GPR120
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1. 개요
GPR120은 FFAR4(free fatty acid receptor 4)라고도 불리며, 특정 지방산에 의해 활성화되는 수용체이다. FFAR4는 10번 염색체에 위치하며, 다양한 조직과 세포 유형에서 발현된다. FFAR4는 지방 세포의 발달과 체온 조절, 비만 억제, 2형 당뇨병 개선, 미각, 염증 조절, 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환 예방, 암세포 증식 억제 등 다양한 생리적 기능에 관여한다. FFAR4를 활성화하는 작용제와 억제제가 연구되고 있으며, 2형 당뇨병, 유방암, 골다공증 등 다양한 질병의 치료 표적으로 연구되고 있다.
FFAR1,[13] FFAR2, FFAR3[14] 유전자들은 19번 염색체 단완(p, 짧은 팔) 13.12 위치(19p13.12로 표기)에 서로 가깝게 위치해 있으며, ''FFAR4'' 유전자는 10번 염색체 장완(q, 긴 팔) 23.33 위치(10q23.33으로 표기)에 위치해 있다.[1] 인간은 377개의 아미노산으로 구성된 긴 FFAR4 단백질 이소형과 361개의 아미노산으로 구성된 짧은 스플라이스 변이체 단백질 이소형을 발현한다. 그러나 설치류, 영장류를 포함한 다른 동물들은 짧은 단백질만 발현한다. 두 이소형은 서로 다른 세포 자극 경로를 통해 작동하여 서로 다른 반응을 유도한다.[10] 또한, 인간은 긴 FFAR4 단백질을 결장과 결장암 조직에서만 발현한다. 여기에서 보고된 연구에 대한 이러한 차이점의 결과는 아직 밝혀지지 않았다.[6]
자유 지방산 수용체(FFAR)는 특정 직쇄 지방산에 의해 활성화된다.[5] FFAR2와 FFAR3는 아세트산, 부티르산, 프로피온산과 같은 단쇄 지방산(탄소 원자 2~5개)에 의해 활성화된다.[15] FFAR1과 FFAR4는 중쇄 지방산(탄소 원자 6~12개, 예: 카프르산, 라우르산), 장쇄 불포화 지방산(탄소 원자 13~21개, 예: 미리스산, 스테아르산), 단불포화 지방산(예: 올레산, 팔미톨레산), 오메가-3 지방산(예: 알파-리놀렌산, 에이코사트리에노산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산) 또는 오메가-6 지방산(예: 리놀레산, 감마-리놀렌산, 디호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 도코사테트라엔산)과 같은 다불포화 지방산에 의해 활성화된다.[16] 도코사헥사엔산과 에이코사펜타엔산은 일반적으로 FFAR4를 활성화하는 주요 식이 지방산으로 간주된다.[11]
2. FFAR 유전자
3. 자유 지방산 수용체의 활성제 및 억제제
FFAR1 및 FFAR4를 활성화하는 모든 지방산이 FFAR4 및 FFAR1 활성화에 유사한 효능을 가지는 것은 아니며, FAR과 무관하게 세포에 영향을 미치는 경우도 있어, 이들의 작용이 FFAR4, FFAR1, 또는 이 둘 모두에 의한 것인지, 아니면 FFAR과 무관한 메커니즘에 의한 것인지 판단하기 어려울 수 있다.[9]
3. 1. FFAR4 작용제
FFAR4를 자극하는 (작용제) 약물은 다음과 같다:[9]
AH-7614는 FFAR4를 억제하는 음성 알로스테릭 조절제로 작용한다. 이는 FFAR1보다 FFAR4를 억제하는 데 100배 이상 강력하며[10][17][20] 현재 FFAR4를 억제하는 유일하게 사용 가능한 FFAR4 수용체 길항제이다.[10]
지금까지 보고된 대부분의 연구에서는 다른 나열된 약물보다 훨씬 오랫동안 사용되어 온 두 개의 FFAR4 작용제인 GW9508과 TUG-891의 효과를 조사했다.
