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암 줄기세포

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목차

1. 개요

암 줄기세포는 종양 내에서 자기 재생 능력과 다양한 종양 세포를 생성하는 능력을 가진 세포를 의미한다. 암 줄기세포 모델은 종양 세포의 기능적 이질성을 설명하기 위해 제시되었으며, 암 줄기세포가 종양 개체군 내에서 증식 단계의 최상위에 위치한다고 본다. 암 줄기세포의 기원과 관련하여, 발달 중인 줄기세포나 간세포의 돌연변이, 성체 줄기세포 또는 간세포의 돌연변이, 분화된 세포의 역분화 등 다양한 가설이 존재한다. 암 줄기세포는 화학 요법 및 방사선 치료에 저항성을 가지며, 전이와 재발의 원인이 될 수 있어, 암 치료에 대한 새로운 전략 개발의 중요한 표적이 되고 있다. 암 줄기세포 관련 신호 전달 경로 연구는 새로운 약물 개발에 기여하며, 3D 모델 개발을 통해 암 줄기세포 연구에 활용되고 있다.

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암 줄기세포
정의
유형암 세포
특징정상 세포와 유사한 특징을 가짐
개요
설명암 줄기세포는 일반적인 암세포와는 다른 특징을 가지며, 종양 형성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.
특징자기 복제 능력
분화 능력
항암제 저항성
전이 능력
역사
최초 발견1997년 급성 골수성 백혈병에서 최초 발견
특징
자가 재생스스로를 복제하여 암을 유지하고 성장시키는 능력
분화다양한 종류의 암세포로 분화할 수 있는 능력
종양 형성새로운 종양을 형성할 수 있는 능력
치료 저항성기존의 항암 치료에 저항하는 경향
전이다른 부위로 전이될 수 있는 능력
역할
종양 성장종양의 성장과 확산에 기여
재발치료 후 재발의 원인이 될 수 있음
전이암세포의 전이를 촉진
치료
표적 치료암 줄기세포만을 선택적으로 공격하는 치료법 개발 중
병용 요법기존 항암 치료와 병행하여 암 줄기세포를 제거하는 전략 연구 중
연구 동향
연구 분야암 줄기세포의 특성 규명
새로운 치료 표적 발굴
암 줄기세포 표적 치료제 개발
추가 정보
관련 질병다양한 종류의 암
관련 논문Nature (2001), "Stem cells, cancer, and cancer stem cells"

2. 종양 증식 모델

종양의 종류에 따라 종양을 구성하는 세포들은 기능적으로 다양한 특성(이질성)을 보인다. 즉, 종양은 서로 다른 증식 능력과 분화 능력을 가진 세포들로 이루어져 있다.[156][3] 이러한 암세포 간의 기능적 이질성과 종양 형성 능력 차이를 설명하기 위해 여러 가지 증식 모델이 제시되었다. 그중 대표적인 것이 암 줄기세포(CSC: Cancer Stem Cell) 모델과 클론 진화 모델(또는 확률적 모델)이다.[157][4]

암 줄기세포 모델은 종양 내의 특정 세포 집단, 즉 암 줄기세포만이 스스로를 복제하는 자기 재생 능력과 다양한 종류의 종양 세포를 만들어내는 다분화능을 가지고 있어 종양 전체를 형성하고 유지한다고 설명한다.[157] 이 모델에서 암 줄기세포는 종양 세포 계층의 최상위에 위치한다.[158]

반면, 클론 진화 모델은 성장에 유리한 돌연변이를 획득한 종양 세포가 다른 세포들보다 빠르게 증식하여 우세한 클론(clone)을 형성하며 종양을 성장시킨다고 본다. 이 모델에서는 특정 세포만이 아닌, 유리한 변이를 가진 세포 집단이 암 성장을 주도한다고 가정한다.[159]

최근 연구들은 이 두 모델이 반드시 서로 배타적인 것은 아니라고 본다. 암 줄기세포 자체가 클론 진화를 겪을 수 있으며, 특정 돌연변이를 통해 더 공격적인 특성을 가진 새로운 암 줄기세포 클론이 나타날 수도 있기 때문이다.[161] 따라서 실제 종양 내에서는 암 줄기세포에 의한 계층적 증식 과정과 돌연변이 및 환경 요인에 따른 클론 진화 과정이 함께 작용하며 종양의 이질성을 만들어내는 것으로 이해되고 있다.[4] 일부 관점에서는 두 과정이 상호 보완적으로 작용하므로, 두 모델을 엄격히 구분하는 것이 인위적일 수 있다고 주장하기도 한다.[4] 예를 들어, 특정 암 발생 과정에서는 전담 줄기 세포 집단이 조직의 유지 및 확장에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하는 연구 결과도 있다.[5]

2. 1. 암 줄기세포 모델 (계층적 모델)

그림 3. 암 줄기세포 모델에서, 오직 암 줄기세포만 가지는 자기재생 및 증식능력을 기반으로 종양을 형성하는 능력을 가진다.


종양 내 세포들은 그 종류에 따라 기능적으로 다양한 특성(이질성)을 나타낸다. 종양은 서로 다른 증식 능력과 분화 능력을 가진 세포들로 구성되며,[156][3] 이러한 암세포 간의 기능적 차이와 종양 재생 능력의 이질성을 설명하기 위해 여러 모델이 제시되었다. 그중 하나가 암 줄기세포(CSC: Cancer Stem Cell) 모델이다.[157][4]

암 줄기세포 모델은 계층적 모델이라고도 불리며, 종양이 정상 조직처럼 계층적 구조로 이루어져 있다고 본다. 이 모델에 따르면, 종양 세포 집단 내에는 스스로를 복제하는 자기 재생 능력과 다양한 종류의 종양 세포를 만들어내는 다분화능을 동시에 가진 특별한 세포, 즉 암 줄기세포(CSC)가 존재한다.[157][7] 이 암 줄기세포는 정상 줄기 세포와 유사한 특징을 가지며, 종양 계층 구조의 최상위에 위치하여 종양 전체를 만들고 유지하는 근원이 된다.[158][6] (그림 3) 암 줄기세포는 장기간 자기 재생 능력을 통해 자신을 유지하고, 분화를 통해 종양 성장에 기여하는 다른 암세포들을 만들어낸다.[7] 암 조직을 구성하는 모든 암세포가 불멸화, 침윤, 전이 등의 능력을 갖는 것은 아니며, 실제로 이러한 특징을 모두 갖추고 암을 발생시키거나 진행시키는 능력(조종양능)을 가진 것은 극히 일부인 암 줄기세포뿐이라고 여겨진다.[126]

이 모델은 특정 암 줄기세포만이 암의 진행을 주도하므로, 이 세포들만 식별하여 표적으로 삼으면 종양 전체를 효과적으로 파괴할 수 있다는 치료 전략의 이론적 근거를 제공한다. 즉, 전체 종양과 싸울 필요 없이 특정 세포 집단만 공략하면 된다는 것이다.[8]

암 줄기세포 가설은 1970년대에 처음 제기되었으나,[134] 당시 기술로는 실험적 증명이 어려웠다. 이후 유세포 분석 기술 발전, 1960년대 이후 체성줄기세포의 발견 및 특성 규명, 면역결핍 생쥐(NOD/SCID 마우스) 같은 실험 모델 개발 덕분에 연구가 진전되었다. 1997년, 토론토 대학교의 존 E. 딕 연구팀이 백혈병에서 암 줄기세포의 존재를 처음 증명했다.[134] 이후 유방암, 뇌종양, 대장암 등 다양한 고형암에서도 CD133과 같은 표지자를 이용해 암 줄기세포가 발견되었다. 일본에서는 기후 대학 연구팀이 악성 뇌종양 환자 조직에서 암 줄기세포 분리에 성공한 사례가 있다.[127] 현재 백혈병 줄기세포 연구가 가장 활발하며, 미국 등에서는 임상 응용 연구가 진행 중이다.[128]

암 줄기세포 가설은 암 발생뿐 아니라 전이와 재발 메커니즘 이해에도 중요하다. 암세포가 다른 장기로 전이하려면 원발 부위에서 떨어져 나와 새로운 곳에서 다시 종양을 형성해야 하므로, 자기 재생 능력과 분화 능력을 가진 암 줄기세포가 전이에 핵심 역할을 할 것으로 추정된다.[129] 또한, 기존 항암제 치료는 종양 크기 감소를 목표로 하기에, 종양 대부분을 차지하는 분화된 암세포만 제거하고 재발 원인인 암 줄기세포는 남길 수 있다. 일부 암 줄기세포는 약제 내성을 획득한다는 보고도 있다.[130] 암 줄기세포 가설에 따르면, 치료 후 재발은 소수의 암 줄기세포가 살아남아 다시 종양을 만들기 때문이며, 따라서 암 줄기세포를 직접 표적으로 제거하는 치료법은 암의 전이 및 재발 방지에 효과적일 것으로 기대된다.[131] 반대로, 암 줄기세포를 강제로 분화시켜 자기 복제 능력을 없애는 '분화 치료' 역시 이론적으로 가능하다.[132] 실제로 쥐의 뇌종양 세포나 인간 뇌종양 줄기세포 중 분화에 저항하는 세포군이 존재함이 확인되었다.[133]

