마르판 증후군
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1. 개요
마르판 증후군은 결합 조직의 유전 질환으로, 1896년 프랑스 소아과 의사 앙투안 마르판에 의해 처음 기술되었다. 15번 염색체의 FBN1 유전자 돌연변이 또는 3번 염색체의 TGFBR-2 유전자 이상으로 발생하며, 골격, 심혈관계, 눈 등에 다양한 증상을 나타낸다. 주요 증상으로는 키가 크고 팔다리가 긴 체형, 심혈관 질환(대동맥류, 대동맥 박리), 렌즈 탈구 등이 있으며, 1996년과 2010년에 진단 기준이 개정되었다. 치료는 증상 완화와 합병증 예방에 초점을 맞추며, 베타 차단제 등의 약물 치료, 대동맥 수술, 안과 수술 등이 시행된다. 과거에는 기대 수명이 짧았으나, 현대 의학의 발전으로 정상적인 수명까지 기대할 수 있게 되었다.
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마르판 증후군 | |
---|---|
일반 정보 | |
![]() | |
분야 | 의학유전학 |
동의어 | 마르판 증후군 |
증상 및 합병증 | |
증상 | 키가 크고 마른 체형, 긴 팔, 다리, 손가락, 유연한 손가락과 발가락 |
합병증 | 척추측만증, 승모판 탈출증, 대동맥류 |
기타 정보 | |
발병 | 알 수 없음 |
지속 기간 | 장기간 |
원인 | 유전적 (상염색체 우성) |
위험 요인 | 알 수 없음 |
진단 | 겐트 기준 및 유전자 검사 (DNA 분석) |
감별 진단 | 로이스-디츠 증후군, 엘러스-단로스 증후군 |
예방 | 알 수 없음 |
치료 | 알 수 없음 |
약물 | 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제 |
예후 | 종종 정상적인 기대 수명 |
빈도 | 5,000–10,000명 중 1명 |
사망 | 알 수 없음 |
진료 정보 | |
OMIM | 154700 |
DiseasesDB | 7845 |
MedlinePlus | 000418 |
eMedicine 주제 | ped/1372 |
MeSH | D008382 |
GeneReviews ID | 알 수 없음 |
GeneReviews NBK | NBK1335 |
GeneReviews 이름 | Marfan Syndrome |
KEGG | H00653 |
2. 역사
마르판 증후군은 1896년 프랑스의 소아과 의사 앙투안 마르판의 이름을 따서 명명되었다.[12][77] 이 질병과 관련된 유전자는 1991년 뉴욕 시의 마운트 시나이 병원(Mount Sinai Medical Center)의 프란체스코 라미레즈에 의해 처음 확인되었다.[78]
마르판 증후군은 출생 시에도 발견될 수 있지만, 청소년기 또는 청년기에 진단되는 경우가 더 일반적이다. 30세 전후에 갑작스러운 대동맥 박리로 자각하는 경우도 종종 있다. 발생 빈도는 모든 인종과 성별에 관계없이 3,000~10,000명당 1명으로 알려져 있다. 일본에는 2만 명, 미국에는 약 5만 명이 있는 것으로 추정된다. 대략 75%는 부모로부터의 상염색체 우성 유전이며, 25%는 새로운 돌연변이에 의한 것이다. 의학의 발전과 함께 장기 생존율도 상승하고 있다.
과거에는 30세 전후가 환자의 수명으로 여겨졌다.
2. 1. 질병 발견
1896년(메이지 29년) 프랑스의 소아과 의사 앙투안 마르팡이 5세 소녀에게서 뚜렷한 특징을 발견하고 이 질환을 처음 기술하였다.[12][77] 1991년 뉴욕 시의 마운트 시나이 병원(Mount Sinai Medical Center)의 프란체스코 라미레즈가 이 질병과 관련된 유전자를 처음 확인하였다.[78]2. 2. 원인 발견의 역사적 변천
- Henricus Jacobus Marie Weve영어(1888-1962)가 1913년(다이쇼 2년)에 마르판 증후군이 동일 가계 내에서 발생 빈도가 높다고 지적했다.[77]
- 카이누라이넨(Katariina Kainulainen)이 1991년(헤이세이 3년)에 1형 마르판 증후군이 인간의 제15번 염색체 장완상의 피브릴린 유전자와 연관되어 있다는 것을 발견했다.[78]
- 1992년에 제2회 마르판 증후군 국제 심포지엄이 미국 샌프란시스코에서 개최되었다.
- 1994년에 베타 차단제(베타-블로커)가 대동맥 확대를 늦추는 데 효과적이라는 것이 증명되었다.
- 1994년에 제3회 마르판 증후군 국제 심포지엄이 독일 베를린에서 개최되었다.
- 1998년에 제1회 마르팡 증후군 국제 심포지엄이 미국 볼티모어에서 개최되었다.
- 2004년(헤이세이 16년)에 과학기술 진흥 기구 연구팀(대표: 신카와 노리오(新川詔夫) 나가사키대 교수)의 나가사키대학 대학원 의치약 종합 연구과 대학원생 미즈구치 타케시, 요코하마 시립대학 대학원 의학 연구과의 마츠모토 나오미치 교수가 2형 마르판 증후군의 원인이 되는 유전자를 제3번 염색체의 TGF 베타 R2에서 발견했다. TGF 베타 R2는 암 억제 유전자로 알려져 있으며, 한 쌍 모두 유전자가 파괴된 경우에는 암으로 발전하고, 한쪽이 파괴된 경우에는 마르판 증후군이 발병하는 것으로 보인다.[12]
3. 원인
마르판 증후군은 결합 조직에 필요한 단백질의 이상으로 인해 발생한다. 결합 조직은 조직 사이를 채우는 조직으로, 전신에 존재하며, 세포 성분과 세포 외 기질로 구성된다. 세포 외 기질은 단백질로 이루어져 있는데, 이 단백질 중 하나인 세포 간 부착 인자에 이상이 생기면 마르판 증후군이 발생한다. 세포 간 부착 인자에는 세포 외 기질의 강도를 유지하는 단백질인 FBN-1, TGFBR2 등이 있으며, 이러한 단백질들이 충분히 기능하지 못하면 전신의 형질에 이상이 나타난다.