3. 2. FFAR4 억제제
FFAR4 작용제에는 GW9508(가장 먼저 발견되고 가장 많이 연구됨, FFAR4보다 FFAR1 활성화에 약 60배 더 강력, 자연적으로 또는 조작 후 FFAR1 수치가 없거나 매우 낮은 세포에서 FFAR4 기능을 암시하는 데 자주 사용됨)[5], TUG-891(인간 세포에서 FFAR1보다 FFAR4를 활성화하는 데 거의 300배 더 강력, 마우스 세포에서는 FFAR1보다 FFAR4에 대한 효능이 미미)[10][17], TUG-1197(FFAR1이 아닌 FFAR4를 활성화)[18], metabolex 36(FFAR1보다 FFAR4 활성화에 약 100배 더 강력), GSK137647A(FFAR1보다 FFAR4 활성화에 약 50배 더 강력), 화합물 A(머크 & 컴퍼니) 및 화합물 B(CymaBay Therapeutics)(둘 다 FFAR1에 미미한 영향으로 FFAR4를 강력하게 활성화)[9], GPR120 III(FFAR1보다 FFAR4에 2,000배 더 활성적)[19] 등이 있다. AH-7614는 FFAR4를 억제하는 음성 알로스테릭 조절제로, FFAR1보다 FFAR4를 억제하는 데 100배 이상 강력하며[10][17][20] 현재 FFAR4를 억제하는 유일하게 사용 가능한 FFAR4 수용체 길항제이다.[10] 지금까지 보고된 대부분의 연구에서는 다른 나열된 약물보다 훨씬 오랫동안 사용되어 온 GW9508과 TUG-891의 효과를 조사했다.
4. FFAR4 발현 세포 및 조직
FFAR4는 다양한 조직과 세포 유형에서 발현되지만, 가장 높은 발현 수준은 특정 장 세포(즉, 장내분비 K 세포 및 I 세포)[21], 미뢰 세포, 지방 세포, 폐의 호흡 상피 세포[10] (즉, 클럽 세포라고도 하는 클라라 세포[21]), 그리고 대식세포에서 나타난다.[1] 다른 세포 유형에서는 약하게 발현되는데, 대식세포 외의 다양한 면역 세포,[22] 뇌, 심장, 간 조직의 세포,[23] 골격근 세포,[10] 혈관 내피 세포, 위장관의 장내분비 L 세포, 췌장의 랑게르한스 섬의 델타 세포, 뼈의 발달과 리모델링에 관여하는 세포, 시상하부의 궁상핵 및 측좌핵의 일부 세포,[16] 그리고 일부 암세포 유형에서 발현된다.[6] 그러나 동물 실험과 인간 연구를 비교해 보면 FFAR4를 발현하는 세포와 조직이 다를 수 있으며, 이러한 연구의 대부분은 FFAR4 전령 리보핵산 (mRNA)을 측정했지만, 이 mRNA가 만들도록 지시하는 FFRA4 단백질은 측정하지 않았다. 이러한 문제의 중요성은 연구가 필요하다.[7]
5. FFAR4의 기능 및 활성
FFAR4는 지방 세포 발달, 체온 조절, 비만, 2형 당뇨병, 미각, 염증, 죽상 동맥 경화증, 심혈관 질환, 암, 뼈 재형성 등 다양한 생리적 과정에 관여한다.
- 지방 세포 발달 및 체온 조절: FFAR4는 쥐의 갈색 지방 세포 증식 및 체온 발생에 기여하며, 인간에게도 유사한 역할을 할 수 있다.[24][29]
- 비만: FFAR4는 과도한 체중 증가를 억제할 수 있다. FFAR4 결핍 마우스는 비만이 발생했고,[24] FFAR4 작용제 처리 시 지방 조직이 감소했다.[24][28]
- 2형 당뇨병: FFAR4는 혈당 조절에 관여하며, FFAR4 작용제는 2형 당뇨병 치료에 유용할 수 있다.[36]
- 미각: FFAR4는 미뢰 등에서 발현되며, 미각 인식 및 선호도에 영향을 줄 수 있다.[46][47]
- 염증: FFAR4는 염증 억제 작용을 통해 다양한 염증 관련 질환 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다.[22]
- 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환: FFAR4 작용제는 혈관 염증을 억제하여 죽상 동맥 경화증 및 관련 질환 발달을 늦출 수 있다.[12]
- 암: FFAR4는 암세포 종류 및 반응에 따라 증식, 이동, 생존, 항암제 저항성을 촉진하거나 억제할 수 있다.[5][6][7]
- 뼈 재형성: FFAR4는 뼈 흡수를 억제하여 골다공증 치료에 활용될 수 있다.[9][17][8][16]
5. 1. 지방 조직 발달 및 체온 조절
지방 세포에는 백색 및 갈색 지방 세포의 두 가지 형태가 있으며, 이들은 전구 줄기 세포에서 발달한다. 갈색 지방 세포는 체온 발생, 즉 체열 발생을 촉진한다.[24]다음은 관련 연구 결과이다.
