리 잡고 있다. 인간의 IL-6는 처음에는 212개의 아미노산으로 이루어진 전구체 펩타이드 형태로 만들어진다. 이후 아미노기(-NH₂) 쪽 끝에 있는 신호 펩타이드가 제거되면서 최종적으로 184개의 아미노산 잔기를 가진 성숙한 IL-6 단백질이 된다. 참고로 마우스의 경우, 211개 아미노산 잔기로 이루어진 전구체에서 24개의 잔기가 제거되어 성숙한 형태가 된다.[103]
인간과 마우스의 IL-6는 유전자 수준에서는 65%, 단백질 수준에서는 42%의 상동성을 보인다. 인간 IL-6 단백질의 아미노산 서열에는 당쇄가 붙을 수 있는 자리 2곳과 황을 포함하는 아미노산인 시스테인 잔기 4곳이 존재한다.[103]
3. 생성 세포
특히 대식세포는 특정 미생물 분자, 즉 병원체 연관 분자 패턴(PAMP)에 반응하여 IL-6를 분비한다. 이 PAMP는 선천 면역계의 패턴 인식 수용체(PRR)에 결합하는데, 여기에는 톨 유사 수용체(TLR)가 포함된다. 예를 들어, 대식세포는 세포 표면의 톨 유사 수용체를 통해 리포폴리사카라이드(LPS) 자극을 받으면 IL-6를 비롯한 여러 사이토카인을 분비한다. 이러한 수용체-리간드 결합은 세포 내 신호 전달 연쇄 반응을 유발하여 염증성 사이토카인 생산으로 이어진다.
또한, 편도선 림프구[106]와 섬유아세포[107]에서는 단백질 키네이스 C(PKC) 의존적인 신호 전달 경로를 통해 IL-6 유전자 발현이 증가하는 것으로 보고되었다.
4. 기능
이러한 다양한 기능 때문에 IL-6는 염증성 질환, 자가면역질환, 대사 증후군, 암 등 여러 질병의 발생 및 진행과 관련하여 활발히 연구되고 있다.
4. 1. 면역계
IL-6는 면역계에서 다양한 역할을 수행하는 중요한 사이토카인이다. 주로 대식세포가 병원체 연관 분자 패턴(PAMPs)과 같은 특정 미생물 분자에 반응하여 분비한다. 이러한 PAMPs는 선천 면역계의 패턴 인식 수용체(PRR)에 결합하는데, 대표적인 예로 톨 유사 수용체(TLR)가 있다. PRR은 세포 표면과 세포 내 구획에 존재하며, PAMPs와의 결합은 세포 내 신호 전달 연쇄 반응을 유발하여 염증성 사이토카인 생산을 촉진한다. 또한, 대식세포는 세포 표면의 톨 유사 수용체를 통해 리포폴리사카라이드(LPS) 자극을 받으면 IL-6를 비롯한 다양한 사이토카인을 분비하는 것으로 알려져 있다. 이 외에도 편도선 림프구[106]와 섬유아세포[107]에서는 단백질 인산화 효소 C 의존적인 신호 전달 경로를 통해 IL-6 발현이 증가하는 것으로 보고되었다.
IL-6는 발열 및 급성기 반응의 중요한 매개체로 작용한다. 간세포에 작용하여 급성기 단백질 합성을 자극하고, 골수에서는 호중구 생성을 촉진하여 선천 면역 반응을 강화한다.
후천 면역계에서도 IL-6는 중요한 역할을 한다. B 세포의 성장을 지원하고 항체를 생산하는 세포로의 분화를 촉진한다. 반면, 면역 반응을 억제하는 조절 T 세포의 활성에는 길항 작용을 나타낸다. 활성화된 수지상 세포에서 분비되어 조절 T 세포의 활성을 억제하는 동시에, T 세포의 아형 중 하나인 Th17 세포로의 분화를 촉진한다.
또한 IL-6는 IL-8이나 MCP-1과 같은 케모카인의 생산을 증가시키고, ICAM-1, VCAM-1 등 세포 부착 분자의 발현을 항진시키는 등 다양한 생리 작용을 나타낸다. 하이브리도마의 증식에도 필요한 인자로 알려져 있다.