형질 전환 성장 인자 베타 (TGF-β)는 마르판 증후군에서 중요한 역할을 한다. 피브릴린-1은 TGF-β의 잠재 형태에 직접 결합하여 격리 상태를 유지하고 생물학적 활성을 발휘할 수 없게 한다. 피브릴린-1의 수준 감소는 TGF-β 수준을 상승시키는데, TGF-β 수준 상승이 질병에서 보이는 특정 병리를 유발하는 방법에 대해서는 입증되지 않았지만, 탄성 섬유 및 세포외 기질의 다른 성분을 서서히 분해하는 프로테아제를 방출하는 염증 반응이 발생하는 것으로 알려져 있다. TGF-β 경로의 중요성은 3번 염색체의 ''TGFβR2'' 유전자, TGF-β의 수용체 단백질을 포함하는 유사한 Loeys-Dietz 증후군의 발견으로 확인되었다.[34] 마르판 증후군은 두 병리의 상당한 임상적 중첩으로 인해 종종 Loeys-Dietz 증후군과 혼동되어 왔다.[35]
마르판 유사 조로증 지방이영양증 증후군 (MPL)은 마르판 증후군(MFS)의 변종으로, 마르판 증후군 증상과 함께 신생아 조로증 증후군 (비데만-라우텐스트라우흐 증후군이라고도 함)과 관련된 특징이 나타나며, 이 증후군에서는 백색 지방 조직의 수치가 감소한다.[36] 2010년 이후 MPL이 ''FBN1'' 유전자의 3' 말단 부근의 돌연변이에 의해 발생한다는 증거가 축적되고 있다.[37][38] 또한 이 환자들은 포섬유원 단백질의 C-말단 절단 생성물인 포도당 조절 단백질 호르몬인 아스프로신이 결핍된 것으로 나타났다. 이 환자들에게서 관찰된 아스프로신 수치는 우성 음성 효과와 일치하게, 이형 접합자 유전자형에 예상되는 수준보다 낮았다.[39]
3. 1. 1형
마르판 증후군은 15번 염색체의 ''FBN1'' 유전자[31] 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 피브릴린 1을 암호화하는데, 이는 세포외 기질의 당단백질 성분이다. 피브릴린-1은 탄성 섬유의 생합성과 유지를 포함하여 세포외 기질의 적절한 형성에 필수적이다. 세포외 기질은 결합 조직의 구조적 무결성에 중요하며, 성장 인자의 저장소 역할도 한다.[32] 탄성 섬유는 전신에서 발견되지만, 대동맥, 인대 및 눈의 섬모대에 특히 풍부하므로, 이러한 부위가 가장 심하게 영향을 받는다.형질전환 마우스는 MFS를 유발하는 것으로 알려진 인간 유전자에서 발견되는 것과 유사한 돌연변이인 돌연변이 피브릴린-1의 단일 사본을 가지고 만들어졌다. 이 마우스 계통은 인간 질병의 많은 특징을 재현하며 질병의 발병 기전에 대한 통찰력을 제공할 것으로 보인다. 정상적인 피브릴린 1의 수준을 줄이면 마우스에서 마르판 관련 질환이 발생한다.[33]
조직 사이를 채우는 결합 조직에 필요한 단백질 종류에 따라 몇 가지 원인이 특정되어 있는데, 그 중 1형은 다음과 같다.
3. 2. 2형
2형 마르판 증후군은 3번 염색체에 있는 종양 억제 유전자 *TGFβR2*의 선천성 유전자 이상으로 발생하며, 상염색체 우성 유전된다.[34]4. 유전
마르판 증후군을 가진 부모는 유전적 결함을 자녀에게 물려줄 위험이 50%이다. 이는 이 질환의 상염색체 우성적 특성 때문이다. 마르판 증후군 환자의 약 75%는 가족 구성원에게서 이 질환을 유전받는다.[3] 반면, 약 15~30%는 ''새로운'' 유전자 돌연변이에 의해 발생하며,[1] 이러한 자연 발생 돌연변이는 약 2만 명의 출생 중 한 명꼴로 나타난다. 마르판 증후군은 우성 음성 돌연변이와 반수체 부전의 한 예이기도 하다.[28][29] 이는 가변적인 발현도와 관련이 있으며, 완전 관통도는 명확하게 문서화되었다.[30]
마르판 증후군은 모든 사람이 동일한 유전자 변이를 가지더라도, 증상의 정도는 다르게 나타날 수 있다. 즉, "가변적 표현"을 가진 유전 질환이다. 태어날 때부터 심각한 증상을 보이는 경우도 있지만, 중·장년이 될 때까지 큰 증상이 나타나지 않는 경우도 있다. 순환기계 증상이 심하거나, 다양한 증상이 함께 나타나거나, 지적 장애를 동반하는 등 다양한 양상을 보인다. 현재 1형과 2형이 확인되고 있다.
유형 | 특징 |
---|---|
1형 | 특징적인 증상이 뚜렷하게 나타나는 유형 |
2형 | 눈에 특징적인 증상이 없는 유형 |
기타 |
5. 증상
마르판 증후군은 신체의 결합 조직에 영향을 미치는 질환으로, 골격계, 눈, 심혈관계, 폐, 신경계, 피부 등 다양한 부위에 30가지 이상의 증상이 나타날 수 있다.[1] 결합 조직은 전신에 존재하기 때문에 사실상 몸 전체가 영향을 받을 수 있다.
결합 조직은 조직 사이를 채우는 조직으로, 세포 성분과 세포 외 기질로 구성된다. 세포 외 기질은 단백질로 이루어져 있으며, 세포 간 부착 인자에는 세포 외 기질의 강도를 유지하는 단백질 FBN-1, TGFBR2 등이 있다. 마르판 증후군에서는 이러한 단백질들이 충분히 기능하지 못하여 전신의 형질에 이상을 보인다. 세포 외 기질의 이상으로 인해 결합 조직이 약해지고 세포의 탄력성이 감소하여 대동맥, 망막, 경막, 뼈 형성에 이상을 초래한다.