- 추위에 노출된 쥐의 지방 조직에서 FFAR4 수치가 증가했다.[25]
- TUG-891 및 GW9508은 3T3-L1 쥐 줄기 유사 세포가 지방 세포로 성숙하도록 자극했다.
- 기능적인 ''ffar4'' 유전자(녹아웃 쥐; ''ffar4''는 인간 ''FFAR4'' 유전자와 동일한 쥐의 용어)가 없는 쥐는 추위에 노출되었을 때 피하 지방 조직에 갈색 지방 세포가 적었고,[24] 냉감에 둔감했으며 추운 온도에서 생존율이 낮았다.[26]
- GW9508은 정상 쥐의 갈색 지방 조직 증가를 자극했지만, ''ffar4'' 유전자 녹아웃 쥐에서는 조직학적으로 체온 발생이 손상되었음을 시사하는 지방 조직의 미세한 변화를 모방했다.[24][27]
- TUG-891은 배양된 쥐 지방 세포가 지방산을 산화하도록 자극했다(이 산화는 비떨림 형태의 체온 발생에서 체열 발생의 근본이다).[24][28]
- FFAR1은 아직 쥐나 인간의 지방 조직에서 발현된 것으로 보고되지 않았다.[24]
이러한 연구는 FFAR4가 쥐의 갈색 지방 세포 증식 및 체온 발생에 기여한다는 것을 시사한다. FFAR4가 인간에게도 유사한 역할을 하는지 확인하기 위한 연구가 필요하다.[24][29]
5. 2. 비만
두 가지 설치류 연구에 따르면 FFAR4는 과도한 체중 증가를 제한하는 기능을 하는 것으로 나타났다. FFAR4 결핍 마우스는 비만이 발생했고[24], FFAR4 작용제인 TUG-891로 처리된 마우스는 지방 조직이 감소했다.[24][28] FFAR4는 인간에게서도 유사한 비만 억제 역할을 할 수 있다. 한 연구에 따르면 FFAR4 mRNA 및 단백질 수준이 비만인 사람의 내장 지방 조직(예: 내부 장기 주변의 지방)에서 마른 사람보다 낮았다.[30] 그러나 다른 연구에서는 FFAR4 mRNA의 발현이 비만인 사람의 피하 및 그물막 지방 조직에서 마른 사람보다 더 높다는 것을 발견했다.[24] 마찬가지로, 한 연구에서는 기능 장애 FFAR4 단백질을 암호화하는 ''FFAR4'' 유전자의 단일 염기 변이체를 가진 유럽인(270번째 위치에 아미노산 아르기닌 대신 히스티딘을 가지고 있으며 p.R270H로 표기됨)이 비만이 될 위험이 증가했다.[31] 그러나 덴마크[32] 및 유럽 인구에 대한 후속 연구에서는 이러한 관계가 발견되지 않았다.[33] FFAR4 발현 또는 활성의 손실이 비만을 촉진하는 데 기여할 수 있지만, 그 자체로는 비만을 촉진하기에 충분하지 않을 수 있다.[12] 다른 연구에서는 활성화된 FFAR1이 배양된 세포, 동물 모델, 그리고 아마도 인간에게서도 항비만 효과를 갖는다는 것을 시사했다.(FFAR1과 비만 참조). 예를 들어, ''Ffar1'' 유전자 제거 마우스(즉, ''Ffar1'' 유전자를 부족하게 만든 마우스)는 저지방 식단을 먹었을 때 비만이 되었고[34] 대조군 마우스는 고지방 식단을 먹었을 때만 비만이 되었다.[35]5. 3. 2형 당뇨병
다음 연구들은 FFAR4가 혈당 수치를 조절하며, FFAR4 작용제가 2형 당뇨병 환자를 치료하는 데 유용할 수 있음을 시사한다.[36]'''1)''' FFAR4 작용제 GSK137647과 도코사헥사엔산은 배양된 생쥐와 쥐의 췌도(인슐린 생산 및 저장 부위)에서 인슐린 분비를 자극했고,[37] 당뇨병 생쥐에서 식후 고혈당증을 개선했다.[16][37]
'''2)''' FFAR1 작용제 TUG-891은 배양된 생쥐 지방 세포에서 포도당 흡수를 자극했고,[24] 당뇨병 쥐에서 공복 및 식후 혈당 수치를 낮췄으며,[16] 생쥐에서 인슐린 분비를 자극하고 혈당 수치를 낮췄다.[9][38]
'''3)''' FFAR1 작용제 화합물 A(Merck & Co.)[39]와, 더 큰 효능을 가진 FFAR1과 FFAR4의 이중 작용제 DFL23916[40]은 포도당 부하 검사를 받은 생쥐의 혈중 인슐린과 포도당 수치를 개선했다.