하지만 암 줄기세포 모델이 아직 '가설'인 이유는, 분화된 암세포가 특정 조건에서 다시 미분화 상태의 암 줄기세포로 되돌아갈 가능성(가소성 또는 '조상 회귀')을 배제할 수 없기 때문이다. 특히 분화된 세포를 줄기세포 상태로 되돌리는 iPS 세포 기술은 이러한 가능성을 시사한다. 즉, 유전자 변이 등으로 일반 암세포나 정상 세포가 암 줄기세포화될 수 있다는 것이다. 오사카 대학 연구팀은 암세포에 iPS 유도 인자를 도입하여 인공적으로 미분화 암세포를 만든 연구를 보고한 바 있다.[134]

암 줄기세포 모델은 모든 암세포가 비슷한 증식 능력을 가지며 돌연변이를 통해 우세한 클론이 선택된다는 클론 진화 모델과 상호 배타적이지 않다. 암 줄기세포 자체도 돌연변이를 통해 진화(클론 진화)할 수 있으며, 더 공격적인 특성을 가진 돌연변이가 발생하면 새로운 우세 암 줄기세포 집단이 나타날 수 있다.[161] 일부에서는 실제 종양 내에서 계층적 분화 과정과 확률적/클론 진화 과정이 상호 보완적으로 작용한다고 보기도 한다.[4] 예를 들어, 건강한 식도 상피는 확률적으로 분열하는 기저 세포가 조직을 유지하지만, 전암 단계인 바렛 식도에서는 특정 줄기 세포 집단이 증식을 주도하는 형태로 바뀐다는 연구 결과도 있다.[5]

2017년 기준으로, 도쿄 대학 의과학 연구소, 게이오기주쿠 대학 병원, 다이닛폰 스미토모 제약 등 여러 기관에서 암 줄기세포를 표적으로 하는 유전자 변형 바이러스 치료법이나 새로운 의약품 개발 연구가 진행 중이다.[135]

2. 2. 클론 진화 모델 (확률적 모델)

클론 진화 모델(확률적 모델)은 암세포가 되기 위해 DNA 염기서열에 상당한 변형이 필요하며, 이러한 돌연변이가 신체의 모든 세포에서 발생하여 암을 유발할 수 있다고 설명한다.[7] 이 모델에 따르면, 모든 세포는 잠재적으로 종양을 형성할 능력을 가지며, 종양 내 모든 암세포는 자가 재생하거나 분화하여 종양 이질성을 만들어낼 수 있다.[7][9] 즉, 어떤 세포든 예측 불가능한 유전적 또는 후성 유전적 요인에 의해 종양을 유발하는 세포나 그렇지 않은 세포로 변할 수 있으며, 이를 통해 표현형적으로 다양한 세포 집단이 형성된다.[10]

이 모델은 돌연변이가 점진적으로 축적되면서 특정 암세포가 다른 세포보다 생존과 증식에 유리한 경쟁 우위를 점하게 된다고 설명한다. 이는 체세포 진화 모델로도 알려져 있다.[7] 성장 이점을 가진 돌연변이 세포는 다른 세포들보다 빠르게 증식하여 우세한 개체군을 형성하고, 이들이 종양 성장을 주도하게 된다.[159][11] 이 과정에서 종양 내에는 다양한 능력을 가진 암세포 계통이 나타나게 된다.[10]



클론 진화 모델은 암 줄기세포(CSC) 모델과 상호 배타적인 관계는 아니다. 일부 관점에서는 실제 종양 집단에서 두 과정이 상호 보완적으로 작용한다고 보기도 한다.[4] 암 줄기세포 자체도 클론 진화를 겪을 수 있기 때문에, 만약 암 줄기세포에 발생한 돌연변이가 더 공격적인 특성을 부여한다면, 그 돌연변이를 가진 암 줄기세포가 이차적으로 우세한 집단이 될 수 있다.[161][13]

2. 3. 두 모델의 통합

종양의 하위 유형에 따라, 종양 개체군 내 세포들은 기능적 종양 이질성 (Heterogeneity)을 보인다. 종양은 다양한 증식 및 분화 능력을 가지는 세포로부터 형성된다.[156] 암세포 간의 이러한 기능적 이질성은 종양을 발생시키는 능력의 차이나 이질성을 설명하기 위해 다양한 증식 모델을 제시하게 만들었다. 대표적인 모델로는 암 줄기세포(CSC: Cancer stem cell) 모델과 클론 진화 모델이 있다.[157]

암 줄기세포 모델은 종양 세포 중 일부가 자기재생 능력을 가지며 다양한 종류의 종양 세포를 만들어낼 수 있다고 가정한다.[157] 이 세포들은 줄기 세포와 유사한 성질을 가지기 때문에 암 줄기세포라고 불리며, 종양 세포 집단 내에서 증식 계층의 최상위에 위치하는 것으로 간주된다.[158] (그림 3)

반면, 클론 진화 모델은 성장에 유리한 돌연변이를 획득한 종양 세포가 다른 세포들보다 빠르게 증식하여 우세한 클론(clone)을 형성한다고 본다. 이 모델에서는 우세한 클론 내의 세포들이 암 성장을 일으키는 데 비슷한 능력을 가진다고 가정한다.[159] (그림 4)

그림 5: 두 모델의 통합. 초기에는 특정 암 줄기세포(CSC1)가 종양 성장을 주도하지만, 종양 진행 중 추가적인 돌연변이나 후성 유전적 변형으로 인해 더 공격적인 암 줄기세포(CSC2)가 클론 선택을 통해 발생할 수 있다.


이 두 모델은 서로 배타적이지 않다. 암 줄기세포 자체가 클론 진화를 겪을 수 있기 때문이다. 예를 들어, 특정 돌연변이가 암 줄기세포에 더 공격적인 특성을 부여하면, 이 변이된 암 줄기세포가 선택적으로 증식하여 이차적으로 우세한 암 줄기세포 클론이 발생할 수 있다(그림 5).[161]

실제로 일부 연구자들은 실제 종양 집단에서 두 과정이 상호 보완적으로 작용하므로, 두 모델을 엄격하게 구분하는 것이 인위적일 수 있다고 주장한다.[4] 예를 들어, 건강한 인간 식도 상피는 확률적으로 분열하는 기저 상피 세포에 의해 유지되지만, 전암성 상태인 바렛 식도 상피로 전환되면, 소규모의 전담 줄기 세포 집단이 나타나 상피의 증식을 주도하게 된다. 이는 특정 암 발생 과정에서 전담 줄기 세포 집단이 조직의 유지 및 확장에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.[5]

2014년의 한 연구는 암 줄기 세포 가소성이라는 개념을 통해 두 모델 사이의 간극을 설명하고자 했다.[9] 이 연구는 암 줄기세포가 생체 내 환경에 따라 비암 줄기세포(Non-CSC)와 암 줄기세포(CSC) 상태 사이를 전환할 수 있음을 보여주었는데, 이는 확률론적 모델의 측면을 뒷받침한다.[9][14] 그러나 동시에 생물학적으로 뚜렷하게 구분되는 Non-CSC와 CSC 집단이 존재한다는 사실은 암 줄기세포 모델의 타당성을 지지한다. 따라서 두 모델 모두 종양의 종양 이질성을 형성하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.[9] 결국, 암 줄기세포 모델과 클론 진화 모델은 서로 경쟁하는 설명이라기보다는, 종양의 복잡한 성장과 발달 과정을 이해하기 위해 함께 고려되어야 할 상호 보완적인 개념으로 볼 수 있다.

2. 4. 암 줄기세포 면역 모델

암 줄기세포 (CSC)의 면역학적 특성이 종양 형성 및 이질성을 이해하는 데 중요할 수 있다는 모델이다. 일부 종양에서 CSC는 매우 드물 수 있지만,[15] 일부 연구에서는 심각한 면역결핍 마우스에 이식했을 때 종양 세포의 상당 부분이 종양을 형성할 수 있다는 결과가 나왔다.[16] 이는 희귀한 CSC의 중요성에 의문을 제기하는 근거가 되기도 했다.

그러나 줄기 세포[17]와 CSC[18] 모두 면역 감시에 매우 저항하는 고유한 면역학적 특성을 가지고 있다. 따라서 정상적인 면역 감시 기능이 있는 환자에게서는 CSC만이 종양을 생성할 수 있으며, 이러한 면역 특권은 CSC를 식별하는 중요한 기준이 될 수 있다.[19]

이 모델은 또한 CSC가 초기에 줄기 세포 틈새에 의존할 수 있으며, 이 틈새가 면역계의 제한 없이 돌연변이가 수십 년 동안 축적될 수 있는 일종의 저장소 역할을 할 수 있다고 본다. 임상적으로 명백한 종양은 다음과 같은 경우에 성장할 수 있다.

  • CSC가 틈새 환경 요인에 대한 의존성을 잃는 경우 (이 경우 종양은 덜 분화된 형태를 띰)
  • 증식 능력은 높지만 처음에는 면역원성을 가졌던 일반 종양 세포의 후손들이 면역 감시를 회피하는 기작을 발달시키는 경우
  • 면역계 자체가 노화 등의 이유로 종양을 억제하는 능력을 상실하는 경우[19]

3. 암 줄기세포의 기원

암 줄기세포의 기원은 아직 활발하게 연구되고 있는 분야이며, 그 해답은 종양의 형태와 표현형에 따라 달라질 수 있다. 현재까지 암 줄기세포 모델을 통해 종양이 단일한 "기원 세포"에서 유래한다는 가설은 명확히 입증되지 않았다. 이는 암 줄기세포가 말기 종양에는 존재하지 않는 경우도 있기 때문이다.