마르판 증후군과 관련된 증상은 다음과 같이 분류할 수 있다.
- 일반적인 증상: 과도한 피로, 호흡 곤란, 심계항진, 빠른 심박수, 등, 어깨, 팔로 퍼지는 흉통, 차가운 팔, 손, 발, 심잡음, ECG의 비정상적인 판독, 협심증
- 기타 증상: 선상 피부 위축증, 피부가 늘어나기 쉬움, 탈장 (횡격막 탈장, 서혜부 탈장), 구개열, 높은 입천장, 하악전돌증, 낮은 구강 압력, 치아 형성 이상, 수막 탈출증, 뇌 동맥 박리 및 동맥류, 우측 경동맥 박리, 전음성 및 감각신경성 난청, 턱관절의 습관성 탈구
의료 관계자와 학교 등에서는 마르판 증후군에 대한 이해를 넓혀야 하며, 잠재적 환자에게는 자각을 촉구하고, 검사를 통해 질병을 조기에 발견하여 급사를 예방할 수 있다.
5. 1. 골격계


마르판 증후군의 가장 두드러진 증상은 골격계와 관련이 있다. 마르판 증후군 환자들은 평균보다 키가 큰 경우가 많으며, 일부는 비율적으로 길고 가느다란 사지, 가늘고 약한 손목, 길고 가는 손가락과 발가락을 가지고 있다.
스타인버그 징후는 손의 마르판병을 검사하는 임상 검사 중 하나로, 엄지손가락을 쥔 주먹 안에 넣었을 때 엄지손가락 끝이 손바닥 밖으로 튀어나오는 임상 검사이다.[13][14][15]
마르판 증후군 환자는 키와 사지 비율 외에도 척추의 비정상적인 측만(척추측만증), 흉부 척추전만증, 흉골의 비정상적인 함몰(''오목가슴'') 또는 돌출(''새가슴''), 비정상적인 관절 유연성, 빽빽한 치아와 과개 교합을 가진 높은 아치형 구개, 평발, 망치 발가락, 구부정한 어깨, 설명할 수 없는 피부의 팽창선을 가질 수 있다. 또한 관절, 뼈, 근육에 통증을 유발할 수 있다. 일부 마르판 환자는 증상적인 높은 구개와 작은 턱으로 인해 언어 장애가 나타나기도 한다. 조기 골관절염이 발생할 수 있으며, 대퇴골두가 비정상적으로 깊은 고관절 소켓으로 돌출되어 고관절의 운동 범위가 제한되는 경우도 있다.[16][75]
5. 2. 눈

마르판 증후군에서 눈 건강은 여러 방식으로 영향을 받을 수 있지만, 주요 변화는 수정체가 정상 위치에서 벗어나는 렌즈 탈구이다.[75] 이는 눈 안에서 렌즈를 매달고 있는 결합 조직 가닥인 모양체 소대의 약화로 인해 발생한다. 마르판 증후군을 유발하는 돌연변이는 모양체 소대를 약화시키고 늘어나게 한다. 아래쪽 모양체 소대가 가장 자주 늘어나 렌즈가 위쪽과 바깥쪽으로 이동하지만, 다른 방향으로 이동할 수도 있다. 근시 및 흐릿한 시야는 눈의 결합 조직 결함으로 인해 흔하게 발생하며,[17] 원시 역시 특히 렌즈가 심하게 아탈구된 경우 발생할 수 있다. 렌즈 아탈구는 렌즈의 부분적인 탈구로, 세극등 생체 현미경을 사용하여 마르판 증후군 환자의 약 60%에서 임상적으로 감지할 수 있다.[17] 렌즈 아탈구가 미묘한 경우, 고해상도 초음파 생체 현미경을 이용한 영상 촬영을 사용할 수 있다.[18]
눈에 영향을 미치는 다른 징후와 증상으로는 안구의 축을 따라 길이가 증가하고, 근시, 각막 평평화, 사시, 외사시, 내사시가 있다.[75] 마르판 증후군(MFS) 환자는 또한 조기 녹내장과 조기 백내장의 위험이 높다.[17] 환자의 65~75%에서 수정체 아탈구(수정체 전위)가 나타난다. 수정체의 지지 조직인 섬모체가 약해져 수정체가 위로 전위된다. 수정체가 엇나가 위로 전위되는 것을 수정체 상방 탈구라고 한다.
결합 조직의 약화로 인해 눈 뒤쪽의 빛을 감지하는 부분 (망막)이 떨어져 나가 망막 박리가 발생할수 있으며, 무처치 시 실명, 녹내장, 백내장 (때로는 40세라는 이른 시기에 발생) 등으로 인해 시력 저하 또는 시력 상실, 실명을 일으킨다.
다른 안과 증상으로는 근시, 결막이 파랗게 보이는 청색 공막, 홍채 결손, 홍채염, 각막 변형 (편평), 사시, 약시, 불수의적인 안구 운동 (안진) 등이 있다. 2형이 아니라면 근시는 가장 흔한 안과 증상이며, 종종 소아기에 급속도로 진행된다.