'''4)''' FFAR4의 지방산 활성제는 글루카곤 유사 펩타이드-1과 위 억제 펩타이드(모두 인슐린 분비를 자극)의 방출을 촉진하고 생쥐에서 그렐린(식욕을 자극) 분비를 감소시켰다.[21]
'''5)''' FFAR4의 다운 레귤레이션(세포 수준의 강제 감소)은 포도당 수송체 GLUT4와 인슐린 수용체 기질의 수치를 감소시켜 3T3-L1 생쥐 지방 세포에서 인슐린 작용을 손상시켰다.[24]
'''6)''' FFAR4 결핍 생쥐는 고지방 식단을 섭취했을 때 포도당 불내성(잠재적 당뇨병 전단계)을 보였다.[21]
'''7)''' 오메가-3 지방산이 풍부한 식단은 정상 생쥐에서 근육과 간 조직의 인슐린 감수성과 포도당 흡수를 개선했지만, FFAR4 결핍 생쥐에서는 그렇지 않았다.[24][41]
'''8)''' 췌도에서 FFAR4 수치는 인슐린이 높고 HbA1c 수치가 낮은 개인에서 더 높다(HbA1c 수치는 이전 3개월 동안 평균 혈당 수치가 높을수록 증가한다).[42]
'''9)''' 정기적으로 저지방 식단을 섭취하는 ''FFAR4'' 유전자 변이체 p.R270H(저활성 FFAR4를 암호화)를 가진 개인은 2형 당뇨병 발생률이 증가했다. 이러한 연관성은 정기적으로 고지방 식단을 섭취하는 p.R270H 보인자에게는 나타나지 않았다.[33]
2상 임상 시험(NCT02444910)에서, 이전에 치료받지 않은 인슐린 저항성 2형 당뇨병을 앓고 있는 9명의 성인을 KDT501(상대적으로 약한 FFAR4 활성제이자 PPARγ의 부분 작용제인 이소휴물론 유도체)을 경구 투여하여 최대 29일 동안 치료했다. 치료 후, 참가자들은 혈장 트리글리세라이드와 TNF-α 수치가 유의하게 낮았고, 혈당 수치를 조절하는 아디포넥틴 수치가 높았다.[9] 그러나 이들의 경구 포도당 부하 검사 결과 또는 인슐린 감수성 측정에는 유의미한 변화가 없었다.[43] 혈당 수치를 조절하고 2형 당뇨병을 치료하는 데 있어 효과를 결정하기 위해서는 더 강력하고 선택적으로 작용하는 FFAR4 작용제를 사용하는 추가 연구가 필요하다.[42]
두 개의 별도 연구에서 선택적 FFAR1 작용제 MK-8666 및 TAK-875가 2형 당뇨병 환자의 혈당 수치를 크게 개선했지만, 용납할 수 없는 간 손상을 일으키는 것으로 나타났다(FFAR1과 2형 당뇨병 참조). 이러한 연구는 FFAR1이 2형 당뇨병 환자의 포도당 수치를 조절하는 데 기여하며, 따라서 간 독성과 같은 유의한 약물 부작용이 없는 FFAR1 작용제로 이러한 환자를 치료하는 표적임을 입증하는 것으로 간주되었다.[44][45] 최근의 전임상 연구에서는 간 및 기타 독성에 대한 다른 FFAR1 작용제를 검토하고 있다.[10]
5. 4. 미각
사람과 설치류[29]의 미뢰 및 혀의 다른 부위에는 짠맛, 신맛, 쓴맛, 단맛, 감칠맛의 다섯 가지 미각 요소를 감지하는 미각 수용체를 발현하는 세포가 있다. 이러한 수용체를 가진 세포가 있는 잘 연구된 부위 중 하나는 쥐와 사람의 혀 유곽 유두의 미뢰이다.[46][47] TUG-891은 배양된 쥐와 사람의 미뢰 세포를 자극하여 여러 세포 신호 전달 경로를 활성화시켰다.다음은 그 내용이다.