IL-6는 대식세포 외에도 T세포, B세포, 섬유아세포, 단핵구, 내피 세포, 사구체 간질 세포 등 다양한 세포에서 생성될 수 있다.
4. 2. 대사
IL-6는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 시상하부에서 PGE2의 합성을 유도함으로써 신체의 체온 설정점을 변경할 수 있다. 또한, 근육과 지방 조직에서 에너지 동원을 자극하여 체온 상승을 유발한다. 실제로 IL-6 유전자가 결핍된 쥐(IL-6-/-)는 4°C의 추운 환경에서 야생형 쥐에 비해 산소 소비량과 중심 체온이 더 낮게 나타났는데, 이는 IL-6가 추위에 대한 열 발생 과정에 관여함을 시사한다.[4]
염증이 없는 평상시에도 혈액 속 IL-6의 약 10~35%는 지방 조직에서 유래할 수 있다.[26] IL-6는 지방 세포에서 직접 생성되며, 이것이 비만인 사람에게서 CRP 수치가 높게 나타나는 이유 중 하나로 여겨진다.[5] 유전자 녹아웃 실험을 통해 IL-6가 결핍된 쥐는 성숙기에 비만이 발생하는 것이 관찰되었는데, 이는 IL-6가 성숙한 개체의 체지방을 일정 수준으로 억제하는 역할을 할 수 있음을 보여준다.[6][7][8] 이러한 체지방 억제 효과는 중추신경계, 특히 뇌의 시상하부와 후뇌 수준에서 작용하는 것으로 보인다.[6][9][10][11] 반대로, 가용성 IL-6 수용체(sIL-6R)를 통한 IL-6 신호 전달(트랜스 신호전달)이 강화되면 비만 상태에서 에너지 대사 및 포도당 항상성이 개선될 수도 있다.[12]
실험 동물 연구에 따르면, 중추신경계의 IL-6는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 자극을 통해 나타나는 음식 섭취 감소 및 체중 감소 효과를 부분적으로 매개한다.[13] 또한 IL-6는 중추신경계 외부의 췌장과 장에서도 GLP-1 생성을 자극하는 것으로 보인다.[14] 체중 감소 효과를 지닌 또 다른 물질인 아밀린 역시 IL-6와 상호작용할 수 있다. 복내측 시상하부 (VMH)에서 아밀린이 IL-6 생성을 유도하는 것은, 아밀린 치료가 VMH의 렙틴 신호전달과 상호작용하여 체중 감소 효과를 증대시키는 가능한 기전으로 제시된다.[15]
간에서는 IL-6가 mINDY 유전자(인간 수명 연장 유전자 Indy의 포유류 동족체)를 활성화하는 것으로 추정된다. 이 과정은 IL-6가 해당 수용체에 결합하고 전사 인자 STAT3를 활성화시켜 mIndy 프로모터에 결합함으로써 이루어지며, 결과적으로 구연산의 세포 내 유입 및 간에서의 지질 생성을 증가시킨다.[16][17]
골격근 역시 수축 시 IL-6를 분비하는 것으로 밝혀졌다. 근육에서 분비되는 IL-6는 미오카인의 일종으로 분류되며, 이리신과 함께 근육 내 지방 이용을 촉진하는 역할을 한다. 근육에서 IL-6 신호 전달은 TNF 반응이나 NF-κB 활성화와는 독립적으로 일어나며, 오히려 항염증성 사이토카인인 IL-1ra와 IL-10의 생성을 자극하여 항염증 효과를 나타낼 수 있다.[109] IL-6는 최초로 동정된 미오카인이다.[108]
4. 3. 중추신경계
많은 신경 세포는 IL-6 자체의 자극에는 직접 반응하지 않는다. 하지만 가용성 형태의 IL-6 수용체(sIL-6R)와 결합하면 신경 세포의 분화 및 생존에 영향을 미칠 수 있다. sIL-6R/IL-6 복합체는 신경돌기 성장을 자극하고 뉴런의 생존을 촉진하는 역할을 한다. 이는 손상된 신경을 복구하는 과정인 재수초화를 통한 신경 재생에 중요할 수 있다.
또한, 신경계 및 면역계에서 중요한 역할을 하는 P 물질(Substance P, 신경키닌 1형 수용체(NK1R)의 리간드)과 IL-6 사이에는 기능적으로 서로 영향을 주고받는 관계가 있다.
