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독시사이클린

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목차

1. 개요

독시사이클린은 테트라사이클린 계열의 항생제로, 라임병, 만성 전립선염, 부비동염, 심한 여드름 등 다양한 세균 감염 치료에 사용된다. 경구 투여 또는 정맥 투여가 가능하며, 다양한 세균에 항균 효과를 나타낸다. 또한 말라리아 예방, 사상충증 치료, 경화 요법 등에도 활용되며, 항염증, 신경 보호, 유전자 발현 조절 등 다양한 연구에 사용된다. 부작용으로는 위장 장애, 광과민성, 자살 경향 등이 보고되었으며, 임신 중에는 사용에 주의해야 한다.

2. 의학적 용도

일반 의약품 독시사이클린 100mg 캡슐


일반 독시사이클린 포장


독시사이클린은 테트라사이클린 항생제 그룹에 속하며, 라임병, 만성 전립선염, 부비동염, 골반 염증성 질환[12][13], 심한 보통 여드름, 주사비[14][15][16] 및 리케차 감염[17] 치료에 자주 사용된다. 경구 독시사이클린은 항염증 및 항혈관 신생 작용을 하여 구진농포성 주사비와 성인 여드름 치료에도 효과적이다.[112]

2004년 캐나다에서는 클라미디아 및 비임균성 요도염의 1차 치료제로 간주되었으며, 단순 임질에는 세픽심과 함께 사용되었다.[18]

말라리아 예방에도 어느 정도 효과가 있어 예방 내복 또는 다른 항말라리아제와 병용하여 치료에 사용되기도 한다. 메플로퀸의 부작용을 우려하여 그 대체 약물로 사용되기도 한다.

2. 1. 항균

독시사이클린은 테트라사이클린 항생제 계열의 광범위 항생제로, 다양한 세균에 작용하여 감염을 치료한다. 세균의 리보솜 30S 소단위에 결합하여 단백질 합성을 억제함으로써 정균 작용, 즉 세균 증식을 일시적으로 멈추게 한다.[154][157][158]

사람과 같은 진핵생물의 리보솜은 세균(원핵생물)과 구조가 달라 독시사이클린은 세균에만 선택적으로 작용한다. 그러나 일부 세균은 독시사이클린에 내성을 갖기도 한다.

독시사이클린은 ''모락셀라 카타랄리스'', ''브루셀라 멜리텐시스'', ''클라미디아 폐렴'', ''마이코플라스마 폐렴'' 등의 세균 및 탄저병, 렙토스피라증, 페스트, 라임병과 같은 심각한 질환의 예방 및 치료에도 사용된다.

세계 보건 기구(WHO) 지침에 따르면, 독시사이클린은 아르테수네이트 또는 퀴닌과 병용하여 열대열 말라리아 치료에 사용될 수 있다.[58] 또한 사상충 내 공생하는 볼바키아 박테리아를 제거하여 사상충증과 상피병의 전염을 줄이는 데에도 효과가 있다.[59]

독시사이클린은 성병, 호흡기 및 안과 감염 치료에도 사용되며, 주요 병원성 세균으로는 ''클라미디아, 연쇄상구균, 유레아플라즈마, 마이코플라스마'' 등이 있다.

몇 가지 의학적으로 중요한 미생물에 대한 최소 억제 농도는 다음과 같다.[61]

미생물최소 억제 농도 (μg/mL)
클라미디아 시타시0.03
마이코플라스마 폐렴균0.016–2
폐렴 연쇄구균0.06–32


2. 1. 1. 일반적인 적응증

테트라사이클린 항생제의 일종인 독시사이클린은 라임병, 만성 전립선염, 부비동염, 골반 염증성 질환[12][13], 심한 보통 여드름, 주사비[14][15][16], 리케차 감염[17] 치료에 주로 사용된다. 경구 독시사이클린은 항염증 및 항혈관 신생 작용을 하여 구진농포성 주사비와 성인 여드름 치료에도 효과가 있다.[112]

독시사이클린은 ''모락셀라 카타랄리스'', ''브루셀라 멜리텐시스'', ''클라미디아 폐렴'', ''마이코플라스마 폐렴'' 등에 효과가 있으며, 탄저병, 렙토스피라증, 페스트, 라임병 등의 예방 및 치료에도 쓰인다. 그러나 ''헤모필루스'', ''마이코플라스마 호미니스'', ''녹농균'' 등은 독시사이클린에 내성을 보이기도 한다.[19][20] 로키산 홍반열, 발진티푸스, Q열, 리케차 감염증 등에도 사용된다.[27]