'''1)''' TUG-891을 쥐의 혀에 적용하자 콜레시스토키닌(그 기능 중 하나는 포만감을 매개하는 것이다)과 아디포카인(지방 조직에서 분비되는 신호 단백질[47])의 혈중 수치가 변했다.[9][48]
'''2)''' FFAR4를 활성화하는 식이 지방산은 쥐의 지방에 대한 미각과 선호를 변화시켰다.[33]
'''3)''' FFAR4 결핍 쥐는 지방 식사를 덜 섭취하는 경향이 있었다.[16]
'''4)''' FFAR4 효능제 GPR120 III[19]를 쥐의 궁상 핵 및 측좌핵 뇌 영역에 주사하자 음식 섭취가 감소하고 고지방 및 고당분 음식의 보상 효과가 억제되었다.[29]
'''5)''' TUG-891은 FFAR4 활성화 식이 지방에 첨가했을 때 사람의 지방 구강 감각(혀 자극에 의해 얻어지는 잘못된 미각)을 향상시켰지만, 무지방 광유에 첨가했을 때는 그렇지 않았다. 후자의 발견은 인간에서 FFAR4 효능제가 지방의 감각을 향상시키지만, 그 자체로는 직접적으로 유발하지 않는다는 것을 시사한다.[49]
그러나 한 연구에 따르면 기능이 없는 ''Ffra4'' 유전자를 가진 쥐는 유성 용액과 장쇄 지방산에 대한 선호를 유지했다.[50] 미각 인식과 선호도에서 FFAR4의 기능적 역할을 확인하기 위해 후속 연구가 필수적이다.[33]
5. 5. 염증
FFAR4는 대식세포, 수지상 세포, 호산구,[22] 호중구 및 T 세포[11] 등 염증에 관여하는 다양한 세포 유형에서 발현된다. FFAR4 활성제는 다음을 억제했다.- 사람 호산구에서 사이토카인인 인터루킨 4의 분비[51]
- 마우스 RAW 264.7 및 복강 대식세포에서 염증성 사이토카인 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 인터루킨-6의 분비
- 골수 유래 마우스 수지상 세포에서 염증성 사이토카인 단핵구 화학 주성 단백질 1, TNF-α, 인터루킨 6, 인터루킨-12 서브유닛 알파 및 인터루킨-12 서브유닛 베타의 분비[41][52]
- 마우스 헬퍼 T 세포 및 세포 독성 T 세포에서 염증성 사이토카인 인터페론 감마, 인터루킨 17, 인터루킨-2, 및 TNF-α의 방출[11]
이러한 발견은 FFAR4가 염증을 억제하는 작용을 한다는 것을 시사하며, 이는 다음 연구에 의해 뒷받침된다. FFAR4 결핍 마우스는 지방 조직에서 염증 수준이 증가했다.[24] 또한, FFAR4 작용제 약물 및/또는 오메가-3 지방산은 다음을 감소시켰다.