4. 4. 마이오카인으로서의 역할
IL-6는 근육에서 생성되며, 근육 수축에 반응하여 분비량이 증가하는 마이오카인으로 여겨진다.[22] 이는 골격근 수축에 따라 분비되어 자가 분비/곁 분비 또는 호르몬으로서 원격 표적 장기에 작용하는 단백질을 통칭하는 마이오카인 중 처음으로 동정된 사이토카인이다.[108] 특히 운동 시 눈에 띄게 증가하는데, 이는 혈액 내 다른 사이토카인보다 먼저 나타나는 현상이다. 운동 중 IL-6는 호르몬처럼 작용하여 세포 외 기질을 동원하거나 기질 전달을 촉진하는 것으로 생각된다.[23]
인간과 마찬가지로 설치류에서도 운동 중 작동하는 근육과 혈장 IL-6 농도에서 IL-6 발현이 증가하는 것으로 나타났다.[24][25] IL-6 유전자가 제거된 생쥐를 이용한 연구에서는 IL-6의 부재가 운동 기능에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.[26]
성인에서 운동을 통해 복부 비만이 감소하는 효과가 IL-6 수용체 차단 항체인 토실리주맙에 의해 상쇄될 수 있다는 연구 결과가 있다. 이는 IL-6가 비만을 예방하고 지방 분해를 촉진하며, 운동 중 골격근에서 방출된다는 사실과 함께, 운동에 의한 내장 지방 감소 효과에 IL-6가 필수적임을 시사한다.[27] 또한, 근육에서 유래한 IL-6가 골아세포에 신호를 보내 운동 능력을 향상시킨다는 보고도 있어, 뼈 역시 운동으로 유발된 IL-6의 영향을 받는 기관일 수 있다.[28]
IL-6는 마이오카인으로서 광범위한 항염증 기능을 수행한다.[29] 유산소 운동은 IL-6뿐만 아니라 IL-1 수용체 길항제(IL-1ra) 및 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 전신 반응을 유발한다. 운동 시간과 동원되는 근육량에 비례하여 IL-6 농도가 지수적으로 증가한다는 관찰을 통해 우연히 마이오카인으로 발견되었다. 운동 중 혈장 IL-6 농도 증가는 일관되게 관찰되며, 이는 IL-1ra와 IL-10의 증가로 이어진다. 운동 시 사이토카인 반응은 패혈증과 달리 TNF-α의 증가가 선행하지 않는다는 특징이 있다. 운동 후 혈장 IL-6 농도는 평상시의 최대 100배까지 증가할 수 있으며, 운동의 종류, 강도, 지속 시간이 복합적으로 작용하여 증가 폭을 결정한다.[30]
과거 IL-6는 전염증성 사이토카인으로 분류되어, 운동으로 인한 IL-6 증가는 근육 손상과 관련이 있을 것으로 여겨졌다.[31] 그러나 원심성 운동이 동심성 "비손상" 근육 수축을 포함하는 운동보다 반드시 더 큰 IL-6 증가를 유발하지 않는다는 사실이 밝혀지면서, 근육 손상이 IL-6 증가의 필수 조건은 아님이 명확해졌다. 실제로 원심성 운동 후에는 회복 중 혈장 IL-6 농도가 더 천천히 감소하고 최고치 도달이 지연될 수 있다.[30]
최근 연구에 따르면 IL-6의 상위 및 하위 신호 전달 경로는 근세포와 대식세포 간에 현저한 차이를 보인다. 대식세포에서는 NF-κB 신호 전달 경로 활성화에 의존하여 전염증성 반응을 일으키는 반면, 근육 내 IL-6 발현은 칼슘 이온(Ca2+)/NFAT 경로 및 글리코겐/p38 MAPK 경로 등 다른 신호 전달 체계에 의해 조절되는 것으로 보인다. 따라서 근육에서의 IL-6 활성화 및 신호 전달은 TNF-α 반응이나 NF-κB 활성화와는 완전히 무관하게 항염증적으로 작용하며, 항염증성 사이토카인인 IL-1ra와 IL-10의 생성을 자극한다.[32][109]
결론적으로 IL-6는 최근에 확인된 다른 마이오카인들과 함께 마이오카인 연구에서 중요한 주제로 남아 있다. 운동 시 근육 조직과 혈액에서 평소보다 최대 100배까지 농도가 증가하며, 신체 운동에 반응하여 증가할 때 건강과 신체 기능에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 보인다.[33] 또한 근육에서 IL-6는 이리신과 함께 근육 내 지방의 이용을 촉진한다.