독시사이클린은 다음과 같은 질병의 치료에 사용된다:[27][28]

2016년 일본피부과학회의 尋常性좌창 치료 가이드라인 2016에서는 독시사이클린을 "권장도 A"로 강력히 권장하고 있다.[162]

2. 1. 2. 그람 음성 세균 특정 적응증

세균 검사에서 약물에 대한 적절한 감수성이 확인된 경우, 독시사이클린은 다음 그람 음성 세균에 의해 유발되는 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.[27][28]

  • ''대장균(Escherichia coli)'' 감염[27][28]
  • ''에어로박터 에어로제네스(Enterobacter aerogenes, 이전 명칭: Aerobacter aerogenes)'' 감염[27][28]
  • ''시겔라'' 속 감염[27][28]
  • ''아시네토박터'' 속 (Acinetobacter, 이전 명칭: ''미마'' 속 및 ''헤렐리아'' 속) 감염[27][28]
  • ''인플루엔자 헤모필루스(Haemophilus influenzae)''에 의한 호흡기 감염[27][28]
  • ''클렙시엘라'' 속에 의한 호흡기 및 요로 감염[27][28]

2. 1. 3. 그람 양성 세균 특정 적응증

일부 그람 양성균은 독시사이클린에 대한 내성을 나타낸다.[38] 세균 검사에서 약물에 대한 적절한 감수성이 나타나는 경우, 독시사이클린은 다음 그람 양성균에 의한 감염을 치료하는 데 사용할 수 있다.[27][28]

2. 1. 4. 페니실린 금기 시 대체 요법

독시사이클린은 페니실린 사용이 불가능한 경우, 다음과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다.[27][28]

2. 1. 5. 보조 요법

독시사이클린은 심한 여드름의 보조 치료법으로 사용될 수 있다.[39][27][28]

아임계 항균 용량 독시사이클린(SDD)은 치주염에 대한 스케일링 및 치근 활택술의 보조 치료법으로 널리 사용된다. 2011년에 발표된 메타 분석에서 3개월 동안 하루에 두 번 20mg을 투여하는 스케일링 및 치근 활택술 + SDD 그룹에서 모든 조사된 치주염 임상 지표에 유의미한 차이가 관찰되었다.[40]

독시사이클린은 급성 장 아메바증[44] 및 연성하감[44]의 보조 치료제로 사용된다.

2. 1. 6. 성매개감염병 예방



독시사이클린은 성 매개 세균 감염(STI) 발생률을 줄이기 위한 사후 노출 예방(PEP)에 사용될 수 있다.[45][46][47] 특히 남성 동성애자(GBMSM)의 경우 매독 예방에 고려될 수 있지만, 임균 등 일부 세균의 테트라사이클린 내성과 관련이 있을 수 있다.[48] 호주 합의문에서는 남성 동성애자(GBMSM)의 매독 예방에만 독시사이클린 PEP 사용을 고려해야 하며, 다른 세균성 STI 감소로 인한 잠재적 이점보다 항균제 내성 증가의 위험이 더 크다고 언급하고 있다.[48]

PEP에 대한 독시사이클린의 적절한 사용은 미국 질병통제예방센터(CDC) 및 호주-아시아 HIV 의학 학회의 지침에 의해 뒷받침된다.[49][50][51]

2. 2. 항말라리아

독시사이클린은 열대열 말라리아 원충의 적혈구 단계에 작용하여 말라리아 예방에 사용된다.[54] 세계 보건 기구(WHO) 지침에 따르면, 독시사이클린과 아르테수네이트 또는 퀴닌을 병용하여 ''P. falciparum''로 인한 단순 말라리아를 치료하거나, 심한 말라리아에 대한 정맥 주사 치료 후에 사용할 수 있다.[58]