5. 3. 심혈관계
마르판 증후군과 관련된 가장 심각한 징후와 증상은 심혈관계와 관련이 있다. 과도한 피로, 호흡 곤란, 심계항진, 빠른 심박수, 등, 어깨, 팔로 퍼지는 흉통 등이 나타날 수 있다. 차가운 팔, 손, 발도 부적절한 혈액 순환으로 인해 마르판 증후군과 관련될 수 있다.[19] 심잡음, ECG의 비정상적인 판독 또는 협심증의 증상은 추가적인 조사를 필요로 할 수 있다.승모판 탈출증 또는 대동맥판 역류 징후는 마르판 증후군과 흔히 관련된 판막의 낭성 중막 변성의 결과이다. 의사가 근본적인 상태를 의심하게 만드는 주요 징후는 확장된 대동맥 또는 대동맥류이다. 상행 대동맥의 결합 조직 약화(낭성 중막 변성)가 대동맥류 또는 대동맥 박리를 유발할 때까지 심장 문제는 나타나지 않을 수 있다. 대동맥 박리는 대부분 치명적이며, 등 아래로 퍼지는 찢어지는 듯한 통증이 나타난다.[19]
right
마르판 증후군은 선천적으로 대동맥 중막이 취약하여 낭포성 중막 괴사를 일으킨다. 취약해진 상행 대동맥 기저부의 동맥벽은 혈역학적인 부하를 받아 대동맥륜 확장증(AAE)을 일으켜 대동맥판을 둘러싼 링이 넓어진다. 이로 인해 대동맥판이 제대로 닫히지 않게 되는 대동맥판 폐쇄 부전증(AI)이 발생하고, 확장기에 대동맥에서 심장으로 혈액이 역류하는 대동맥판 역류(증)(AR)가 발생한다. 역류로 인한 부하는 심부전을 일으킬 수 있다. 대동맥륜 확장증으로 인해 상행 대동맥에서 서양 배 모양으로 확대되어 대동맥 박리가 일어날 수 있다.
승모판의 판첨과 건삭의 결합 조직이 약해지고 얇아지면 변성을 일으켜 판막의 지지가 약해진다. 판막의 가동성이 증가하여 승모판의 판첨이 역류 방향으로 열리게 되는 승모판 탈출증(MVP)이 발생한다. 승모판 탈출증은 승모판 폐쇄 부전(MR)을 일으켜 좌심실에서 좌심방으로 혈액의 역류가 일어난다. 이는 심장에 작업 부하를 증가시키고, 두근거림, 숨 가쁨, 부정맥과 과도한 피로를 유발할 수 있다. 이러한 비정상적인 혈류는 심잡음을 유발할 수 있으며, 청진기로 들을 수 있다. 시간이 지남에 따라 심장은 비대해질 수 있으며, 이는 심부전을 일으킬 수 있다. 승모판의 건삭이 파열되어 심각한 승모판 탈출증을 동반하는 경우도 있다.
발살바 동의 확대를 동반하기도 한다. 말초 혈관의 취약성으로 인해 두통을 일으키기도 하며, 선천성 심장 질환인 경우도 있다. 출산 시 고혈압 등으로 인해 대동맥 박리가 일어나 마르판 증후군이 발견되는 사례도 있으며, 대동맥류 파열로 인해 급사할 위험도 있다.
근본적인 결합 조직 이상이 마르판 증후군을 유발하기 때문에, 보철 승모판의 개방 발생률이 증가한다.[20] 따라서 손상된 심장 판막은 교체보다는 수리를 시도해야 한다.[21]
5. 4. 폐
마르판 증후군 환자는 다양한 폐 관련 문제의 영향을 받을 수 있다. 한 연구에 따르면, 연구된 환자 표본(평균 연령 32±14세, 남성 45%) 중 37%만이 정상적인 폐 기능을 보였다.[22] 자발성 기흉이 흔하게 나타난다.[23] 자발성 편측 기흉의 경우, 공기가 폐에서 새어 나와 흉벽과 폐 사이의 흉막 공간을 채운다. 폐는 부분적으로 압박되거나 허탈된다. 이는 통증, 호흡 곤란, 청색증을 유발할 수 있으며, 치료하지 않으면 사망에 이를 수 있다. 마르판 증후군의 다른 가능한 폐 증상으로는 수면 무호흡증[24]과 특발성 폐쇄성 폐 질환[25]이 있다. 폐의 병리학적 변화로는 낭포성 변화, 폐기종, 폐렴, 기관지 확장증, 수포, 폐첨 섬유증 및 중엽 형성 부전과 같은 선천성 기형이 보고되었다.[26]5. 5. 신경계
경막 확장증은 척수를 둘러싼 경막 낭의 결합 조직이 약해지는 현상으로, 삶의 질 저하를 초래할 수 있다. 경막 확장증은 오랫동안 뚜렷한 증상 없이 나타날 수 있으며, 요통, 다리 통증, 복통, 하체 부위의 기타 신경학적 증상, 또는 두통 등이 발생할 수 있고 이러한 증상은 보통 누우면 완화된다. 그러나 X-선 검사에서는 경막 확장증이 초기 단계에서는 잘 보이지 않으며, 증상이 악화되면 요추 부위의 MRI 촬영이 필요할 수 있다. 이 단계까지 진행된 경막 확장증은 MRI에서 요추를 갉아먹는 팽창된 주머니 형태로 나타난다.[27] 마르판 증후군과 관련된 기타 척추 문제는 퇴행성 디스크 질환, 척추 낭종, 자율신경계 이상 등이 있다.구개열[108], 높은 입천장[108], 하악전돌증[109], 낮은 구강 압력, 치아 형성 이상, 경막 확장, 수막 탈출증, 뇌 동맥 박리 및 동맥류, 우측 경동맥 박리, 전음성 및 감각신경성 난청 등이 마르판 증후군과 관련되어 나타날 수 있다. 턱관절의 습관성 탈구가 나타나기도 한다.[110]
5. 6. 피부
마르판 증후군은 피부에도 영향을 미칠 수 있지만, 이와 관련하여 뚜렷하게 나타나는 증상은 명시되어 있지 않다. 다만, 전신 섬유 결합 조직에 영향을 주는 질환이므로 피부 역시 영향을 받을 수 있다는 점을 고려할 수 있다.5. 7. 기타
마르판 증후군은 골격계, 심혈관계, 눈 등 신체의 다양한 부분에 영향을 미치는 질환이다. 30개 이상의 의학적 징후와 증상이 마르판 증후군과 관련되어 있다.[1] 섬유 결합 조직이 신체 전체에 분포하기 때문에, 사실상 몸 전체가 영향을 받을 수 있다.의료 관계자와 학교 등에서는 마르판 증후군에 대한 이해를 넓혀야 한다.[1] 잠재적 환자에게는 자각을 촉구하고, 검사를 통해 질병을 조기에 발견하여 급사를 예방할 수 있다.[1]
급격한 체중 증가나 골격 성장에 의해 선상 피부 위축증이 나타나는 경우가 많다.[1] 특히 어린 나이에 어깨, 엉덩이, 허리 아래쪽에 자주 발생하지만, 건강상의 문제는 없다.[1]
피부를 당기면 보통 때보다 늘어나기 쉬운 경우가 많다.[1]
6. 진단
마르판 증후군의 진단 기준은 1996년에 국제적으로 합의되었다.[40] 그러나 마르판 증후군은 대개 사춘기에 이르러서야 증상이 나타나기 때문에 소아에게서 진단하기가 어려운 경우가 많다.[41] 진단은 가족력과 일반 인구에서는 드물게 나타나는 이 질환의 주요 및 부수 지표의 조합을 기반으로 한다. 예를 들어, 한 개인에게서 4개의 골격 징후와 눈, 심혈관 등 다른 신체 시스템의 하나 이상의 징후가 나타나는 경우를 말한다.