5. 수용체
IL-6는 세포 표면에 있는 I형 사이토카인 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. 이 복합체는 리간드와 결합하는 IL-6 수용체 알파 사슬(IL-6Rα, CD126)과 신호 전달을 담당하는 gp130 (CD130)으로 구성된다.
IL-6 수용체(CD126)에는 세포막에 결합된 형태인 막 결합형 IL-6 수용체(IL-6R) 외에도, 사람의 혈청이나 소변 등에서 발견되는 분비형 가용성 IL-6 수용체(Soluble IL-6 Receptor|sIL-6R영어)가 존재한다. 이 가용성 수용체는 막 결합형 수용체에서 세포 내 영역 및 막 관통 영역이 제거된 구조를 가지며, 막 결합형 수용체와 동등한 수준으로 IL-6와 친화성을 보인다. sIL-6R은 IL-6 수용체 절단 효소의 작용에 의한 IL-6R의 절단 또는 선택적 스플라이싱을 통해 생성된다[110].
IL-6R과 sIL-6R 모두 단독으로는 신호 전달 능력을 가지지 않으며, gp130과 결합해야만 신호 전달 기능을 수행할 수 있다. gp130이 다양한 세포에 폭넓게 발현하고 있는 것에 반해, IL-6R은 주로 간세포나 호중구 같은 특정 세포에서 우세하게 발현된다[110]. 관절의 활막 세포 등 IL-6 수용체를 결여한 세포도 gp130은 가지고 있으며, IL-6과 회합한 sIL-6R이 gp130과 상호 작용함으로써 IL-6에 대한 반응성을 획득하게 된다[110].
6. 신호 전달
IL-6 수용체에 리간드가 결합하면 IL-6 수용체는 gp130과 결합하여 다음 경로로 세포 내 신호를 전달한다.
6. 1. JAK-STAT 경로
IL-6가 수용체에 결합하면 gp130의 Tyr683 잔기에 결합된 JAK1/2가 활성화되어 gp130의 티로신 인산화를 수행한다. 이 gp130의 인산화된 티로신 잔기는 STAT 1/3 분자의 SH2 도메인과 결합하는 부위가 된다. 전사 인자인 STAT1/3은 SH2 도메인을 통해 호모 이량체 또는 헤테로 이량체를 형성하여 활성화된다. 활성화된 STAT1/3은 핵 안으로 이동하여 DNA 서열에 결합함으로써 유전자 전사를 활성화시킨다.6. 2. MAP 키나아제 경로
gp130의 Tyr759에 Shp2가 결합하면 어댑터 단백질인 Grb2를 매개로 Sos1을 활성화시킨다. Sos1은 GDP/GTP 교환 반응을 통해 세포막과 결합하는 저분자 G 단백질인 Ras를 활성형으로 변환한다. 또한 Ras는 Raf-1을 활성화시키고, Raf-1은 MEK를, MEK는 ERK를 활성화시키는 방식으로 신호를 전달한다. 활성화된 ERK는 핵 내로 이동한 후 NF-IL-6의 활성화를 유발하여 이합체 형성을 유도한다. NF-IL-6 이합체는 전사 인자로 작용하여 DNA상의 서열에 결합함으로써 유전자 발현 조절을 수행한다.6. 3. 기타 경로
IL-6 수용체가 활성화되면 JAK-STAT 경로나 MAP 키나아제 경로 등의 주요 신호 전달 경로 외에도 다른 분자들이 유도된다. 대표적으로 SHP2나 SOCS 같은 분자들이 만들어지는데, 이 분자들은 모두 IL-6에 의한 신호 전달 과정을 억제하는 조절 기능을 수행한다.7. 질병과의 연관성