독시사이클린은 기생충이 독시사이클린에 민감하더라도 항말라리아 효과가 지연되기 때문에 초기 치료 단독으로는 권장되지 않는다.[55] ''P. falciparum''의 아피코플라스트(일종의 세포 소기관) 내 단백질 생성을 차단하여, 기생충이 성장에 필수적인 지방산을 생성하는 능력을 방해하고 보조 인자인 헴(heme)의 생산을 저해한다. 이러한 효과는 기생충의 생활 주기 후반, 즉 혈액 단계에서 발생하여 말라리아 증상을 유발한다.[56] 독시사이클린은 기생충 내의 중요한 과정을 차단함으로써 ''P. falciparum''의 성장과 증식을 모두 억제하며, 이는 ''P. falciparum''을 직접적으로 죽이지는 않지만 성장과 복제를 막는 조건을 만든다.[57]

말라리아 예방 목적으로 말라리아원충에 대해서도 어느 정도 효과가 있어 예방 내복 또는 다른 항말라리아제와 병용하여 치료에 사용되기도 한다. 메플로퀸의 부작용을 꺼려 그 대체 약물로 사용되는 경우도 있다.

2. 3. 항윤충

독시사이클린은 기생 사상충 선충의 생식 기관 내에 있는 공생 ''볼바키아'' 박테리아를 죽여 선충을 불임으로 만들고, 사상충증 및 코끼리병과 같은 질병의 전염을 줄인다.[59] 2005년 현장 실험에서 8주간 독시사이클린을 투여했을 때 미세사상충의 방출을 거의 제거하는 것으로 나타났다.[60]

2. 4. 경화 요법

독시사이클린은 정맥 기형, 림프관 기형과 같이 느린 혈류의 혈관 기형과 수술 후 림프액종에 대한 경화 요법에 사용된다.[62]

2. 5. 오프라벨 사용

독시사이클린은 트랜스티레틴 아밀로이드증 (ATTR) 치료에 오프라벨로 사용되고 있다. 타우로우르소데옥시콜산과 함께 독시사이클린은 ATTR 환자의 기존 아밀로이드 침착물에서 트랜스티레틴 TTR 섬유를 파괴할 수 있는 유망한 조합으로 보인다.[63]

3. 투여 경로

독시사이클린은 경구 투여 또는 정맥 투여가 가능하다.[3]

독시사이클린을 유제품, 제산제, 칼슘 보충제, 철분 제품, 마그네슘 함유 완하제, 담즙산 결합제와 함께 복용하는 것이 위험하지는 않지만, 이러한 음식이나 보충제는 독시사이클린의 흡수를 감소시킬 수 있다.[65][64]

독시사이클린은 위와 근위 소장(작은창자의 첫부분)에서 거의 완전히 흡수되어 경구 생체 이용률이 높다.[14] 다른 테트라사이클린계 항생제와 달리 음식이나 유제품 섭취가 흡수에 큰 영향을 주지 않는다.[14] 그러나 유제품과 함께 복용하면 독시사이클린의 혈청 농도가 20% 감소한다.[14] 독시사이클린 흡수는 철, 비스무트, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘과 같은 2가 및 3가 양이온에 의해 억제된다.[14] 독시사이클린은 산성 위 환경에서 금속 이온과 불안정한 복합체를 형성하며, 이 복합체는 소장에서 분리되어 약물이 흡수될 수 있게 된다. 그러나 일부 독시사이클린은 십이지장에서 금속 이온과 결합된 채로 남아 흡수가 약간 감소한다.[14]

사람에게 공복 상태에서 독시사이클린을 경구 투여했을 때 흡수가 빠르며, 최고 혈중 농도 도달 시간은 약 3시간이다. 일반적인 테트라사이클린계 항생제는 칼슘 이온 등과 잘 녹지 않는 복합체를 만들기 쉬워 칼슘이 많은 음식과 함께 섭취하면 흡수가 저해된다. 그러나 독시사이클린은 다른 테트라사이클린계 항생제와 달리 우유나 음식과 함께 섭취해도 최고 혈중 농도 도달 시간은 늦어지지만, 흡수 자체에는 문제가 없다.