다음은 마르판 증후군으로 인해 발생할 수 있지만, 알려진 기저 질환이 없는 사람에게서도 발생할 수 있는 증상들이다.
증상 |
---|
대동맥류 또는 확장[42] |
거미손가락증 |
위식도역류질환 |
이엽성 대동맥판 |
낭종 |
낭성 중막 괴사 |
퇴행성 디스크 질환 |
비중격 만곡증[43] |
경막 확장증 |
초기 백내장 |
초기 녹내장[44] |
초기 골관절염[45] |
수정체 이탈 |
폐기종[46] |
홍채 콜로보마[47] |
평균 이상의 키 |
심계항진[48] |
탈장[49] |
아치형 구개 |
관절 과운동성 |
척추 후만증 (굽은 등) |
누출되는 심장 판막 |
부정교합 |
미소악증 (작은 아래턱)[47] |
승모판 탈출증[42] |
근시 (근시) |
폐쇄성 폐 질환 |
골감소증 (낮은 골밀도)[50] |
새가슴 또는 오목가슴 |
평발[51] |
기흉 (허탈 폐)[52] |
망막 박리[53] |
척추 측만증[54] |
수면 무호흡증[24] |
임신[55] 또는 비만으로 인한 것이 아닌 튼살 |
빽빽한 치아[55] |
"좁고 얇은 얼굴"[47] |
턱관절 기능 장애 (TMD)[56] |
근육이나 지방의 붙는 정도가 충분한 영양과 운동을 섭취하고 있음에도 불구하고 감소하거나 축적되어 불균형을 이룬다.
마르판 증후군을 가진 소아는 일반 집단보다 약간 주의력결핍 과잉행동장애(AD/HD)의 가능성을 보이는 임상 소견이 있지만, 일반 인구 집단과 같은 빈도로 나타나는 것으로 보인다.
6. 1. 겐트 진단 기준 (Revised Ghent nosology, 2010)
2010년에 겐트 병인론이 개정되면서 1996년에 합의된 이전 진단 기준을 대체하는 새로운 진단 기준이 발표되었다. 다음의 7가지 새로운 기준을 통해 진단을 내릴 수 있다.[57][58]마르판 증후군 가족력이 없는 경우:
# 대동맥 근위부 Z 점수 ≥ 2 AND 수정체 이탈
# 대동맥 근위부 Z 점수 ≥ 2 AND FBN1 돌연변이
# 대동맥 근위부 Z 점수 ≥ 2 AND 전신 점수* > 7점
# 수정체 이탈 AND 알려진 대동맥 병변을 동반한 FBN1 돌연변이
마르판 증후군 가족력이 있는 경우(상기 정의에 따름):
# 수정체 이탈
# 전신 점수* ≥ 7
# 대동맥 근위부 Z 점수 ≥ 2
- 전신 점수 점수:
징후 | 점수 |
---|---|
손목 AND 엄지 손가락 징후 | 3 (손목 OR 엄지 손가락 징후 = 1) |
새가슴 변형 | 2 (오목가슴 또는 가슴 비대칭 = 1) |
후족부 변형 | 2 (단순 평발 = 1) |
경막 확장 | 2 |
고관절 순상 연골 돌출 | 2 |
기흉 | 2 |
상체/하체 비율 감소 AND 팔 길이/키 비율 증가 AND 심한 척추 측만증 없음 | 1 |
척추 측만증 또는 흉요추부 후만증 | 1 |
팔꿈치 신전 제한 | 1 |
얼굴 특징 (3/5) | 1 (장두증, 안구 함몰, 아래로 향하는 눈꺼풀 틈새, 광대뼈 무형성증, 뒤턱) |
피부 팽창선 (튼살) | 1 |
근시 > 3 디옵터 | 1 |
승모판 탈출증 | 1 |
엄지 손가락 징후(스타인버그 징후)는 손가락을 최대한 구부린 다음 그 위로 손가락을 닫도록 하여 유발된다. 엄지 손가락 징후가 양성이면 엄지 손가락의 과도한 유연성 및 평소보다 긴 엄지 손가락의 조합으로 인해 원위 손가락뼈 전체가 손의 척골 측 경계 너머로 보이게 된다.