따라서 암 줄기세포가 종양을 형성하는 능력을 가질 수 있음에도 불구하고, 이를 모든 암세포의 유일한 기원으로 설명하는 것은 아직 논란의 여지가 있다. 암 줄기세포의 구체적인 기원 가설들에 대해서는 하위 섹션에서 더 자세히 다룬다.

3. 1. 기원 가설

암 줄기세포의 기원은 아직 활발하게 연구되고 있는 분야이며, 그 해답은 종양의 형태와 표현형에 따라 달라질 수 있다. 현재까지의 연구로는 종양 내 세포의 기원이 단 하나라고 단정하기 어렵다.[186] 암 줄기세포가 종양 형성에 기여할 수 있음은 알려져 있지만, 이것이 모든 암세포의 유일한 기원이라고 보기는 어렵다.

암 줄기세포의 기원에 대한 주요 가설은 다음과 같다.

  • 줄기세포 돌연변이 가설: 발생 과정 중 줄기세포 집단에서 돌연변이가 발생하고, 이 돌연변이를 가진 세포들이 증식하여 많은 자손 세포에게 돌연변이가 전달된다는 가설이다. 이렇게 생성된 딸세포들은 종양으로 발전할 가능성이 높아지며, 세포 수가 증가함에 따라 추가적인 암 관련 돌연변이가 발생할 확률도 높아진다.[186][45]

  • 성체줄기세포 가설: 성체줄기세포가 암 줄기세포의 기원이 될 수 있다는 가설이다. 특히 피부나 창자와 같이 세포 교체율이 높은 조직의 성체줄기세포는 긴 수명과 빈번한 세포 분열 특성 때문에 돌연변이가 축적되기 쉬운 환경에 놓인다. 이러한 돌연변이 축적은 암 발생의 주요 원인 중 하나로 여겨지며, 성체줄기세포가 암 줄기세포로 전환될 수 있음을 시사한다.[187][188][46][47]

  • 역분화 가설 (탈분화 가설): 이미 분화가 완료된 세포가 돌연변이나 특정 세포 외부 신호에 의해 줄기세포와 유사한 특성을 다시 획득(역분화 또는 탈분화)하여 암 줄기세포가 될 수 있다는 가설이다. 예를 들어, 전립선암 모델 연구에서는 안드로겐 박탈 요법을 받은 암세포들이 일시적으로 신경 능선 줄기세포와 유사한 유전자 발현 패턴을 보이며 침윤성과 다능성을 획득하는 현상이 관찰되었다. 이는 분화된 세포도 특정 조건 하에서 암 줄기세포의 특성을 가질 수 있음을 보여준다.


이러한 가설들과 더불어 종양 계층 구조 개념도 존재한다. 이 개념은 종양이 단일한 세포 집단이 아니라, 일부 돌연변이를 공유하지만 표현형이 다른 다양한 세포들로 구성된 이질적인 집단이라고 설명한다. 종양 내에는 특정 환경에 최적화된 주된 줄기세포 계열 외에도 다른 환경에서 더 잘 생존할 수 있는 부차적인 줄기세포 계열들이 존재할 수 있다. 이는 종양이 치료와 같은 외부 환경 변화에 적응하는 능력을 설명하며, 암 줄기세포의 기원을 특정하는 것을 더욱 복잡하게 만든다.[48]

암 줄기세포에 대한 아이디어는 1860년대에도 존재했지만[136], 줄기세포 자체의 존재가 증명된 것은 1960년대 틸과 맥컬록의 연구를 통해서였다.[137] 이후 다양한 장기에서 정상 줄기세포가 발견되면서, 정상 줄기세포와 암세포 사이에 자기 복제 능력, 다분화능, 텔로머레이스 활성 등 여러 유사점이 있다는 사실이 밝혀졌다.[138] 또한, 발생 및 발달과 관련된 신호 전달 경로(Notch, Wnt, Shh 등)가 암 발생 및 증식에도 관여한다는 점도 암 줄기세포 가설을 뒷받침한다.

현재 암 줄기세포는 다음과 같은 특징을 가진 세포로 정의된다.[141]

  • 자기 복제 능력
  • 다분화능 (여러 종류의 세포로 분화할 수 있는 능력)
  • 원래 암과 유사한 표현형의 암을 형성하는 능력 (예: 면역결핍 마우스 이식 실험)


1997년, 인간 급성 골수성 백혈병(AML) 연구에서 CD34 양성(CD34+)이면서 CD38 음성(CD38-)인 특정 백혈병 세포 집단을 면역결핍 마우스에 이식했을 때 원래 환자와 유사한 백혈병을 유발한다는 사실이 보고되었다. 이는 해당 세포 집단이 AML의 암 줄기세포일 수 있음을 시사하는 중요한 발견이었다.[134]

4. 암 줄기세포의 증거

암 줄기세포 가설은 19세기부터 존재했지만[136], 줄기세포 자체의 존재가 오랫동안 증명되지 못했다. 1960년대 조혈모세포의 발견[137] 이후 다양한 장기 특이적 줄기세포가 확인되면서, 정상 줄기세포와 암세포 간의 유사성(자기 복제 능력, 다분화능, 텔로머레이스 활성 등)이 밝혀졌다. 이로 인해 장기 특이적인 줄기세포가 암의 기원이거나, 줄기세포의 성숙 장애가 암 발생 원인일 수 있다는 설[138], 그리고 발생 및 발달 관련 신호(Notch, Wnt, Shh 등)가 암 발생에 관여한다는 사실들이 암 줄기세포 가설을 뒷받침했다. 시험관 내 배양 시 일부 암세포만이 콜로니를 형성하며 증식 능력을 보이는 현상도 암 줄기세포 존재의 근거로 제시되었다[139].

암 줄기세포에 대한 최초의 결정적인 증거는 1997년 Bonnet과 Dick의 연구에서 나왔다. 그들은 인간 급성 골수성 백혈병 세포 중 표면 표지자 CD34를 발현하지만 CD38은 발현하지 않는(CD34+/CD38−) 세포 집단을 분리했다.[162][22][134] 이 세포들을 면역력이 결핍된 NOD/SCID 마우스에 이식했을 때, 원래 환자의 백혈병과 조직학적으로 유사한 종양을 형성하는 능력을 보였다. 이는 CD34+/CD38− 세포가 급성 골수성 백혈병의 줄기세포임을 강력히 시사했다.

고형암에서의 암 줄기세포 증거는 2002년 이후 본격적으로 나타났다. 성인 인간 뇌 교종에서 클론 형성 및 구(Spheroid) 형성 능력을 가진 세포가 분리 및 특성화되었는데, 이 세포들은 ''생체 외'' 배양 시 성상교세포와 신경계 표지자를 발현하는 신경줄기세포와 유사한 특징을 보였다.[163][23] 또한, 이 세포들을 누드 마우스의 뇌에 이식했을 때 원래 종양과 유사한 종양을 형성하는 것이 확인되었다.[24]

암 연구에서 종양 세포를 실험 동물에 주입하여 종양 형성을 유도하는 이종이식(xenograft) 실험은 암 줄기세포 가설을 뒷받침하는 중요한 증거를 제공한다. 일반적으로 종양 형성을 위해서는 수천 개 이상의 세포 주입이 필요하지만, 암 줄기세포 패러다임은 주입된 세포 중 극소수의 암 줄기세포만이 실제로 종양을 개시하고 성장시킬 능력을 가진다고 설명한다. 예를 들어, 인간 급성 골수성 백혈병의 경우, 종양 형성 능력을 가진 암 줄기세포의 빈도는 10,000개 중 1개 미만으로 매우 낮게 추정된다.[22]

조직학적 관찰 역시 암 줄기세포의 존재를 뒷받침한다. 많은 종양은 단일한 세포 집단이 아니라, 원래 장기의 특징을 반영하는 다양한 종류의 세포들로 구성된 이질성을 보인다. 이러한 이질성은 종양 전이 과정에서도 유지되는 경우가 많다. 이는 종양 내에 다양한 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력, 즉 다분화능을 가진 세포(암 줄기세포)가 존재하며, 이 세포가 종양의 이질성을 유지하고 생성한다는 것을 암시한다. 다분화능은 줄기 세포의 고전적인 특징 중 하나이다.[22]

백혈병 줄기세포의 발견 이후, 다른 여러 종류의 암에서도 암 줄기세포를 찾기 위한 연구가 활발히 진행되었으며, 다음과 같은 다양한 고형암에서 암 줄기세포의 존재가 확인되었다.



현재 암 줄기세포는 일반적으로 다음과 같은 핵심적인 특징을 가지는 세포로 정의된다[141]:

  • 자기 복제 (Self-renewal): 스스로와 동일한 암 줄기세포를 지속적으로 만들어낼 수 있는 능력.
  • 다분화능 (Multipotency/Pluripotency): 종양을 구성하는 다양한 종류의 암세포로 분화할 수 있는 능력.
  • 종양 형성 능력 (Tumorigenicity): 면역결핍 마우스 등에 이식했을 때 소량의 세포만으로도 원래의 암과 유사한 표현형의 암을 형성하고 성장시킬 수 있는 능력.