4. 금기

이소트레티노인이나 다른 레티노이드를 함께 복용하거나, 심각한 간 질환이 있는 경우에는 독시사이클린을 복용해서는 안 된다. 테트라사이클린과 레티노이드는 드물게 두개 내 고혈압 (뇌 주변의 압력 증가)을 유발할 수 있기 때문이다.[65]

FDA는 독시사이클린을 임신 중 D등급 약물로 분류한다. 독시사이클린은 모유로 전달되므로,[66] 다른 테트라사이클린 항생제와 마찬가지로 뼈와 치아 발달을 방해할 수 있어 임신 중이거나 8세 이하의 소아에게는 사용이 금지된다.[67] 여기에는 자궁 내, 모유 수유 중, 또는 어린 시절에 테트라사이클린에 노출된 어린이의 치아 변색 및 치아 에나멜 발달 감소에 대한 경고가 포함되어 있다.[68] 그러나 FDA는 독시사이클린의 유치 치아 변색의 실제 위험은 아직 결정되지 않았음을 인정했다. 현재까지 가장 확실한 증거에 따르면 독시사이클린은 치아 에나멜 형성 부전이나 치아 변색에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않으며, CDC는 어린이를 포함한 환자의 Q열 및 진드기 매개 리케차병 치료, 그리고 말라리아 치료에 독시사이클린 사용을 권장한다.[69]

간 장애가 있는 환자에게는 독시사이클린을 신중히 투여해야 한다.[154] 소아(특히 8세 미만)에게 투여 시, 치아 변색이나 법랑질 형성 부전, 일시적인 골 발육 부전을 일으킬 수 있으므로, 다른 약물을 사용할 수 없거나 효과가 없는 경우에만 적용을 고려해야 한다.[154] 그러나 8세 미만이 독시사이클린을 사용한 경우에도 치아 변색, 법랑질 형성 부전, 색상 차이 등이 전혀 나타나지 않았다는 조사 보고도 있다.[167]

독시사이클린이 식도에 정체되어 붕괴되면 드물게 식도 궤양을 일으킬 수 있다. 따라서 충분한 양의 물과 함께 복용해야 하며, 식도 통과 장애가 있는 환자나 취침 직전의 복용은 주의해야 한다.[154]

5. 부작용

테트라사이클린계 항생제와 유사한 부작용이 나타날 수 있다. 독시사이클린은 위장 장애를 일으킬 수 있으며,[70][71] 경구 복용 시 알약을 삼키기 어렵거나 연하 곤란, 운동 장애가 있는 사람이 충분한 물 없이 복용하면 식도염을 유발할 수 있다.[72] ''클로스트리디오이데스 디피실'' 대장염 발생 가능성은 다른 항생제에 비해 적다.[73]

말라리아 예방을 위해 독시사이클린을 복용한 사람 중 7.3~21.2%에서 햇빛에 노출된 부위에 홍반성 발진이 발생했다는 보고가 있다. 여러 말라리아 예방 요법의 내약성을 조사한 연구에서, 독시사이클린은 다른 항말라리아제에 비해 피부 반응(광과민성 미지정) 비율이 유의하게 높지 않았다. 발진은 약물 중단 시 사라진다.[74]

다른 테트라사이클린계 약물과 달리 신장 기능 저하 환자에게 사용할 수 있다.[78]

독시사이클린 사용은 염증성 장 질환 위험 증가와 관련이 있으며,[75] 여드름 치료를 위해 독시사이클린을 처방받은 환자는 크론병 발병 위험이 2.25배 높았다는 대규모 후향적 코호트 연구 결과가 있다.[76]

6. 약물 상호작용

이전에는 독시사이클린이 CYP450 유도 때문에 호르몬 피임법의 효과를 저하시킨다고 여겨졌다. 그러나 연구에 따르면 대부분의 테트라사이클린 항생제(독시사이클린 포함)를 사용하는 동안 경구 피임약의 효과가 유의미하게 감소하지 않는 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 많은 의사들은 원치 않는 임신을 예방하기 위해 독시사이클린 복용자에게 차단 피임법을 권장하고 있다.[77][78][79]

독시사이클린은 경구 혈당 강하제인 설포닐우레아계 약물(SU 약물)의 효과를 증강시킬 수 있으므로, SU제와 함께 복용할 때는 주의가 필요하다. 최근에는 독시사이클린이 인슐린의 반감기를 연장시키거나 아드레날린의 작용을 저해하여 간접적으로 인슐린의 효과를 증강시킨다고 여겨지고 있다. 또한, 췌장 외 작용으로 말초 조직에서의 인슐린 감수성을 증강시키고 당 대사를 개선시키는 것도 추측되고 있다.