1. db/db 마우스의 지방 및 간 조직에서 발생하는 만성 염증[53]
2. 사이클로포스파미드 유도 간질성 방광염 (즉, 방광 염증)을 쥐에서
3. 마우스에서 혈액 공급의 일시적 차단 이후의 간 염증
4. 만성 수면 부족 유도 마우스 내장 지방 조직의 염증
5. 마우스 췌장 섬의 식이 유도 염증 (이 감소는 기능적 ''FFAR4'' 유전자가 없는 마우스에서는 발생하지 않았다)
6. 2,4-다이니트로클로로벤젠 유도 마우스 접촉 피부염[9] (이 감소는 ''FFAR4'' 유전자 결핍 마우스에서는 발생하지 않았다[22])
7. 덱스트란 황산나트륨 유도 마우스 대장염[54]
8. 실험적으로 유도된 뇌 경색으로 인한 마우스 뇌 혈류 감소로 인한 뇌 염증[9]
단기 (29일 미만) 2상 임상 시험 (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov)에서 FFAR4 작용제 KDT501로 치료받은 9명의 당뇨병 성인 환자에서 아디포넥틴의 혈장 수치가 더 높게 나타났다. KDT501 치료 종료 후 최대 3일 이내에 얻은 이 개인의 피하 지방 조직 생검 표본은 KDT501 치료 전 얻은 생검보다 더 많은 양의 아디포넥틴을 방출했다.[55] 아디포넥틴은 다양한 항염증 작용을 한다.[56]
5. 6. 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환
동맥 동맥경화증은 혈관의 내피 세포 손상으로 시작된다. 손상된 내피에 순환하는 단핵구가 부착되어 내막으로 이동, oxLDL을 섭취하고 염증을 촉진하는 M1 대식세포로 분화한다. M1 세포는 oxLDL을 계속 섭취하여 콜레스테롤이 풍부한 거품 세포가 되고, 죽상 경화반의 발달을 촉진한다.[7] 시간이 지남에 따라 플라크는 동맥을 좁히거나 막아 말초 동맥 질환, 고혈압, 관상 동맥 질환 및 심장 손상을 유발할 수 있다.[7]FFAR4 작용제에 의한 혈관 염증 억제는 죽상 동맥 경화증 및 관련 질환의 발달을 감소시킨다는 연구 결과가 있다.[12]
| 번호 | 연구 내용 |
|---|---|
| 1 | FFAR1/FFAR4 활성 약물인 GW9508은 배양된 인간 THP-1 대식세포 거품 세포와 RAW264.7 마우스 대식세포가 콜레스테롤을 분비하고 콜레스테롤 에스테르 수치를 감소시키도록 자극했다.[57] |
| 2 | 세포 배양에서 GW9508 및 TUG-891은 THP-1 단핵구가 인간 대동맥 내피 세포에 부착되는 것을 억제했다.[7] |
| 3 | 아포지단백 E 유전자 결핍으로 인해 죽상 동맥 경화증이 발생하는 APOE−/− 마우스에 GW9508[58] 또는 TUG-891[59]을 장기간 투여하면 M1 대식세포가 염증 억제 M2-대식세포로 전환되어 혈관 염증이 감소하고 죽상 동맥 경화반이 작아졌다(TUG-891의 작용은 FFAR4 길항제인 AH-7614에 의해 역전되었다).[59] |
| 4 | 대동맥을 수축시킨 후, FFAR4 결핍 수컷 마우스의 심장은 정상 FFAR4 수치를 가진 마우스에 비해 기능 장애적으로 수축하는 심실 비대 병리를 보였다. |
| 5 | 울혈성 심부전이 있는 인간의 심장 조직 FFAR4 수치가 더 낮았다.[7] |
| 6 | 여성에 비해 결함이 있는 p.R270H FFAR4 유전자를 가진 남성은 더 큰 좌심실 질량, 이완기 말에 측정한 더 큰 좌심실 직경, 증가된 최대 좌심 심방 크기, 다소 낮은 최소 심장 박출 계수를 포함한 몇 가지 심장 이상이 있었다.[60] |
에이코사펜타엔산과 도코사헥사엔산이 풍부한 식단이 관상 동맥 심장 질환, 울혈성 심부전 및 심장 질환으로 인한 급사를 감소시키는 것으로 나타난 임상 시험들이 있다.[61] 하지만, 마우스와 인간에서 오메가-3 지방산의 치료 효과에 FFAR4 활성화가 관련되어 있는지, 그리고 강력하고 선택적으로 작용하는 FFAR4 약물이 이러한 죽상 동맥 경화증 관련 질환 및 기타 언급된 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 오메가-3 지방산보다 더 효과적인지 여부를 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.[61]
5. 7. 암
FFAR4는 다양한 종류의 배양된 인간 암세포에서 검출되었으며, 증식,[5] 이동, 생존, 그리고/또는 항암제 저항성을 촉진하거나 억제하는 것으로 밝혀졌다.[7] 이러한 효과의 방향은 암세포의 종류와 검사된 반응에 따라 달랐다.[6]연구에 따르면 다음과 같다.