손목 징후(워커-머독 징후)는 다른 손목 주위로 한 손의 엄지와 손가락을 구부리도록 하여 유발된다. 손목 징후가 양성이면 얇은 손목과 긴 손가락의 조합으로 인해 새끼 손가락과 엄지 손가락이 겹치게 된다.[59]
6. 2. 검사
마르판 증후군으로 진단받았거나 의심되는 경우, 평생 심장 전문의에 의한 정기적인 심혈관 검사가 필요하다.[1] 심장 판막 질환은 심장 초음파 검사를 통해 발견할 수 있으며, 대동맥 박리 유무와 관계없이 6개월에 한 번 정기 검사를 실시한다.[1]초음파 검사를 통해 심장 판막과 대동맥을 자세히 관찰할 수 있다.[1] 대동맥 확장이나 대동맥 박리, 요추 천골 부위의 경막 확장을 자세히 관찰하기 위해 CT이나 MRI 검사를 사용한다.[1] 박리로 인해 갑작스러운 이동성 흉부 및 배부 통증, 양쪽 하지 마비, 배뇨 곤란 등의 증상이 나타나면서 발견되는 경우도 있다.[1]
유전자 검사를 통한 진단도 가능하다.[1] 마르판 증후군의 유전 가능성이 있는 가족에게는 유전학 상담이 제공될 수 있으며, 환자의 친족은 증상 소견이 있는지 검사를 받아야 한다.[1] 출생 전 진단은 불가능하다.[1]
진단 기준은 다음과 같다.[1]
진단 기준 |
---|
증상 |
---|
7. 치료
마르판 증후군은 완치법이 없지만, 대증 요법을 통해 증상을 관리하고 합병증을 예방하여 기대 수명을 늘릴 수 있다.[62] 정기적인 검진으로 심장 판막과 대동맥 건강을 관찰하고, 문제 발생 시 적절한 치료를 받는 것이 중요하다. 특히 어린아이의 경우 대동맥 확장을 늦추기 위한 예방적 약물 치료를 시행한다.[63]
미국 심장 협회는 대동맥 확장을 동반한 마르판 증후군 환자에게 다음과 같은 활동 지침을 제시했다.[64][65]
허용 가능성이 높은 활동 | 중간 위험 | 고위험 |
---|---|---|
마르판 증후군 환자는 심혈관 벽의 결합 조직 약화로 인해 혈관 내압을 낮추고 심장 박동력을 감소시켜 혈관 해리 위험을 줄이는 것이 중요하다. 격렬한 운동 없이도 대동맥륜 확장이 진행될 수 있으므로, 조기 진단이 급사를 예방하는 데 매우 중요하다.
일상생활에서 몸에 이상을 느끼면 즉시 병원을 찾아 마르판 증후군과 관련이 있는지 확인해야 한다. 심내막염 예방, 비행기 탑승 시 기압 변화로 인한 기흉 발생 가능성, 흡연의 유해성 등도 주의해야 한다. 복싱, 미식축구, 다이빙처럼 신체 충돌이나 물체에 부딪히는 스포츠는 피해야 하며, 항응고제 복용 환자는 충돌 위험이 있는 스포츠를 피해야 한다. 구기 종목을 할 때는 눈 보호 장비를 착용하고, 골프처럼 신체 움직임이 적은 운동이나 정기적인 비경쟁적 운동이 권장된다. 역도와 같이 근력을 사용하는 스포츠는 피해야 한다.
마르판 증후군은 상염색체 우성 유전 질환으로, 부모 중 한 명이 환자일 경우 자녀에게 50% 확률로 유전될 수 있다. 극도로 키가 큰 여자아이의 경우, 에스트로겐과 프로게스테론을 투여해 성조숙증을 유발하여 최종 신장을 억제하기도 한다. 치열 이상은 치열 교정술로 치료한다. 수정체 이상으로 인한 시력 저하는 수술로 교정 및 치료할 수 있다.
7. 1. 약물 치료
마르판 증후군은 현재까지 완벽한 치료법은 없지만, 최근 수십 년 동안 기대 수명이 크게 증가하여 현재는 일반인과 거의 비슷하다.[62]정기적인 검진을 통해 심장 판막과 대동맥 건강을 확인하는 것이 중요하다. 문제가 발생하면 즉시 해결하고, 특히 어린아이의 경우에도 대동맥 확장을 늦추기 위해 예방적 약물 치료를 시행한다. 이러한 치료의 목표는 심장 부정맥을 없애고, 심박수를 줄이며, 혈압을 낮춰 대동맥 확장을 늦추고 심장 판막 손상을 막는 것이다.[63]
치료는 주로 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제를 사용하며, 환자가 베타 차단제를 견디지 못하는 경우에는 칼슘 채널 차단제나 ACE 억제제를 사용한다.[7][9] 베타 차단제는 대동맥에 가해지는 부담을 줄여 대동맥 확장을 감소시킨다.[17]
7. 2. 수술
대동맥이 상당히 확장되어 동맥류가 생기거나, 박리 또는 파열을 일으키거나, 대동맥 또는 다른 판막에 문제가 생기는 경우, 수술(가능한 복합 대동맥 판막 이식술 또는 판막 보존 대동맥 근부 치환술)이 필요하다.[66] 대동맥 이식 수술(또는 모든 혈관 수술)은 심각한 시술이지만, 미리 계획하여 시행하는 경우 일반적으로 성공적이다.[66] 급성 대동맥 박리 또는 파열 상황에서의 수술은 훨씬 더 어렵다. 선택적 대동맥 판막/이식 수술은 대동맥 근부 직경이 50mm에 도달하면 보통 고려되지만, 각 사례는 자격을 갖춘 심장 전문의의 구체적인 평가가 필요하다. 새로운 판막 보존 수술 기법이 더욱 보편화되고 있다.[67] 마르판 증후군 환자들이 더 오래 살면서, 하행 흉부 대동맥류 및 대동맥 이외의 혈관의 동맥류 수술과 같은 다른 혈관 복구 수술이 더욱 흔해지고 있다.마르판 증후군의 안과적 합병증은 종종 수술로 치료할 수 있다. 수정체 이탈은 인공 렌즈를 삽입하여 치료할 수 있다. 또한 녹내장과 백내장도 수술로 치료할 수 있다.[17]
7. 3. 기타
마르판 증후군에 대한 치료법은 없지만, 지난 수십 년 동안 기대 수명이 크게 증가하여 현재 일반인과 유사하다.[62]정기적인 검진을 통해 심장 판막과 대동맥의 건강을 모니터링하는 것이 권장된다. 마르판 증후군은 문제가 발생할 때마다 해결하며, 특히 어린 아이들에게도 대동맥 확장의 진행을 늦추기 위한 예방적 약물 치료를 한다. 이러한 치료 전략의 목표는 심장 부정맥을 제거하고, 심박수를 최소화하며, 환자의 혈압을 낮춤으로써 대동맥 확장의 진행을 늦추고 심장 판막 손상을 예방하는 것이다.[63]
미국 심장 협회는 경미하거나 심하지 않은 대동맥 확장을 동반한 마르판 증후군 환자를 위해 다음과 같은 권장 사항을 제시했다:[64][65]
허용 가능성이 높은 활동 | 중간 위험 | 고위험 |
---|---|---|
7. 4. 임신
마르판 증후군을 가진 여성은 임신 중, 심지어 임신 전에 심혈관 이상이 없더라도 대동맥 박리의 위험이 크며, 이는 신속하게 치료해도 치명적인 경우가 많다. 따라서 임신 전에 철저한 평가를 받아야 하며, 임신 중에는 심장초음파 검사를 6~10주마다 실시하여 대동맥 근위부 직경을 평가해야 한다. 대부분의 경우 안전한 질식 분만이 가능하다.[72]마르판 증후군 여성은 태아에게 질환이 유전되었는지 확인하기 위해 산전 검사를 받을 수 있다.[41] 임신 10~12주에 융모막 융모 검사를 통해 태반 조직 조각을 검사하여 진단할 수 있으며,[41] 임신 16~18주에는 양수 검사를 실시할 수 있다.[41]
마르판 증후군은 우성으로 발현되므로, 유전자를 가진 부모는 자녀에게 이 증후군을 물려줄 확률이 50%이다. 1996년에는 마르판 증후군에 대한 최초의 착상 전 유전자 검사(PGT) 치료가 실시되었다.[73] 이는 체외 수정(IVF) 배아 세포에 대한 유전자 검사를 수행하여 마르판 돌연변이에 영향을 받는 배아를 폐기하는 것을 의미한다.