독시사이클린 대 메플로퀸의 코호트 연구에서, 하나 이상의 유해 작용이 업무를 방해했다고 보고된 것은 독시사이클린 군에서 유의하게(p < 0.0001) 많았다. 유해 사례 보고율은 메플로퀸 군에서 12.6%(109/867명), 독시사이클린 군에서 22.2%(152/685명)였다. 메플로퀸 군은 주로 정신 신경계 부작용이었던 반면, 독시사이클린 군은 주로 소화기계와 피부 장애였다. 결론적으로, 항말라리아제의 첫 번째 선택지는 메플로퀸이어야 한다는 의견을 지지하고 있다.[168]

7. 약리학

독시사이클린은 지용성이 높아 세포에 쉽게 침투한다. 경구 투여 후 약물이 쉽게 흡수되고 분포 부피가 크며, 신장 세뇨관과 위장관에서 재흡수되어 제거 반감기가 길다. 신부전 환자는 대변으로 보상 배설이 이루어져 신장에 축적되지 않는다.[71][81] 독시사이클린-금속 이온 복합체는 산성 pH에서 불안정하므로 이전의 테트라사이클린 화합물보다 더 많은 독시사이클린이 흡수를 위해 십이지장으로 들어간다. 음식은 독시사이클린 혈청 농도에 미치는 영향이 테트라사이클린(50% 감소)에 비해 적다(검사 식사 시 약 20% 감소).[82]

7. 1. 작용 기전

독시사이클린은 다른 테트라사이클린 항생제와 마찬가지로 세균 정지성이며, 단백질 합성을 억제하여 세균 번식을 막는다.[80]

독시사이클린은 광범위 세균 정지 항생제로, 세균에만 있는 30S 리보솜 소단위에 결합하여 세균 단백질 합성을 억제한다.[70][81] 이는 리보솜 소단위에서 운반 RNA가 메신저 RNA에 결합하는 것을 막아 아미노산이 폴리펩타이드 사슬에 추가되지 못하게 하여 새로운 단백질 생성을 방지한다. 이로써 세균 성장을 멈추게 하고 면역계가 세균을 제거할 시간을 번다.[83]

독시사이클린의 항균 작용 기전은 다른 테트라사이클린계 항균제와 마찬가지로, 세균 내 흡수된 독시사이클린이 세균 리보솜의 30S 서브유닛에 가역적으로 강하게 결합하여 단백질 합성을 억제하는 것이다. 즉, 세균 리보솜을 일시적으로 사용할 수 없게 하여 세균에 필요한 단백질 생합성을 막아 세균 증식을 억제한다.

세균 등 원핵생물의 리보솜은 30S와 50S 서브유닛으로 구성되는 반면, 사람 등 진핵생물의 리보솜은 40S와 60S로 구성되어 진핵생물 리보솜에는 기능을 효과적으로 억제하지 못한다. 따라서 독시사이클린은 원핵생물에 대해 선택독성을 갖는다. 독시사이클린에 내성이 없는 세균에 대한 최소발육억제농도 (MIC)는 0.03μg/ml에서 0.12μg/ml 정도이다.[154][157][158] 단, 독시사이클린에 약제 내성을 갖는 세균도 존재한다.

7. 2. 약동학

독시사이클린은 소장 상부에서 거의 완전히 흡수된다. 1~2시간 후에 혈장에서 최고 농도에 도달하며 혈장 단백질 결합률은 약 80~90%이다.[65] 독시사이클린은 거의 모든 조직과 체액으로 침투한다. 담낭, 간, 신장, 폐, 모유, 뼈, 생식기에서 매우 높은 농도가 발견되며, 타액, 방수, 뇌척수액 (CSF) 및 특히 염증이 있는 수막에서는 낮은 농도가 발견된다.[65][84][85]

독시사이클린의 대사는 미미하다. 장으로 활발하게 배설되며 (일부는 담낭을 통해, 일부는 혈관에서 직접 배설), 여기서 일부는 킬레이트를 형성하여 비활성화된다. 약 40%는 신장을 통해 배설되며, 말기 신부전 환자에서는 훨씬 적게 배설된다.[65] 생물학적 반감기는 건강한 사람의 경우 18~22시간(다른 자료에 따르면 16 ± 6시간)[84]이며, 말기 신부전 환자에서는 약간 더 길고, 간 질환 환자에서는 상당히 더 길다.[65][84][85]