| 번호 | 연구 내용 |
|---|---|
| 1 | GW9508(FFAR1을 활성화시키지만, 더 높은 농도에서는 FFAR4도 활성화시킴)은 인간 SW480 및 HCT116 결장암 세포의 이동을 자극했다(두 세포주 모두 FFAR1을 발현하지 않으므로 GW9508은 FFAR4를 활성화시켜 이러한 이동을 자극하는 것으로 보임).[6][62] |
| 2 | GW9508은 인간 A375 및 G361 멜라노마 세포의 이동과 증식을 억제했지만, FFAR4 녹다운 A375 세포(즉, FFAR4의 낮은 발현을 강제로 유도한 세포; 이 결과는 GW5098이 이 두 가지 멜라노마 세포 유형에서 FFAR4와 FFAR1을 통해 작용했음을 시사함)에서는 효과가 덜했다. |
| 3 | GW9508은 인간 MG-63 골 골육종 세포의 이동과 침윤성을 자극했지만, 이러한 자극은 FFAR4 유전자 녹다운 세포에서는 발생하지 않았으므로 FFAR4 활성화와 관련된 것으로 보였다. |
| 4 | FFAR4 작용제 TUG-891은 도코사헥사엔산과 에이코사펜타엔산이 인간 DU145 및 PC-3 전립선암 세포의 증식을 자극하는 능력을 감소시켰다(이 결과는 활성화된 FFAR1이 이러한 세포의 증식을 억제했음을 시사함).[6] |
| 5 | PANC-1 인간 췌장암 세포에서 FFAR4 및 FFAR1 유전자 녹다운과 TUG-891 처리에 대한 효과는 FFAR4가 이러한 세포의 운동성, 침윤성 및 세포 배양 분석에서 콜로니 형성을 자극하고, FFAR1이 억제한다는 것을 시사했다.[6][63] |
활성화된 FFAR1 또한 여기에 논의된 일부를 포함하여 다양한 암의 악성 거동을 자극하거나 억제한다(FFAR1과 암 참조).
마지막으로, 한 연구에서는 ''FFAR4'' 유전자의 단일 염기 다형성(SNP), 변이 대립 유전자 (유전자의 핵산 서열의 9469번째 위치에서 아데닌이 사이토신을 대체하는 9469C>A로 설명된 변이)를 가진 개인은 폐암 발병에 대한 가족력과 개인적 위험이 증가했다는 보고가 있었다.[6][64] FFAR4와 FFAR1이 이러한 암 및 다른 암에서 하는 역할을 정의하기 위해 추가적인 동물 모델, 임상 및 유전자 연구가 필요하다.[6]
5. 7. 1. 유방암
FFAR4에 대한 유방암 연구는 다른 암에 대한 연구보다 더 광범위하게 진행되었다. 세포 배양 연구에 따르면, 배양된 인간 MCF-7, MDA-MB-231, SKBR3 유방암 세포에서 FFAR4 수치를 감소시키면 세포 증식이 둔화되고 세포자멸사에 의해 세포 사멸이 증가하며, GW9508과 TUG-891이 MCF-7 및 MDA-MB-231 세포의 증식과 이동을 억제하는 것으로 나타났다.[5][6][65] 동물 연구에 따르면, ''Ffar4'' 유전자 녹다운 MBA-MB-231 세포를 장기 이식하여 쥐에 이식했을 때, 정상 MBA-MB-231 세포 이식보다 더 빠르게 성장하고 더 큰 종양이 형성되었고,[5] GW9508로 처리된 ''FFAR4'' 유전자 녹다운 MBA-MB-231 세포를 이식한 쥐는 정상 MBA-MB-231 세포를 이식한 쥐보다 더 많은 폐 전이를 보였다. 이러한 결과는 FFAR4와 FFAR1이 유방 종양 성장을 억제하는 데 기여하지만, FFAR4가 아닌 FFAR1이 이러한 세포의 전이를 억제한다는 것을 시사한다.[5][66]임상 관찰 연구는 다음과 같은 결과를 보고했다.
'''1)''' FFAR4는 환자의 유방암에서 발현되었지만, 유방의 정상적인 상피와 관 및 유선 소엽에서는 발현되지 않았다.