4. 1. 수학적 모델



그림 6. 암 줄기세포 모델에 따른 종양의 계층적 구성


암 발생 경로에 대한 가설이 제시되면, 세포 구획 방법 등을 기반으로 예측 가능한 수학적 모델을 개발할 수 있다.[181][42] 예를 들어, 비정상 세포의 증식은 특정 돌연변이 확률로 표현될 수 있다. 이러한 모델은 성숙 세포에 반복적인 손상이나 돌연변이가 발생하면 비정상적인 자손이 형성되고 암 발생 위험이 증가한다고 예측한다.[182][43] 그러나 이러한 모델의 임상적 효능[183][44]은 아직 입증되지 않았다.

종양 체계 개념은 종양이 여러 종류의 돌연변이 세포 집단으로 구성된다고 본다. 이 세포들은 일부 돌연변이를 공유하지만 다양한 특정 표현형을 가진다. 하나의 종양 안에도 여러 형태의 줄기세포가 존재할 수 있으며, 각기 다른 환경에 대한 적응도가 다를 수 있다. 특정 환경에 더 잘 적응하는 줄기세포가 있는 반면, 그렇지 않은 줄기세포도 존재한다. 만약 치료 등으로 인해 종양 환경이 변하면, 변화된 환경에 더 성공적으로 적응하는 다른 종류의 줄기세포가 우세해질 수 있다. 이러한 관점은 암 줄기세포를 표적으로 하는 치료법 개발에 중요한 영향을 미친다.[189]

이처럼 종양 내 세포 구성과 환경 적응의 복잡성 때문에, 암 줄기세포의 정확한 기원을 밝히는 데에는 정교하고 다각적인 접근이 필요하다.

5. 암 줄기세포에 대한 논쟁

암 줄기세포(Cancer Stem Cell, CSC)의 존재 자체에 대해서는 여전히 논쟁이 진행 중이다. 여러 연구에서 암 줄기세포만의 고유한 특징을 명확히 밝혀내는 데 어려움을 겪고 있기 때문이다.[184][15]

일반적으로 분화된 세포는 헤이플릭 한계(Hayflick Limit) 때문에 무한정 분열할 수 없다.[185][20] 그러나 암세포는 발암 과정에서 축적된 다수의 돌연변이를 유지하고 종양 성장을 지속하기 위해, 마치 일반적인 줄기세포처럼 지속적인 증식 능력과 자기 재생 능력을 가져야만 한다. 이러한 암세포의 특성은 정상 줄기세포와 유사하여 암 줄기세포 가설의 근거가 되기도 하지만, 동시에 모든 암세포가 어느 정도 줄기세포의 특성을 공유하는 것인지, 아니면 소수의 특정 암 줄기세포 집단만이 존재하는지에 대한 논쟁으로 이어진다.

암 줄기세포의 기원에 대해서도 의견이 갈린다. 한 가지 관점은 정상적인 줄기세포가 어떠한 이유로 조절 기능을 상실하면서 암 줄기세포로 변형된다는 것이다. 다른 관점은 이미 분화가 진행된 세포 집단이 돌연변이 등을 통해 새롭게 자기 재생 능력을 획득하여 암 줄기세포가 된다는 것이다. 이는 줄기 세포의 가소성 문제와도 연결되는 복잡한 논쟁이다.[21] '줄기 세포 틈새의 발달 과정에서의 돌연변이' 가설은 발생 과정 중인 줄기 세포 집단에서 돌연변이가 발생하고, 이것이 자손 세포들에게 전달되어 종양 발생 가능성을 높인다고 주장하며 기원 논쟁에 또 다른 시각을 제공한다.[45]

이러한 논쟁은 암 치료 전략에도 중요한 영향을 미친다. 만약 대부분의 종양 세포가 줄기세포와 유사한 특성을 가진다면 종양의 전체 크기를 줄이는 기존의 치료법이 효과적일 수 있다. 반면, 소수의 암 줄기세포만이 종양의 재발과 전이를 주도한다면, 이들 암 줄기세포를 특이적으로 표적하는 새로운 치료법 개발이 더 중요해진다.[21]

상황을 더욱 복잡하게 만드는 것은 암세포의 표현형 가소성이다. 많은 암세포는 항암 치료와 같은 외부 스트레스에 직면했을 때, 생존을 위해 유전자 발현 패턴을 변화시켜 더욱 줄기세포와 유사한 상태로 변형될 수 있는 능력을 보인다. 이는 암 줄기세포를 명확히 정의하고 표적하는 것을 더욱 어렵게 만든다.[21]

비록 1997년 인간 급성 골수성 백혈병 연구에서 특정 표지자(CD34+CD38-)를 가진 세포가 암 줄기세포의 역할을 한다는 강력한 증거가 제시되기도 했지만[134], 암 줄기세포의 보편적인 존재, 정확한 특성 및 기원에 대한 과학적 논쟁은 현재도 계속되고 있다.

6. 암 줄기세포의 확인 및 분리

줄기세포 연구가 발전하면서 정상 줄기세포와 암세포 사이에 자기 복제 능력, 다분화능, 텔로머라아제 활성, 항-아폽토시스 경로 활성화 등 여러 유사점이 있다는 사실이 밝혀졌다.[137] 이러한 발견은 정상적인 장기 특이적 줄기세포가 암의 기원이 될 수 있다거나, 줄기세포의 성숙 과정에 문제가 생겨 암이 발생할 수 있다는 가설로 이어졌다.[138] 또한, ES 세포나 정상 줄기세포의 발생 및 발달과 관련된 신호 전달 경로(Notch, Wnt, Shh 등)가 암 발생 및 증식에도 관여한다는 사실이 알려지면서 암 줄기세포 가설은 더욱 주목받게 되었다.

암 줄기세포 가설을 뒷받침하는 초기 증거 중 하나는 실험동물을 이용한 종양 형성 실험에서 나왔다. 암 연구에서는 종양세포를 동물에 주입하여 종양을 형성시키고 질병 진행을 관찰하거나 신약의 효과를 시험하는데, 종양을 형성하기 위해서는 수천에서 수백만 개의 세포가 필요한 경우가 많았다. 과거에는 이것이 실험 방법상의 문제나 세포가 생존하기 위한 특정 미세환경의 중요성 때문이라고 설명되었지만, 암 줄기세포 가설은 주입된 세포 중 극소수의 암 줄기세포만이 실제로 종양을 형성할 능력을 가진다고 설명한다. 예를 들어, 사람의 급성 골수성 백혈병에서는 종양 형성 능력을 가진 세포의 빈도가 1,000개 중 1개 미만으로 매우 낮다는 보고가 있다.[162]

조직학적 관찰 또한 암 줄기세포 가설을 지지한다. 많은 종양은 단일한 세포로 이루어진 것이 아니라, 원래 장기의 특징을 일부 가지면서도 다양한 형태의 세포들로 구성된 이질적인 구조를 보인다. 이러한 종양 내 세포 다양성은 암 줄기세포가 다양한 종류의 암세포로 분화하는 능력을 가졌기 때문일 수 있다.[162]

이러한 배경 속에서 암 줄기세포를 찾아내고 분리하려는 연구가 활발히 진행되어 왔으며, 이는 주로 정상 줄기세포를 연구하는 방법들을 응용하여 이루어졌다.[49][190] 구체적인 확인 및 분리 방법과 암 줄기세포의 정의에 대해서는 하위 섹션에서 자세히 다룬다.

6. 1. 확인 및 분리 방법

암 줄기세포를 확인하고 분리하는 연구는 정상 줄기세포를 식별하는 전략과 유사한 방법을 사용한다.[49][190] 암 줄기세포 가설에 대한 첫 결정적인 증거는 1997년 급성 골수성 백혈병 연구에서 나왔다. 도미니크 보넷과 존 딕은 세포 표면 표지자 CD34는 발현하지만 CD38은 발현하지 않는 특정 백혈구 세포 집단(CD34+CD38-)을 분리했다. 이 세포들을 면역결핍 쥐(NOD/SCID 쥐)에 이식했을 때, 원래 환자의 백혈병과 유사한 종양을 형성하는 능력을 보였다.[162][134] 이는 해당 세포 집단이 백혈병 줄기세포임을 시사하는 중요한 발견이었다. 이러한 백혈병 줄기세포는 전체 백혈병 세포 중 1,000개 중 1개 미만으로 매우 적은 비율을 차지한다.[162]

이후 다양한 고형암에서도 암 줄기세포의 존재가 보고되었다. 예를 들어, 2002년에는 사람의 신경교종에서 분리된 세포 중 일부가 시험관 내에서 클론을 형성하고 구(Spheroid)를 만드는 능력이 있으며, 신경줄기세포와 유사하게 성상교세포와 신경계 표지자를 발현한다는 것이 밝혀졌다.[163] 현재까지 암 줄기세포는 뇌,[164] 유방,[165] 대장,[166] 난소,[167][168][169] 췌장,[170] 전립선,[171][172] 흑색종,[173][174][175][176] 다발성 골수종,[177][178] 비흑색종 피부암[179][180] 등 다양한 종류의 인간 종양에서 확인되었다.