8. 예후
현대적인 심혈관 수술 기법과 로사르탄, 메토프롤롤과 같은 약물이 등장하기 전에는 마르판 증후군 환자의 예후는 좋지 않았다. 치료가 불가능한 다양한 심혈관 문제가 흔하게 발생했으며, 기대 수명은 최소 3분의 1로 줄어들어 많은 환자들이 10대와 20대에 심혈관 문제로 사망했다. 오늘날에도 마르판 증후군의 심혈관 증상은 여전히 진단과 관리에서 가장 중요한 문제이지만, 적절한 예방적 감시와 치료는 정상에 가까운 수명을 제공하며, 더 많은 환자들이 더 오래 생존함에 따라 질병의 더 많은 증상들이 발견되고 있다.[74] 마르판 증후군 여성은 남성보다 더 오래 산다.[75]
마르판 증후군은 출생 시에도 발견될 수 있지만, 청소년기 또는 청년기까지 진단될 가능성이 더 높고 일반적이다. 30세 전후에 갑작스러운 대동맥 박리로 자각하는 경우도 종종 있다. 발생 빈도는 모든 인종과 성별에 관계없이 3,000~10,000명당 1명으로 알려져 있다. 일본에는 2만 명, 미국에는 약 5만 명이 있는 것으로 추정된다. 대략 75%는 부모로부터의 상염색체 우성 유전이며, 25%는 새로운 돌연변이에 의한 것이다. 의학의 발전과 함께 장기 생존율도 상승하고 있다. 원인 유전자가 완전히 규명된다면 새로운 유형이 발견되어, 그 수를 포함하면 환자 예상 수도 증가할 것으로 보인다.
대동맥벽은 정상보다 부드럽고 약하다. 약하고, 늘어나기 쉽고, 형태가 무너져 팽창하는 경향이 많다. 진행성 동맥 확장의 출현과 확장 속도는 매우 다양하여 진찰에 주의가 필요하다. 마르판 증후군 환자의 약 90%는 심혈관에 이상이 있다. 특히 심장에서 혈액을 다른 신체로 운반하는 대동맥 벽의 삼층 부분이 약해져 찢어지거나 확대된다. 따라서 박리·파열에 주의해야 한다. 대동맥 인공 혈관으로의 교체술 수술에 의한 사망률은 낮지만 급성 대동맥 박리에 의한 긴급 혈행 재건술의 경우, 수술 후 조기 사망률이 높다. 적절한 수술 시기를 판단하는 것이 중요하다.
심장 혈관에 대한 부담을 줄이고, 고혈압을 예방하며, 부하가 적은 운동을 선택한다. 강압제인 베타 차단제는 대동맥류와 같은 합병증의 일부를 조절하는 데 사용된다. 베타 수용체 차단제에 알레르기가 있는 환자는 베라파밀과 같은 칼슘 차단제를 투여받을 수 있다.
최근, 강압제 로사르탄은 마르판 증후군을 가진 쥐에서 대동맥류와 폐 문제를 예방하는 것이 발견되었다. 마르판 증후군 환자의 사망 원인 중 많은 부분은 대동맥판과 승모판의 폐쇄 부전으로 인한 심부전, 동맥 파열, 급성 대동맥 박리 등의 심혈관 질환 때문이다. 그중에서도 대동맥 박리에 의한 돌연사가 가장 빈번한 원인이다. 이러한 치명적인 질환을 치료하기 위해 대동맥의 확장이 진행되어 파열의 위험이 있는 경우, 예방적 조치로 인공 판막이나 인공 혈관으로 교체하는 경우가 있다. 인공 혈관 교체술은 1985년부터 널리 사용되고 있다. 일반적으로 수술 후 일상생활을 평범하게 보낼 수 있다. 인공 심장 판막에서 생기는 혈전의 가능성을 최소화하기 위해 판막을 교체받은 환자는 항응고성 약물(보통 와파린)을 복용해야 한다.
대동맥의 확장이 임계 치수 45 - 50mm에 달할 때, 급속하게 혈관이 확장되는 경우, 치료 선택으로 대동맥 판막 또는 인공 혈관 이식 수술이 일반적으로 고려된다. 수술을 결정하는 요인은 대동맥의 용적, 대동맥의 예상되는 정상 용적, 대동맥 박리의 대동맥 직경 크기, 연령, 성별 및 가족력 등에 근거한다. 어느 치료법이든 숙련된 심장 전문의에 의해 신중하게 평가될 필요가 있다.