인터루킨 6(IL-6)는 면역 반응, 염증, 조혈 등 다양한 생리 과정에 관여하는 사이토카인으로, 과도하거나 부적절하게 발현될 경우 여러 질병의 발병 및 악화와 밀접하게 연관된다. IL-6는 자가면역 질환에서 염증 반응을 촉진하고,[53] 암의 성장과 전이에 영향을 미치며,[68][71] 후성유전학적 조절을 통해 신경계 질환의 발병 기전에 관여하기도 한다.[77][78] 또한 노화 과정 및 노화 관련 질병에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[84][85] 이 외에도 간 질환,[63] 당뇨병,[43] 죽상경화증[44] 등 다양한 질병과의 연관성이 연구되고 있으며, 이러한 이유로 IL-6를 표적으로 하는 치료법 개발이 활발히 진행 중이다.[54][55]
7. 1. 자가면역 질환
IL-6는 다발성 경화증,[42] 시신경척수염 범주 질환(NMOSD),[42] 전신성 홍반성 루푸스,[48] 베체트병,[51] 류마티스 관절염[52] 등 여러 자가면역 질환에서 염증 및 자가 면역 과정을 자극하는 것으로 알려져 있다.[53]이러한 역할 때문에 다양한 자가면역 질환 치료를 위해 항 IL-6 제제를 개발하는 데 많은 관심이 모아지고 있다.[54][55] 대표적인 예로 토실리주맙이 있으며, 이 약물은 류마티스 관절염,[56] 캐슬만병[57] 및 전신성 소아 특발성 관절염[58] 치료제로 승인받았다. 실제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 최초의 항-IL-6 치료제는 류마티스 관절염 치료제였다. 현재 다른 항 IL-6 약물들도 임상 시험 단계에 있다.[59]
7. 2. 암
항-IL-6 치료법은 본래 자가면역 질환 치료 목적으로 개발되었으나, IL-6가 만성 염증에서 중요한 역할을 한다는 점 때문에 암 치료 분야에서도 IL-6 차단 효과가 평가되고 있다.[68][69][70] IL-6는 종양 미세 환경을 조절하고,[71][70] 유방암 줄기 세포와 유사한 세포 생성을 촉진하며,[72] E-cadherin 발현을 줄여 암세포의 전이를 돕고,[73] 구강암에서는 DNA 메틸화 변화를 유도하는 등 암 발생 및 진행 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌다.[74]실제로 진행성 또는 전이성 암 환자의 경우 혈액 내 IL-6 수치가 일반인보다 높게 나타나는 경향이 있다.[75] 예를 들어, 췌장암 환자에게서 IL-6 수치 상승이 관찰되었으며, 이는 환자의 낮은 생존율과 연관성이 있는 것으로 보고되었다.[76]
7. 3. 기타 질환
IL-6는 다발성 경화증,[42] 시신경척수염 범주 질환(NMOSD),[42] 당뇨병,[43] 죽상경화증,[44] 위암,[45] 우울증,[46] 알츠하이머병,[47] 전신성 홍반성 루푸스,[48] 다발성 골수종,[49] 전립선암,[50] 베체트병,[51] 류마티스 관절염,[52] 및 뇌내 출혈과 같은 여러 질병에서 염증 및 자가 면역 과정을 자극하는 것으로 알려져 있다.[53] 또한 골관절염과의 연관성도 연구되고 있다.[60]IL-6는 간 질환의 발병 기전에서 이중적인 역할을 한다. 간 재생을 촉진하는 데 필요하지만,[62] 전신 염증의 지표로서 간 질환 사망률과의 연관성이 보고되었다.[63][64][65][66][67] 특히 심각한 알코올성 간염 환자에서 IL-6 수치가 높게 나타났으며, 이는 단기 사망률의 예측 인자로 작용했다.[67]
높은 IL-6 수치는 장 바이러스 71 감염 시 뇌염 발생과 관련이 있다. IL-6의 특정 유전자 다형성을 가진 환자는 뇌염 발병에 더 취약할 수 있다.