'''2)''' FFRA4와 FFAR1을 활성화하는 5가지 지방산(스테아르산, 디호모-감마-리놀렌산, 도코사테트라에노산, 도코사펜타에노산, 도코사헥사엔산)의 비율은 환자의 암 조직에서 인접한 정상 유방 조직보다 높았다.
'''3)''' 호르몬 수용체 양성 유방 종양 (즉, 에스트로겐 수용체를 발현하는 세포를 포함하는 유방암)을 가진 환자는 에스트로겐 수용체 음성, 즉 ER(-) 유방암 환자보다 암 조직에서 FFAR4 수치가 더 높았다.
'''4)''' 타목시펜 (유방암 치료에 일반적으로 사용되는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제)으로 치료받은 모든 ER(+) 유방암 환자 중에서, 암 세포의 FFAR4 수치가 높은 환자는 FFAR4 발현 수준이 낮은 환자 또는 ER(-) 유방암 환자보다 10년 무재발 생존율(진단 후 10년 동안 질병이 없는 개인의 비율)과 10년 유방암 특정 생존율(진단 후 10년 동안 생존해 있는 개인의 비율)이 유의하게 낮았다.
'''5)''' 루미날 A, 루미날 B HER2(–), 또는 루미날 B HER(2+) 유방암 아형(유방암 아형 참조)을 가진 암 조직 FFAR4 수치가 높은 개인은 이러한 각 암 아형에서 FFAR4 수치가 낮은 개인보다 예후가 좋지 않았다(비루미날 HER2(+) 또는 삼중 음성 유방암 아형을 가진 개인은 이러한 관계를 보이지 않았다).[5][67]
이러한 임상 결과는 유방암 조직 내의 FFAR4/FFAR1을 활성화하는 5가지 지방산 중 하나 이상이 이 암의 발달 및/또는 진행에 기여하며, ER(+) 유방암에서 FFAR4의 높은 수치는 타목시펜 치료에 대한 내성을 유발하여 생존율을 감소시키고, FFAR4의 높은 수치는 특정 유방암 아형에서 더 나쁜 생존율과 관련이 있다는 것을 보여준다. 높은 FFAR4 수치가 유방암의 심각도와 예후를 예측하는 데 임상적으로 유용한 종양 표지자가 될 수 있는지, 유방암 치료에 타목시펜 사용의 금기 사항이 될 수 있는지, 그리고 FFAR4 억제제 등을 사용하여 ER(+) 유방암을 치료하기 위한 표적 치료의 대상이 될 수 있는지를 결정하기 위한 연구가 필요하다.[5][67]
5. 8. 뼈 재형성
파골 세포는 뼈를 유지, 복구 및 뼈 재형성하는 데 필요한 생리적 과정에서 뼈 조직을 흡수한다. 파골 세포는 단핵 식세포 시스템의 세포로부터 세포 분화 과정인 파골 세포 생성을 통해 발달한다. 뼈 재흡수의 마우스 골수 배양 모델에서 GW9508은 세포의 파골 세포로의 분화를 감소시키고, 파골 세포의 생존 및 기능을 감소시킴으로써 파골 세포의 활성을 억제했다. 파골 세포에서 FFAR4 발현이 FFAR1보다 100배 더 높았고, 파골 세포에서 FFAR4를 억제하면 GW9508의 효과가 차단되었으므로,[9] 연구에 따르면 활성화된 FFAR4는 파골 세포 매개 뼈 흡수를 차단하는 기능을 한다고 한다.[9][68] 이러한 관점을 뒷받침하기 위해, 무릎 골관절염 모델에서 ''Ffar4'' 유전자 억제 마우스는 대조군 마우스보다 더 빠르게 골관절염이 발생했으며, 도코사헥사엔산은 배양된 인간 연골 세포에서 염증 인자의 발현을 억제했으며, 골관절염이 있는 인간의 골관절염 및/또는 인접 지방 조직에서 FFAR4 단백질의 수치가 비골관절염 뼈 질환 환자보다 더 높았다.[11][69] 이러한 연구에 따르면 FFAR4는 뼈 흡수를 억제하며 과도한 뼈 흡수, 즉 골다공증 치료에 유용할 수 있다.[17][8][16]참조
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