암 줄기세포를 확인하고 분리하는 주요 방법들은 다음과 같다.

  • 세포 표면 표지자 이용: 특정 단백질(표지자)이 세포 표면에 발현되는 것을 기준으로 세포를 분리하는 방법이다. 형광 활성화 세포 분류 (FACS) 기기를 사용하여 특정 표지자를 발현하는 세포를 선별한다.[50][191] 백혈병의 CD34+CD38- 외에도, 다양한 암에서 CD133, CD44, CD24, EpCAM, THY1(CD90), ABC수송체 B5 (ABCG5), CD200 등이 암 줄기세포 표지자로 보고되고 있다.
  • 기능적 분석:
  • 주변 개체군 (Side Population, SP) 분석: 세포가 특정 염색약(Hoechst 33342)을 세포 밖으로 배출하는 능력을 측정하는 방법이다. 암 줄기세포는 ABC수송체와 같은 막 수송 단백질을 통해 염색약을 활발히 배출하여 염색이 잘 되지 않는 '주변 개체군'을 형성하는 경향이 있다.[50][191] 이는 암 줄기세포의 다중 약물 내성(MDR) 특징과도 관련된다.
  • Aldefluor 분석: 세포 내 알데하이드 탈수소효소 (ALDH) 활성을 측정하는 방법이다. 높은 ALDH 활성은 여러 종류의 정상 줄기세포 및 암 줄기세포의 특징으로 알려져 있다.[191]
  • 구-형성 (Sphere-forming) 분석: 특정 배양 조건(비부착성 환경)에서 암세포를 배양했을 때, 구형체(sphere)를 형성하는 능력을 평가하는 방법이다. 조혈 모세포나 조직의 정상 줄기세포와 유사하게, 뇌 또는 전립선 종양 등에서 분리된 암 줄기세포는 이러한 조건에서 3차원 구형체를 형성하며 증식하고 분화할 수 있다.[52][193]
  • 한계 희석 분석 (Limiting Dilution Analysis): 분리된 암세포를 다양한 농도로 희석하여 면역결핍 동물(주로 쥐)에 이식한 후, 종양 형성 능력을 평가하는 ''생체 내'' (in vivo) 분석법이다.[51][192] 매우 적은 수의 세포로도 종양을 형성할 수 있는 세포 집단이 암 줄기세포를 포함할 가능성이 높다고 본다. 또한, 형성된 종양 세포를 다시 분리하여 재이식하는 순차적 이식 실험을 통해 암 줄기세포의 자기 재생 능력 (self-renewal)을 확인한다.[51][192]
  • 유전적 접근 방식: 최근에는 실험용 설치류에서 유전학적 방법을 이용해 암 줄기세포를 식별하려는 시도도 이루어지고 있다. 특정 유전자(예: Lgr5)를 발현하는 세포에 표지 유전자(GFP 등)를 도입하여, 이 세포들이 종양 발생 과정에서 어떻게 행동하는지 추적하는 방식이다.[53] 이 방법은 세포 분열 속도와 관계없이 휴지기 상태의 줄기세포까지 식별할 수 있다는 장점이 있다.[53] 예를 들어, 이 접근법을 통해 간암에서 Lgr5+ 세포가 암 줄기세포의 특성을 가지며 치료 표적이 될 수 있음이 제시되었다.[54]


이러한 방법들을 통해 분리하고 확인한 암 줄기세포는 일반적으로 다음과 같은 특징을 가진다고 정의된다.[141]

  • 자기 복제 (Self-renewal): 자신과 동일한 줄기세포를 계속 만들어내는 능력.
  • 다분화능 (Multipotency/Pluripotency): 종양을 구성하는 다양한 종류의 암세포로 분화할 수 있는 능력.
  • 종양 형성 능력 (Tumorigenicity): 면역결핍 동물에 이식했을 때 원래의 암과 유사한 형태의 종양을 형성하는 능력.

7. 암 줄기세포의 이질성 (표지자)

암 줄기세포의 개념은 단일 종양 내에서도 세포들이 동일하지 않고 다양한 특성을 지닌다는 종양 이질성(tumor heterogeneity)과 밀접하게 연관된다. 종양은 마치 정상 조직처럼, 스스로 증식하고 다양한 종류의 암세포를 만들어낼 수 있는 소수의 '암 줄기세포'와, 이들로부터 분화된 다수의 일반 암세포로 구성된 계층 구조를 이룰 수 있다는 가설이 제기되었다.[48] 이러한 이질성은 암세포 집단 내에서 유전적 또는 후성유전적 변이가 축적되어 다양한 클론(clone)이 발생하는 클론 진화(clonal evolution) 모델로 설명되기도 하고, 정상 줄기세포처럼 자기 복제 능력과 다분화능을 가진 암 줄기세포가 존재하여 이질성을 만들어낸다는 암 줄기세포(cancer stem cell) 모델로 설명되기도 한다.[55] 실제로는 두 가지 기전이 복합적으로 작용할 가능성이 높다.

암 줄기세포 가설에 따르면, 종양 내 극소수의 암 줄기세포만이 종양을 형성하고 유지하는 능력을 가지므로, 이 세포들을 표적으로 삼는 것이 효과적인 암 치료 전략이 될 수 있다. 따라서 암 줄기세포를 분리하고 식별하기 위한 연구가 활발히 진행되었으며, 주로 정상 줄기세포에서 특이적으로 발현되는 표면 표지자(surface marker)나 특정 효소 활성 등을 이용한다.[57][56]

암 줄기세포 연구에 자주 사용되는 주요 표지자는 다음과 같다.


  • CD133 (Prominin 1, PROM1): 5개의 막 횡단 도메인을 가진 당단백질로, 정상 조혈모세포, 내피 전구 세포, 태아 신경줄기세포 등에서 발현된다. AC133이라는 에피토프를 통해 처음 발견되었다.[163][202] 다양한 암에서 암 줄기세포 표지자로 보고되었으나, 일부 암에서는 CD133 음성 세포에서도 종양 형성 능력이 발견되는 등 그 역할과 특이성에 대해서는 논란이 있다.[66][72][153]
  • CD44: 세포 표면의 당단백질 수용체로, 세포-세포 간 상호작용, 세포 부착, 이동 등에 관여한다. 특히 히알루론산(hyaluronic acid)의 주요 수용체이다. 다양한 이소형(isoform)이 존재하며, 많은 종류의 암에서 암 줄기세포 표지자로 사용된다.[165][207][149][150][152]
  • ALDH (Aldehyde Dehydrogenase): 알데하이드를 카복실산으로 산화시키는 효소군이다. 특히 ALDH1A1 동종효소는 레티노산 합성에 관여하며 줄기세포의 기능 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[195][196][58] 높은 ALDH 활성은 여러 암에서 암 줄기세포 집단을 식별하는 데 사용된다.[198][199][80][219][216]
  • EpCAM (Epithelial Cell Adhesion Molecule, ESA): 상피 세포의 표면에 주로 발현되는 세포 부착 분자이다. 상피 기원의 여러 암에서 암 줄기세포 표지자로 보고되었다.[165][148][150][167]
  • CD24: 당단백질이며 세포 부착 및 신호 전달에 관여한다. 일부 암에서 CD44와 함께 암 줄기세포를 식별하는 데 사용되기도 하는데, CD44 양성(+)이면서 CD24 발현이 낮거나 없는(low/-) 세포 집단에 암 줄기세포가 풍부한 것으로 보고되었다.[162][150]
  • 기타 표지자: 이 외에도 CD34 (주로 백혈병 줄기세포)[162], THY1 (CD90)[171], ABCB5 (흑색종)[194], CD200[177], 인테그린 α2β1 (전립선암)[144], SSEA-1 (뇌종양)[203], 렙틴 수용체 (LEPR)[41] 등 다양한 분자들이 특정 암 종류에서 암 줄기세포 표지자로 연구되고 있다.


하지만 이러한 표지자들은 암 줄기세포에만 특이적으로 발현되는 것이 아니라 정상 줄기세포나 일부 분화된 암세포에서도 발현될 수 있으며, 암의 종류나 아형(subtype), 심지어 같은 종양 내에서도 이질적으로 발현되는 경우가 많다.[200][62] 또한, 특정 표지자의 발현 여부만으로는 암 줄기세포의 기능적 특성(자기 복제, 다분화능, 종양 형성 능력)을 완전히 담보하기 어렵다.[153][154] 따라서 여러 표지자를 조합하거나 세포의 기능적 분석(예: 구 형성 능력, 동물 모델에서의 종양 형성 능력)을 병행하여 암 줄기세포를 동정하려는 연구가 계속되고 있다.