IL-6는 세포 노화 연관 분비 표현형(SASP)의 주요 인자 중 하나로, 노화에 따라 증가하는 노쇠 세포에서 분비된다.[84][85] IL-6는 인터루킨 8(IL-8)과 함께 SASP의 가장 보존된 특징 중 하나이며,[87] 암의 침윤성을 촉진하는 데 기여할 수 있다.[86][84]
골수형성이상 증후군(MDS) 환자에서는 IL-6 수용체가 상향 조절되는 것으로 나타났다. IL-6 신호 전달 경로를 억제하면 MDS 조혈 줄기 세포 및 전구 세포(HSPC)의 클론 형성 능력을 개선할 수 있는 가능성이 제시되었다.[70]
IL-6는 우울증의 병리와도 관련이 있다. 이는 뇌에서 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 발현을 억제하는 후성유전학적 기전을 통해 매개될 수 있으며,[88] 이는 우울증과 관련된 뇌 연결성 변화를 유발할 수 있다.[89][90][91] 또한 물질 P(SP)와 IL-6가 우울증을 촉진하기 위해 함께 작용할 수 있다는 증거도 있다.[93] IL-6 항체인 시루쿠맙을 이용한 우울증 치료 임상 시험이 진행되었으나 중단되었다.[99][100]
비만은 중증 천식 발병의 위험 요소인데, 비만과 관련된 염증 반응이 IL-6에 의해 매개될 수 있으며, 이는 폐 기능 저하와 천식 악화 위험 증가에 기여할 수 있다.[101]
7. 4. 후성유전학적 변형
인터루킨 6(IL-6)는 뇌 내에서 후성 유전적 변형을 일으켜 여러 신경 질환을 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌다.[77][78] IL-6는 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 경로를 활성화하는데, 이 경로의 하위 표적 중 하나는 단백질 키나아제 B (PKB)이다. IL-6에 의해 활성화된 PKB는 DNA 메틸트랜스퍼라제-1 (DNMT1)의 핵 이동 신호를 인산화시켜 DNMT1이 핵 안으로 들어가 전사될 수 있도록 한다.[79] DNMT1은 DNMT3A, DNMT3B와 같은 다른 DNMT 효소들과 HDAC1을 불러 모아 복합체를 형성한다.[78] 이 복합체는 유전자 프로모터의 CpG 섬에 메틸 그룹을 붙여 DNA 주변의 염색질 구조를 억제하고, 유전자가 전사되는 것을 막는다.[78] 따라서 IL-6가 증가하면 DNMT1 발현에 영향을 미쳐 DNA 서열이 과도하게 메틸화되고, 결과적으로 특정 유전자의 발현이 줄어들 수 있다.[80]이러한 IL-6에 의한 후성 유전적 변형은 조현병의 발병 과정과 관련이 있을 것으로 제안된다. 특히 GAD67 유전자의 프로모터가 과메틸화되어 발현이 억제되는 현상이 관찰되었다.[78] 이로 인해 조현병 환자의 뇌에서 GAD67 수치가 감소하는 것으로 나타날 수 있다.[81] GAD67은 GABA 생성에 관여하며, GABA는 신경 진동 조절에 중요한 역할을 한다.[82] 신경 진동은 억제성 GABA 뉴런들이 동시에 활성화되어 다수의 흥분성 뉴런을 억제하면서 발생하는 뇌 활동 패턴인데,[82] 조현병에서는 이러한 신경 진동 기능이 손상된 것으로 보이며, 이는 조현병의 양성 및 음성 증상 모두와 관련될 수 있다.[83]
IL-6의 후성유전학적 영향은 또한 우울증의 병리와 관련이 있다. IL-6는 뇌에서 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF)의 발현을 억제함으로써 우울증에 영향을 미치는 것으로 보인다. DNMT1이 BDNF 유전자의 프로모터를 과메틸화하여 BDNF 수치를 감소시키는 것이다.[88] BDNF 기능의 변화는 우울증과 밀접한 관련이 있으며,[89] 이는 IL-6 증가에 따른 후성유전적 변형 때문일 수 있다.[88] BDNF는 뉴런의 시냅스 가시 형성과 밀도, 형태 유지에 중요한 역할을 하는 신경영양 인자이므로,[90] BDNF가 감소하면 뇌의 신경 연결성이 약화될 수 있다. 우울증은 특히 전방 대상 피질과 해마 등 변연계 영역들 사이의 연결성 변화를 특징으로 하는데,[91] 전방 대상 피질은 기대와 실제 경험 사이의 불일치를 감지하는 역할을 한다.[92] 따라서 우울증에서 전방 대상 피질의 연결성 변화는 특정 경험에 대한 감정 반응을 왜곡시켜 우울 증상을 유발할 수 있으며,[92] 이러한 변화는 IL-6와 BDNF의 후성유전적 조절에 의해 매개될 수 있다.[88]