체내에 흡수된 독시사이클린은 신장으로의 이행성이 가장 높다.[154] 화학 구조상의 특징 때문에 다른 테트라사이클린계 항생제와 비교해도 비교적 지용성이 높으며,[159] 미노사이클린만큼은 아니지만, 중추 이행성이 테트라사이클린계 항생제 중에서는 비교적 높은 편이다. 뇌 중 농도는 혈중 농도의 약 30%라고도 하며,[160] 혈중 농도의 11-56%가 뇌척수액으로 이행한다는 보고도 있다.[161] 독시사이클린은 단백 결합률도 높아, 과량 투여 시 혈액 투석을 해도 효과적으로 제거할 수 없다.[154]

사람에서의 독시사이클린 혈중 농도 반감기는 12시간 전후로, 테트라사이클린계 항생제 중 비교적 긴 편이다. 따라서 독시사이클린 감수성 세균에 대해서는 1일 1회 투여로 충분히 효과를 볼 수 있다고 여겨진다.[154] 건강한 사람에게 200mg을 경구 단회 투여했을 때 72시간 후 혈중 농도는 약 0.07 (µg/ml)이었다.[158] 독시사이클린은 신장으로의 이행성이 가장 높고, 건강한 사람에서는 주로 소변으로 배설되지만, 소변 외에도 담즙으로도 배설된다.[154]

8. 화학

만료되거나 pH 2 미만으로 방치된 테트라사이클린은 분해되어 신장 독성을 유발할 수 있는 Fanconi 증후군을 일으키는 것으로 보고된다.[87][88][89] 그러나 독시사이클린은 C-6에 수산기가 없어 이러한 위험이 적다.[88] 테트라사이클린과 독시사이클린은 이화 작용 효과로 질소혈증을 악화시킬 수 있어 신장 손상 환자에게는 주의해서 투여해야 한다.[89]

독시사이클린은 화학 구조상 테트라사이클린계 항생제로 분류된다. 경구 투여 제제 100mg 1정당 도매 가격은 0.01USD에서 0.02USD 사이로 매우 저렴하며,[155] 방출 조절을 통해 서방화된 제제도 있다.[156]

8. 1. 화학적 성질

독시사이클린 및 그 유도체들은 쓴맛을 내는 노란색 결정성 분말이다. 독시사이클린 히클레이트는 희미하게 에탄올 냄새가 나며, 1% 수용액은 pH가 2~3이고, 비선광도는 0.01 N 메탄올성 염산에서 [\alpha]_D^{25} -110° cm3/dm·g 이다.[84]

용해도[84]
용해도독시사이클린독시사이클린 일수화물독시사이클린 히클레이트
물매우 미량 용해매우 미량 용해잘 녹음
에탄올매우 미량 용해매우 미량 용해약간 용해
수성 산잘 녹음잘 녹음
알칼리 금속 수산화물 용액잘 녹음잘 녹음
클로로포름매우 미량 용해사실상 불용성사실상 불용성
다이에틸 에테르불용성사실상 불용성사실상 불용성


9. 역사

페니실린이 제2차 세계 대전에서 세균 감염 치료에 혁명을 일으킨 후, 많은 화학 회사들이 생물 탐사를 통해 항생제를 발견하는 분야로 진출했다. 아메리칸 시아나미드도 그 중 하나였으며, 1940년대 후반에 이 회사의 화학자들은 테트라사이클린 계열 항생제의 첫 번째 구성원인 클로르테트라사이클린을 발견했다.[90] 그 직후, 화이자의 과학자들은 옥시테트라사이클린을 발견하여 시장에 출시했다. 로이드 코노버가 이끄는 화이자의 과학자들은 이 화합물을 변형시켰고, 이는 최초의 반합성 항생제인 테트라사이클린 자체의 발명으로 이어졌다. 찰리 스티븐스의 화이자 연구팀은 더 많은 유사체를 연구하여 안정성과 약리학적 효능이 크게 개선된 독시사이클린을 만들었다. 1960년대 초에 임상 개발되었고, 1967년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.[90]

1970년대 초 특허 만료가 다가오면서, 이 특허는 화이자와 인터내셔널 렉티파이어 사이의 소송 대상이 되었고[91] 1983년까지 해결되지 않았다. 당시 이 소송은 미국 역사상 가장 큰 특허 관련 소송이었다.[92] 화이자는 침해에 대한 현금 지불 대신 인터내셔널 렉티파이어의 자회사인 라셸 연구소의 동물 의약품 및 사료 첨가제 사업을 인수했다.[92]