7. 1. 암 종류별 암 줄기세포 표지자 (예시)

지금까지 보고된 주요 암 줄기세포 표지자는 다음과 같다. 이 표는 특정 표지자를 발현하는 세포 집단에서 암 줄기세포가 상대적으로 많이 발견된다는 것을 보여주며, 해당 표지자 자체가 암 줄기세포를 완전히 정의하는 것은 아닐 수 있다. 연구가 진행됨에 따라 새로운 표지자가 발견되거나 기존 표지자의 역할에 대한 이해가 달라질 수 있다.[141][153][154]

암 종류표지자 (특징)보고 연도비고
인간 급성 골수성 백혈병CD34+CD38-1997년[134][162]암 줄기세포의 존재를 결정적으로 증명한 초기 연구 중 하나이다.
인간 유방암CD44+CD24-/lowESA+[142][165], SP[197], ALDH+[198][199]2003년[142]ESA는 상피 특이 항원(EpCAM)을 의미한다. CD44+CD49fhiCD133/2hi 표지자를 이용할 때 암 줄기세포가 더 농축된다는 보고도 있다.[201]
인간 뇌종양 (신경교종 등)CD133+[143][164][202], SSEA-1+[203], EGFR+[204], CD44+[205]2003년[143]CD133 표지자는 논란이 있는데, 일부 교모세포종에서는 CD133- 세포에서도 종양 발생 능력이 발견되기도 한다.[66]
인간 전립선암CD44+인테그린α2β1hiCD133+[144][171][214]2004년[144]
Sca-1+[145], TRA-1-60+CD151+CD166+[215], ALDH+[216]2005년[145]
인간 대장암CD133+[146][147][166][206], ABCB5+[69][208]2007년[146][147]CD133 단백질 자체가 아닌 AC133 에피토프가 특이적으로 발현된다는 보고가 있다.[72][211]
EpCAMhighCD44+[148][68][207]2007년[148]CD166 표지자를 추가로 사용하면 종양 이식 성공률이 높아진다는 보고가 있다.[68][207]
인간 두경부 편평 상피암CD44+2007년[149]
인간 췌장암CD44+CD24+ESA+2007년[150]ESA는 상피 특이 항원(EpCAM)을 의미한다.
CD133+2007년[151]
인간 위암CD44+2009년[152]
흑색종ABC수송체B5 (ABCB5)+[173][174][175][176][194]
난소암CD133+, CD44+ 등[167][168][169]
다발성 골수종CD138- 등[177][178]
비흑색종 피부암다양한 표지자 보고됨[179][180]



이 외에도 간암(CD133+[218], ALDH+[219], CD44+[220] 등), 폐암(CD133+[79], ALDH+[80], CD44+[81] 등) 등 다양한 암종에서 암 줄기세포 및 관련 표지자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.[74][195][213]

8. 전이성 암 줄기세포

전이는 암 환자 사망의 주요 원인으로 꼽힌다.[83] 그러나 모든 종양 세포가 전이 능력을 가지는 것은 아니다. 암세포의 전이 가능성은 세포 성장, 혈관 신생, 주변 조직으로의 침윤 등 여러 기본적인 과정과 관련된 요인들에 의해 영향을 받는다.[83]

암세포가 원래 위치를 벗어나 다른 부위로 이동하고 정착하는 복잡한 과정에는 세포의 특성 변화가 동반된다. 특히 상피-간엽 전환(EMT) 과정은 암세포가 이동성을 획득하여 전이를 시작하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.[222] 반대로, 간엽-상피 전환(MET) 과정은 전이된 암세포가 새로운 환경에 정착하여 콜로니를 형성하는 데 관여할 수 있다.[230][231] 이러한 과정을 거치면서 일부 암세포는 전이 능력을 갖춘 '전이성 암 줄기세포'의 특성을 나타낼 수 있으며, 이 세포들이 전이 과정의 핵심적인 역할을 할 가능성이 제기되고 있다.[227]

8. 1. 상피-중간엽 전환 (EMT)

전이는 암 환자에게 치명적인 주요 원인이다. 모든 종양 세포가 전이성을 갖는 것은 아니며, 이는 성장, 신생혈관 생성, 침윤 등 여러 요인에 의해 결정된다. 특히 상피 세포에서 발생하는 종양(상피종양)의 경우, 상피-간엽 전환(EMT) 과정이 전이에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.[222][84]

EMT는 본래 배아 발달 과정에서 상피 세포의 항상성이 깨지고 이동성을 가진 간엽 표현형을 얻는 과정에 관여한다.[223][85] 이 과정은 WNT 신호 전달 경로나 형질 전환 성장 인자 β(TGF-β)와 같은 신호 전달 경로를 통해 조절된다.[224][86]

EMT의 핵심적인 특징 중 하나는 세포 간 부착에 중요한 역할을 하는 E-cadherin 단백질이 접착 연접 부위에서 줄어드는 것이다. 이 과정에서 β-카테닌이 중요한 역할을 할 수 있다. β-카테닌이 접착 연접 부위에서 세포 핵으로 이동하면 E-cadherin 발현이 감소하고 EMT가 유도될 수 있다. 핵 안으로 들어간 β-카테닌은 E-cadherin 유전자 발현을 억제하는 SLUG(SNAI2)와 같은 EMT 관련 유전자들의 발현을 직접 활성화시킨다.[225][87] 또한, 종양 미세 환경의 기계적 특성이나 저산소증 같은 조건도 EMT 및 암 줄기세포 특성에 영향을 미칠 수 있다.[226] 저산소증은 활성 산소(ROS)와의 상호작용을 통해 저산소 유도 인자(HIF)를 안정화시켜 암 줄기세포의 생존과 전이 능력을 높이는 데 기여할 수 있다.[88][89]

EMT 과정을 겪는 종양 세포는 전이성 암세포나 전이성 암 줄기세포(CSC)의 전구 세포가 될 수 있다.[227][90][83] 예를 들어, 췌장암의 침윤 부위에서는 CD133+CXCR4+ 세포 집단이 발견되었다. 이 세포들은 SDF1(CXCL12)이라는 화학 주작용 물질의 수용체인 CXCR4를 발현하며, CXCR4를 발현하지 않는 CD133+CXCR4− 세포보다 훨씬 강한 이동 능력을 보였다. 하지만 두 세포 집단 모두 비슷한 종양 형성 능력을 가졌다.[228][91] CXCR4 수용체의 기능을 억제하면 종양 형성 능력에는 변화 없이 전이 능력만 감소하는 것으로 나타났다.[229][92]

상피-간엽 전환 과정에는 철(iron)이 필요하며, 철은 CD44 단백질을 통해 세포 안으로 흡수된다. 이렇게 생성된 간엽 세포는 암 줄기세포의 특성을 나타낸다.[93]

유방암에서는 전이성 흉수에서 CD44+CD24-/낮음 표현형을 가진 세포들이 발견된다.[194] 반면, 전이가 거의 없는 유방암 환자에서는 CD24+ 세포 수가 증가하는 경향이 관찰되었다.[232] 이는 CD44+CD24-/낮음 세포가 초기에 전이성을 가지고 새로운 부위에 정착한 후에는 표현형을 바꾸고 분화할 수 있음을 시사한다.[233] 이러한 관찰을 바탕으로, 고정적인 암 줄기세포(stationary cancer stem cell, SCS)와 이동성을 가진 암 줄기세포(mobile cancer stem cell, MCS)라는 두 가지 형태의 암 줄기세포 모델이 제안되기도 했다. MCS는 종양과 주변 조직의 경계에 위치하며, SCS가 일시적으로 EMT를 겪으면서 생성될 수 있다.[234]

EMT와 반대되는 과정인 간엽-상피 전환(mesenchymal-epithelial transition, MET)은 전이된 암세포가 새로운 부위에 정착하여 콜로니를 형성하고 다른 기관과 융합하는 데 필요한 안정성을 얻는 과정에 관여하는 것으로 생각된다. 하지만 EMT에 비해 MET의 역할에 대한 연구는 상대적으로 적다.[230][231]

8. 2. 2단계 발현 패턴 가설

두단계 발현 패턴 가설(Two-Phase Expression Pattern Hypothesis)은 암 줄기세포가 고정형 암줄기세포(stationary cancer stem cell: SCS)와 이동형 암줄기세포(mobile cancer stem cell: MCS)라는 두 가지 형태로 존재할 수 있다고 제안하는 모델이다.[234][96]

이 가설에 따르면, SCS는 종양 진행 과정 동안 조직 내에 고정되어 있거나 분화된 부위에 지속적으로 존재한다. 반면, MCS는 종양과 숙주 사이의 경계면(tumor-host interface)에 위치하며 이동성을 가진다. MCS는 SCS가 일시적으로 상피-중간엽 이행(EMT) 과정을 겪으면서 생성되는 것으로 여겨진다.[234][96] 이러한 전환을 통해 암세포는 이동하고 침윤하는 능력을 얻게 된다.

'''그림 7:''' 이동하는 암 줄기 세포(MCS)의 개념. 정지형 암 줄기 세포(SCS)는 초기 암종에 내장되어 있으며 종양의 분화된 중앙 부위에서 발견될 수 있다. 악성화의 중요한 단계는 SCS에서 상피-중간엽 이행(EMT)이 유도되어 이동성을 가진 MCS로 전환되는 것이다. 줄기 세포는 비대칭적으로 분열하여 하나의 딸세포는 증식 및 분화를 시작하고, 나머지 MCS는 짧은 거리를 이동하거나 혈관 또는 림프관을 통해 퍼져나가 전이를 일으킬 수 있다.