더 나아가, 전임상 및 임상 데이터는 물질 P (SP)와 IL-6가 함께 작용하여 주요 우울 장애를 촉진할 수 있음을 시사한다. SP는 말초 신경계에서 뇌의 변연계 주요 영역으로 신호를 전달하며 BDNF와 함께 방출되는데, IL-6와 SP 모두 부정적인 감정 및 기억과 관련된 뇌 영역에서 BDNF 발현을 감소시킨다. 또한 SP와 IL-6는 혈액 뇌 장벽의 투과성을 높여 이들 분자가 뇌에 더 쉽게 영향을 미칠 수 있게 한다. 세포 수준에서 SP는 PI-3K, p42/44 및 p38 MAP 키나아제 경로를 통해 IL-6 발현을 증가시키며, NF-κB의 핵 이동이 SP 자극에 의한 IL-6 과발현을 조절하는 것으로 보인다.[93] 이러한 상호작용은 다음과 같은 점에서 중요하다: 1) 메타 분석 결과 주요 우울 장애와 혈중 C-반응성 단백질 및 IL-6 농도 사이에 연관성이 있음이 밝혀졌다.[94] 2) 1998년부터 2013년까지 여러 연구에서 NK1 수용체 길항제(NK1RA)가 효과적인 항우울제임이 입증되었다.[95][96] (주요 우울증의 NK1RA 요약 참조) 3) 암 환자에서 IL-6 혈중 농도가 증가하는 경향이 관찰되었다.[97] 4) 선택적 NK1RA는 스트레스 상황에서 내인성 SP에 의해 유발되는 IL-6 분비 증가를 억제할 수 있다.[98] 이러한 연구 결과들은 만성 염증성 질환 유무와 관계없이 주요 우울 장애 환자에서 IL-6를 표적으로 하는 생물학적 제제나 약물 기반 길항제에 대한 임상 연구의 필요성을 시사하며, NK1RA와 IL-6 차단제의 병용 요법이 주요 우울증 및 양극성 장애 치료에 새로운 접근법이 될 수 있음을 보여준다.
IL-6 항체인 시루쿠맙은 2015년부터 2018년까지 주요 우울 장애의 부가 치료제로 임상 시험이 진행되었으나,[99] 이 연구는 중단되었다.[100]
7. 5. 노화
IL-6는 일반적으로 세포 노화 연관 분비 표현형(SASP) 인자에서 발견되는데, 이는 노쇠 세포(노화에 따라 증가하는 독성 세포 유형)에서 분비된다.[84][85] 나이가 들면서 발생 빈도가 증가하는 질병인 암의 침윤성은 SASP 인자인 금속 단백 분해 효소, 케모카인, IL-6, 인터루킨 8(IL-8)의 작용을 통해 주로 촉진된다.[86][84] IL-6와 IL-8은 SASP의 가장 보존된 강력한 특징이다.[87]8. 의학적 응용
- 토실리주맙(Tocilizumab)은 인간화 항IL-6 수용체 단클론 항체로, IL-6와 그 수용체(막결합형 및 분비형)의 결합을 막는 방식으로 작용한다. 세계 최초의 IL-6 억제제로 개발된 이 항류마티스 약물은 Actemra|악템라영어(주가이제약)라는 상품명으로 일본에서도 승인되었으며, 류마티스 관절염이나 캐슬만병 같은 질환의 치료에 사용되고 있다. 2008년 출시된 이후 7년간의 누적 매출액은 1000억엔를 넘어섰다.
- 사릴루맙(Sarilumab)은 2017년 1월에 국제적으로 출시된 인간형 항인간IL-6 수용체 단클론 항체이다. 이 약물은 기존 치료법으로 충분한 효과를 보지 못한 류마티스 관절염 환자에게 적용된다. 상품명은 KEVZARA|케브자라영어(사노피, 아사히카세이 파마)이며, 일본에서는 2018년 2월에 주사기 형태의 제제가 발매되었다. 같은 해 11월에는 오토인젝터(자동 주사기)가 약가 목록에 포함되어 환자가 직접 주사하는 것(재택 자가 주사)도 가능해졌다.
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