젊은 환자에서 갑자기 격렬한 흉통이나 등 부위 통증, 심하지 않아도 광범위하게 퍼지는 등 부위 통증으로 발병하는 급성 대동맥 박리가 종종 발생한다. 이러한 경우, 마르판 증후군 환자는 박리가 아니라는 것이 CT 검사 등을 통해 확인될 때까지 의사의 엄중한 관리하에 있는 것이 중요하다. 일반적으로 급성 대동맥 박리는 중·장년층에서 많이 발생하며 젊은 나이에 발병하는 마르판 증후군을 인식하지 못하는 경우 신경성 위통 등으로 판단되어 간과될 수 있으므로 주의가 필요하다.
판막 치환 수술은 일반적인 수단이다. 수술 요법으로는 벤톨 수술 등을 시행한다. 판막 성형술에서는 자가 판막 보존법(David-V), 생체 판막, 기계 판막이 사용된다. 대동맥 혈관 치환에서는 인공 혈관이 사용된다. 스텐트술은 마르판의 혈관의 약한 특성상 장래의 일도 고려하여 적용되는 경우는 드물다. 드문 경우, 승모판 탈출은 돌연사를 일으킬 수 있다. 마르판 증후군과 관련된 심장 질환이 반드시 명백한 증상을 나타내는 것은 아니다. 비교적 30대 전후에 심혈관 수술이 이루어지는 경우가 많고 빠른 회복이 기대된다. 수술을 여러 번 나누거나 재발할 수도 있으며, 미래를 고려하여 계획적으로 시행하는 것이 바람직하다.
치명적이지는 않지만, 마르판 증후군의 골격 및 안과적 증상은 심각할 수 있다. 이러한 증상은 일반적으로 적절한 상태에 대해 전형적인 방법으로 처치된다. 일반적으로 가족 내에서는 증상이 유사하다고 알려져 있지만, 가족성 유전에 의한 마르판 증후군이라 하더라도 반드시 부모나 친척의 증상과 같지는 않다. 가족 내에서도 임상 양상의 개인차가 크다는 것도 확인되었다. 더 심한 증상이 나타나면서 이로 인해 부모의 마르판 증후군이 동시에 밝혀지는 경우도 있다.
장래에 유전자 치료의 효과가 기대되지만 현실적으로는 미지수이다. 유전자 검사는 주로 대학병원, 일부 민간 병원에서 조사가 가능하다. 정신 건강 관리를 위해 유전과 진료를 받는다.
9. 한국의 현황
현재 한국의 마르판 증후군 환자는 2만 명으로 추정된다.
10. 유사 질환
마르판 증후군과 동일한 신체적 특징을 나타내는 다른 많은 질환들이 있다.[60] 유전자 검사와 다른 징후 및 증상을 평가하면 이를 구별하는 데 도움이 될 수 있다.
질환명 |
---|
선천성 구축 거미손가락증 (Beals–Hecht 증후군) |
엘러스-단로스 증후군 |
호모시스틴뇨증 |
로이스-다이츠 증후군 |
MASS 표현형 |
다발성 내분비 종양증, 2B형 |
슈프린젠-골드버그 증후군[61] |
스틱클러 증후군 |
마르판 유사 과신전 증후군 |
마르판 유사 체형-소두증-사구체 신염 |
마르판 유사 정신 지체 증후군, 상염색체 열성 (안면 신경 골격 증후군) |
빌스 증후군 |
바일-마르체사니 증후군 |
11. 관련 인물
마르판 증후군을 앓았거나 앓고 있는 것으로 알려진 인물은 다음과 같다.
- 아이제이아 오스틴
- 하비에르 보테
- 오스틴 카릴
- 브래드포드 콕스
- 유엘 기번스
- 플로 하이먼 - 일본 다이에에 소속 배구 선수였으나, 경기 중 쓰러져 사망했다. 이후 마르판 증후군에 의한 대동맥 박리로 판명되었다.[112]
- 조나단 잔
- 피터 메이휴
- 빈센트 스키아벨리 - 5세 때 마르판 증후군으로 진단받았다.
- 트로이 시반
- 존 태버너
- 조나단 라슨 - 뮤지컬 작가였으나, 미진단 상태에서 마르판 증후군에 의한 대동맥 박리로 사망한 것으로 여겨진다.
- 요네즈 켄시 - 일본의 싱어송라이터로, 본인이 마르판 증후군을 앓고 있다고 밝혔으나 의사의 진단을 받은 것은 아니다.[113]
마르판 증후군을 앓았다고 추정되거나 논쟁이 있는 인물은 다음과 같다.
- 아크나톤: 예술 작품에서 길쭉한 두개골, 확대된 골반, 굵어진 허벅지, 가늘어진 종아리 등 마르판 증후군 환자의 신체적 특징이 나타난다. 그러나 2021년 현재 대부분의 이집트 학자들은 아크나톤의 묘사가 유전적 또는 의학적 상태의 결과가 아니라 아테니즘의 영향을 받은 양식화된 묘사로 해석해야 한다고 주장한다.
- 오사마 빈 라덴: 마르판 증후군이라는 소문은 언론인들에 의해 "거짓일 가능성이 높음"으로 간주되었다.
- 로버트 존슨: 추측성
- 에이브러햄 링컨: 신체적 특징과 가족력을 바탕으로 한 논쟁적인 추측성 진단
- 니콜로 파가니니: 추측성
- 마이클 펠프스: 펠프스에 의해 논쟁
- 세르게이 라흐마니노프: 논쟁: "라흐마니노프는 마르판 증후군 전형적인 다른 임상적 특징을 명확히 나타내지 않았다. (...) 또한 그는 마르판 관련 증후군의 임상적 효과를 전혀 표현하지 않았다."
- 조이 라몬: 추측성
- 투탕카멘: 마르판 증후군을 앓지 않음
- 벤 루미스: 마르판 증후군을 앓지 않음
- 제이슨 건: 펠프스에 의해 논쟁
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