9. 암 치료에 대한 영향

암 줄기세포는 질병 확인, 선택적 약물 표적화, 전이 예방, 새로운 치료 전략 개발 등 암 치료 전반에 걸쳐 중요한 영향을 미친다.[126][235]

암 조직 내 모든 세포가 암을 유발하거나 진행시키는 능력을 가진 것은 아니다. 암 조직을 구성하는 세포 중 극히 일부는 자신과 동일한 세포를 만드는 '자기 복제능'과 다양한 종류의 세포로 분화하는 '다분화능'을 동시에 지니는데, 이는 배아줄기세포나 체성줄기세포와 같은 일반적인 줄기세포의 특징과 유사하다. 이처럼 암 조직 내에서 자기 복제를 통해 스스로를 유지하면서 주변의 다수 암세포를 만들어내는 근원이 되는 세포를 '암 줄기세포'라고 부른다. 암이 이러한 줄기세포와 유사한 세포에서 발생하고 진행된다는 가설을 '암 줄기세포 가설'이라고 한다.

암 줄기세포 가설은 1970년대에 처음 제기되었으나[134], 기술적 한계로 실험적 증명이 어려웠다. 이후 유세포 분석 기술의 발전, 정상 체성줄기세포 연구의 진전, 그리고 면역결핍 생쥐(NOD/SCID mouse)와 같은 실험 모델 개발에 힘입어, 1997년 존 E. 딕 연구팀이 급성 골수성 백혈병에서 암 줄기세포의 존재를 처음으로 증명했다.[134] 이후 유방암, 뇌종양, 대장암 등 다양한 고형암에서도 CD133과 같은 표지자를 통해 암 줄기세포가 발견되었다.[127][128]

암 줄기세포는 일반적인 암세포와 다른 특징을 지니며, 특히 기존 화학요법이나 방사선 치료에 강한 저항성을 보이는 경우가 많다. 이는 정상적인 체성줄기세포처럼 세포 분열 속도가 느리고, 약물을 세포 밖으로 배출하는 능력이 뛰어나며, DNA 손상 복구 능력이 우수하기 때문이다.[235] 이러한 저항성 때문에 기존 치료 후에도 암 줄기세포가 살아남아 암의 재발이나 전이의 원인이 될 수 있다.[235][129][130] 따라서 암 줄기세포를 효과적으로 제거하거나 그 기능을 억제하는 것은 암의 근본적인 치료와 재발 방지를 위해 매우 중요한 과제로 여겨진다.[235][131]

암 줄기세포를 표적으로 하는 치료법 개발을 위해, 암 줄기세포 특이적인 표지자를 찾거나[237], 암 줄기세포의 생존 및 증식에 필수적인 신호 전달 경로를 차단하려는 연구가 활발히 진행 중이다. 또한 암 줄기세포를 강제로 분화시켜 자기 복제능을 잃게 만드는 '분화 유도 치료'의 가능성도 탐색되고 있다.[132]

하지만 암 줄기세포 가설에는 아직 해결해야 할 과제도 남아있다. 분화된 암세포가 특정 조건에서 다시 줄기세포의 특성을 획득하여 암 줄기세포로 변할 수 있다는 '가소성' 또는 '조상 회귀'의 가능성이다. 특히 iPS 세포(유도만능줄기세포) 기술의 발전은 분화된 세포가 역분화를 통해 줄기세포 상태로 돌아갈 수 있음을 보여주며 이러한 가능성을 뒷받침한다.[134]

현재 도쿄 대학 의과학 연구소, 게이오기주쿠 대학 병원, 다이닛폰 스미토모 제약 등 여러 연구기관에서 유전자 변형 바이러스를 이용한 치료법이나 암 줄기세포를 표적으로 하는 의약품 개발 연구를 진행하고 있다.[135]

9. 1. 암 줄기세포와 치료 저항성

암 줄기세포(Cancer stem cell, CSC)는 암 치료, 특히 질병 확인, 선택적 약물 표적화, 전이 예방 및 새로운 치료 전략 개발에 중요한 영향을 미친다.

정상적인 체세포 줄기세포는 일반적으로 화학요법에 대한 저항성을 가진다. 이는 다양한 약물 배출 펌프(MDR1 등)를 발현하고, DNA 수선 능력이 뛰어나며, 세포 교체 속도가 느리기 때문이다. 화학 치료제는 주로 빠르게 분열하는 세포를 표적으로 하므로, 느리게 분열하는 줄기세포에는 효과가 적다.[235] 정상 줄기세포에서 유래한 암 줄기세포 역시 이러한 특성을 물려받아 화학 치료에 대한 저항성을 나타낼 수 있다.

암 줄기세포가 화학 치료제에 저항하는 주요 기전은 다음과 같다.[97]

# 틈새(Niche) 환경이 암 치료 약물과의 직접적인 접촉을 막아준다.

# MDR1 및 BCRP와 같은 다양한 막횡단 단백질을 발현하여 세포 내로 들어온 약물을 밖으로 배출한다.

# 성체 줄기 세포처럼 느리게 분열하므로, 빠른 세포 복제를 표적으로 하는 화학 치료제의 효과가 떨어진다.

# DNA 손상 복구 관련 단백질의 발현을 증가시킨다.

# 세포 사멸을 억제하는 신호 전달 경로가 과도하게 활성화되어 있다.

이러한 저항성 때문에 화학 치료 후에도 일부 암 줄기세포는 살아남아 종양을 다시 형성하고 재발을 일으킬 수 있다.[235] 따라서 암 줄기세포를 선택적으로 표적하여 제거하는 것은 종양의 근본적인 치료, 전이 및 재발 방지에 중요하며, 기존의 비선택적인 치료법보다 효과적일 수 있다.[235][131] 암 줄기세포를 제거하면 암 조직 전체가 분화되거나 사멸하여 크기가 줄어들 수 있다는 가설이 있지만[236], 어떤 세포가 암 줄기세포인지 명확히 구별하고 제거하는 것은 여전히 연구 과제이다.[236]

암 줄기세포를 표적으로 하는 새로운 치료법 개발 연구가 활발히 진행 중이다. 예를 들어, 2009년 연구에서는 항생제의 일종인 살리노마이신(salinomycin)이 일반적인 화학 치료제인 파클리탁셀(Paclitaxel)보다 쥐의 유방암 암 줄기세포를 100배 더 효과적으로 감소시킨다는 사실을 발견했다.[238] 하지만 일부 암 줄기세포는 자가포식(autophagy) 기전을 통해 살리노마이신 치료에서도 생존할 수 있으며,[239] 이 경우 자가포식 억제제를 함께 사용하면 치료 효과를 높일 수 있다.[240]

또한, 특정 표면 단백질을 표적으로 하는 연구도 진행 중이다. 급성 골수성 백혈병(AML)의 백혈병 줄기 세포(Leukemic stem cells: LSCs)에서는 인터루킨-3 수용체-α(CD123)가 과발현되는데, 정상 골수 세포에서는 그렇지 않다.[241] 동물 실험에서 CD123 특이적 단클론 항체를 처리했을 때, LSC의 골수 귀환 능력이 손상되고 AML 세포 증식이 감소하는 결과가 나타났다.[242] 2015년에는 miR-34a와 탄산수소암모늄을 포함한 나노입자를 이용하여 쥐 모델에서 전립선암 줄기세포의 CD44 발현을 감소시키는 연구 결과도 보고되었다.[243][244]

암 줄기세포는 고유한 면역 특성을 지녀 면역계의 감시를 회피하는 능력도 가지고 있다.[17][18] 이러한 면역 회피 능력은 암 줄기세포가 면역 기능이 정상인 환경에서도 종양을 형성하고 유지하는 데 중요한 역할을 할 수 있다.[19] 따라서 면역 특성을 고려한 치료 전략 개발도 필요하다.

암 줄기세포 가설에 따르면, 기존 항암 치료가 종양의 대부분을 차지하는 분화된 암세포만을 주로 제거하고, 약제 내성을 가진 소수의 암 줄기세포를 남겨 재발의 원인이 될 수 있다.[130] 따라서 암 줄기세포를 직접 표적으로 하거나, 혹은 암 줄기세포를 분화시켜 자기 복제능을 잃게 만드는 치료법(암 줄기 세포 분화 유도 치료)이 암의 근본적인 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.[131][132]

9. 2. 암 줄기세포 표적 치료

암 줄기세포를 선택적으로 표적하는 것은 전이와 재발을 막고, 절제가 어려운 공격적인 종양을 치료하기 위한 중요한 전략으로 여겨진다.[235][98] 암 줄기세포가 제거되면 암 조직이 분화되거나 세포 사멸을 통해 줄어들 수 있다는 가설이 있지만,[235] 종양 세포 중 어느 부분이 암 줄기세포인지 명확히 규명하는 것은 여전히 과제이다.[236][98]

연구자들은 암 줄기세포를 다른 암세포와 구별할 수 있는 특이적인 표지자나 단백질체 및 유전체적 특징을 찾기 위해 노력하고 있다.[237][26][99]

다양한 표적 치료법 연구가 진행 중이다.

  • 살리노마이신: 2009년, 연구자들은 항생제의 일종인 살리노마이신이 기존 화학요법 약물인 파클리탁셀보다 생쥐의 유방암 줄기세포를 100배 이상 효과적으로 감소시킨다는 사실을 발견했다.[238][100] 2017년 연구에서는 살리노마이신이 암 줄기세포의 리소좀에 철분을 축적시켜 페롭토시스(ferroptosis, 철 의존성 세포 사멸)를 유도함으로써 세포를 죽이는 기전이 밝혀졌다.[101] 하지만 일부 암 줄기세포는 자가포식(autophagy)을 통해 살리노마이신 치료에서 살아남기도 하는데,[239][102] 이 경우 자가포식 억제제를 함께 사용하면 생존하는 암 줄기세포를 제거할 수 있다.[240][103]
  • CD123 표적 치료: 세포 표면 수용체인 인터루킨-3 수용체-α (CD123)는 급성 골수성 백혈병(AML)의 백혈병 줄기세포(LSC)에서 과발현되는 특징이 있다.[241][104] CD123에 특이적인 단일 클론 항체를 AML을 이식한 생쥐 모델에 처리했을 때, LSC가 골수로 이동하는 것을 방해하고 전체 AML 세포의 증식을 감소시키는 효과를 보였다.[242][105]
  • miR-34a 기반 나노 입자: 2015년 연구에서는 마이크로RNA의 일종인 miR-34a를 탄산 암모늄으로 포장한 나노 입자에 담아 생쥐 모델의 전립선암 줄기세포에 전달하는 기술을 개발했다. 이후 광역학 치료를 이용해 근적외선 레이저를 조사하여 나노 입자를 파괴하고 세포 내부에 miR-34a를 방출시켰다. miR-34a는 암 줄기세포 표지자인 CD44의 발현을 감소시키는 효과가 있다.[243][244][106][107]
  • 철분 대사 표적: 2017년 연구에서는 암 줄기세포가 일반 암세포보다 더 많은 철분을 보유하고 있으며, 특히 리소좀 내 철분을 표적으로 삼으면 암 줄기세포를 선택적으로 제거할 수 있다는 가능성을 제시했다.[108]
  • ALDH1A 억제제: 2018년 연구에서는 알데하이드 탈수소효소 1A (ALDH1A) 계열 효소의 억제제가 여러 난소암 세포주에서 암 줄기세포를 선택적으로 고갈시킬 수 있음을 보여주었다.[109]
  • 화합물 974: 2022년 연구에서는 '화합물 974'라는 새로운 소분자 억제제가 암 줄기세포 경로와 유전자를 억제하고 생쥐 모델에서 암 줄기세포의 빈도를 감소시킨다는 결과를 보고했다. 또한 이 연구는 ALDH1A1과 세포 노화 사이의 연관성을 밝히고, 화합물 974를 통해 노화를 차단하면 난소암 세포의 암 줄기세포 특성이 억제된다는 것을 확인했다.[56]


한편, 암 줄기세포는 ABC 수송체 단백질을 과발현시켜 항암제와 같은 소수성 화합물을 세포 밖으로 배출함으로써 약제 내성을 유발하는 능력도 가지고 있다.[110][130] 이러한 약물 내성 기전을 극복하는 것 역시 암 줄기세포 표적 치료의 중요한 과제이다.

10. 암 줄기세포 관련 신호 전달 경로

암 줄기세포를 표적으로 하는 신약 설계를 위해서는 세포 증식을 조절하는 세포의 기전을 이해하는 것이 필요하다. 이 분야 연구는 백혈병에서 기원이 잘 이해된 조혈모세포와 그 변형된 대응체를 중심으로 시작되었다. 많은 장기의 줄기 세포는 백혈병 유래 조혈모세포와 동일한 세포 경로를 공유한다.

정상 줄기세포는 증식 및 분화 경로가 비정상적으로 조절되거나 종양 단백질 활성이 유도될 경우 암 줄기세포로 변환될 수 있다. BMI-1, Notch, 소닉 헤지혹, WNT와 같은 여러 세포 신호 전달 경로는 정상적인 줄기세포의 유지뿐만 아니라 암 줄기세포의 증식 및 생존에도 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[245][246][247][248][249][250][251][252][253][254] 이러한 경로들의 이상 조절은 암 발생 및 진행과 밀접하게 연관되어 있으며, 텔로머레이스[256]와 함께 암 줄기세포를 표적으로 하는 치료 전략 개발의 주요 대상이 된다.

10. 1. 주요 신호 전달 경로

암 줄기세포를 표적으로 하는 신약 설계는 세포 증식을 조절하는 세포 기전을 이해하는 것이 필요하다. 이 분야 연구는 백혈병에서 기원이 잘 이해된 조혈모세포와 그 변형된 대응체를 중심으로 시작되었다. 많은 장기의 줄기 세포는 백혈병 유래 조혈모세포와 동일한 세포 경로를 공유한다.

정상 성체 줄기 세포는 증식과 분화를 조절하는 세포 신호 전달 경로의 조절 이상 또는 종양 단백질 활성 유도를 통해 암 줄기 세포로 변형될 수 있다. 주요 신호 전달 경로는 다음과 같다.

'''BMI-1'''

폴리콤 복합체 단백질의 전사 억제인자인 Bmi-1은 림프종에서 흔히 활성화되는 암유전자로 처음 알려졌으며[111], 이후 조혈모세포(HSC)를 조절하는 것으로 밝혀졌다.[112] Bmi-1의 역할은 신경 줄기 세포에서도 확인되었으며[113], 이 경로는 소아 뇌종양의 암 줄기 세포(CSC)에서 활성화되는 것으로 나타났다.[114]

'''Notch'''

Notch 신호전달 경로는 조혈모세포, 신경 세포, 유방 세포[115]를 포함한 여러 세포 유형에서 줄기세포 증식을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 이 경로의 구성 요소는 유방암[116] 및 다른 종양에서 종양 유전자로 작용하는 것으로 제안되었다. 특히 전사인자 Hes3를 포함하는 Notch 신호전달 경로의 한 분기는 교모세포종 환자로부터 얻은 CSC 특성을 가진 여러 배양 세포를 조절한다.[117]

'''소닉 헤지혹(Sonic hedgehog, SHH) 및 WNT'''

이 발생 경로는 암 줄기세포(SC) 조절인자이다.[118][119] 소닉 헤지혹(SHH) 및 Wnt 경로는 종양에서 흔히 과활성화되며 종양 성장을 유지하는 데 필수적이다. SHH로 조절되는 Gli 전사인자는 교모세포종에서 유래되었으며, 여기서 높은 발현을 보인다. 두 경로 사이에는 어느 정도의 상호작용이 존재하며, 일반적으로 함께 활성화된다.[120] 그러나 대장암에서는 헤지혹 신호전달이 Wnt 경로를 억제하는 길항 작용을 보이는 것으로 나타났다.[121]

SHH 경로 차단제로는 사이클로파민이 있다. 수용성 사이클로파민은 암 치료에 더 효과적일 수 있다. 파르테놀라이드의 수용성 유도체인 DMAPT는 산화 스트레스를 유발하고 NF-κB 신호전달을 억제하여 급성 골수성 백혈병(AML) 및 다발성 골수종, 전립선암 치료에 효과를 보일 가능성이 있다.[122]

Wnt 신호전달은 정상적인 수용체가 신호를 받지 않더라도 하위 암유전자 및 종양 억제 유전자의 돌연변이를 통해 정상적인 자극과 무관하게 활성화될 수 있다. β-카테닌은 단백질 TCF4와 같은 전사인자에 결합하여 필요한 유전자를 활성화한다. LF3는 생체 외 세포주에서 이러한 결합을 강력하게 억제하고, 생체 내 쥐 모델에서 종양 성장을 감소시키는 효과를 보였다. 이는 건강한 세포에 영향을 미치지 않으면서 복제를 막고 이동 능력을 감소시켰으며, 치료 후 암 줄기세포가 남아 있지 않았다. 이 발견은 AlphaScreen 및 ELISA 기술을 포함하는 "합리적 약물 설계"의 결과이다.[124]

'''텔로머레이스'''

텔로머레이스는 암 줄기세포의 생존 및 증식에 중요한 역할을 하여 주요 연구 대상이다.[123] 텔로머레이스 억제제인 GRN163L(이메텔스타트)은 최근 골수종 줄기세포를 표적으로 하는 임상시험에 들어갔다.

11. 암 줄기세포를 이용한 3D 모델 개발

구형태로 자란 암 줄기세포는 단층 배양(2D)보다 더 나은 성장률을 보인다. 이는 암 줄기세포를 3차원(3D) 스페로이드 형태로 배양하는 것이 효과적임을 시사한다.

예를 들어, 유방암 세포주인 MDA-MB231을 이용한 실험에서, 세포 표면 표지자인 CD44는 2D 배양에 비해 3D 스페로이드 배양에서 발현이 증가했다. 또 다른 유방암 줄기세포 표지자인 ALDH1 역시 3D로 배양한 유방암 줄기세포와 MDA-MB231 세포에서 더 많이 발현되었으며, 2D 배양 조건에서는 발현량이 적었다.

이러한 결과는 스페로이드 형태로 배양된 암 줄기세포가 더 높은 성장률을 보이며, 3D 스페로이드 배양 방식이 암 줄기세포 연구에 효과적인 모델이 될 수 있음을 보여준다. 특히 유방암의 경우, 암 줄기세포(BCSC, Breast Cancer Stem Cell)는 암의 전이 및 항암제 내성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[258]

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