2013년 1월, 미국 식품의약국(FDA)은 독시사이클린의 일부 제형(전부는 아님)에 대한 부족 현상이 "수요 증가 및 제조 문제로 인해 발생"했다고 보고했다.[93] 관련 회사로는 2013년 2월에 생산을 중단한 익명의 주요 제네릭 의약품 제조업체, 테바 제약(2013년 5월에 생산 중단), 마일란, 액타비스, 히크마 제약 등이 있었다.[94][95] 이 부족 현상은 대체 항생제인 테트라사이클린의 부족 현상과 동시에 발생하여 특히 좋지 않은 시기에 발생했다.[96] 2013년과 2014년 초 미국에서 독시사이클린의 시장 가격이 급격히 상승(20USD에서 1800USD 이상으로)했다가[97][98][99] 다시 하락했다.[100][101]

10. 사회와 문화

독시사이클린은 전 세계적으로 많은 상표명으로 판매되고 있다.[102] 일반 의약품으로 제공된다.[3][9]

11. 연구

독시사이클린은 다양한 의학적 질환에 대한 치료 가능성을 탐구하기 위해 연구되고 있다. 주요 연구 분야는 다음과 같다.

질환연구 내용
황반 변성[103]
류마티스 관절염미노사이클린과 함께 연구되었으며, 두 약물 모두 효과를 보였다.[104]
골관절염연골 두께 감소 억제 효과가 보고되었다.
난소암, 자궁경부암항암 작용이 나타났다.[175][176]
치명적 가족성 불면증치료법이 없는 이 질환에 대한 시험이 진행 중이며, 동물 연구에서 효과가 나타났다.[177][178][179][180][181][182]
스코폴라민 유발 건망증농도 의존적인 경향을 보였으며, 100µg/kg 장기 치료 시 현저한 영향을 보였다.[183]
상처 치유새로운 약물 제형 연구가 확대되고 있으며, 장기간 보관 안정성 제한 극복 및 비경구 항생제 투여 시스템 개발에 중점을 두고 있다. 상처 드레싱을 통한 투여가 일반적이며, 치료 효과 극대화를 위해 단층에서 3중층 시스템으로 발전해 왔다.[148]



Tet-ON 유도성 shRNA 시스템


추가적인 연구 방향으로는 독시사이클린의 지속적인 안정화, 기술 및 산업 생산 규모 확대, 응급 상황이나 의료 접근성이 용이하지 않은 경우에 사용하기 위한 스프레이 및 에어로졸과 같은 비접촉 상처 치료 방법 탐색 등이 있다.[148]

11. 1. 항염증제

일부 연구에 따르면 독시사이클린은 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 기질 금속 단백분해효소(MMP)와 같은 염증성 사이토카인을 억제하는 동시에 항염증성 사이토카인인 인터루킨-10(IL-10)의 생성을 증가시켜 항염증 특성을 가질 수 있다. 사이토카인은 면역 세포에서 분비되는 작은 단백질로, 면역 반응에서 중요한 역할을 한다. 일부 연구에서는 독시사이클린이 핵 인자-카파 B 경로의 활성화를 억제할 수 있다고 제시하는데, 이 경로는 신경세포를 포함한 다양한 세포에서 여러 염증 매개체를 상향 조절하는 역할을 한다. 따라서 신경염증 치료를 위한 잠재적 물질로 연구되고 있다.[105][106][107]

독시사이클린의 항염증 특성에 대한 잠재적 설명은 기질 금속 단백분해효소(MMP)의 억제이다. MMP는 세포 외 기질(ECM)의 교체를 조절하는 것으로 알려진 단백질 분해 효소 그룹으로, 조직 리모델링 및 염증과 관련된 여러 질병 과정에 중요한 역할을 한다고 여겨진다.[108][109][110][111] 독시사이클린은 단백질의 구조적 아연 원자 및/또는 칼슘 원자와 상호 작용하여 마트리리신(MMP7)을 포함한 MMP를 억제하는 것으로 나타났다.[112][113][114][115]

독시사이클린은 또한 칼리크레인 관련 펩티다제 5(KLK5)를 억제한다.[111] MMP 및 KLK5 효소의 억제는 과발현 시 염증성 폭포를 유발할 수 있는 카텔리시딘 항균 펩타이드인 LL-37의 발현을 억제한다. 독시사이클린은 LL-37 발현을 억제함으로써 이러한 하위 염증성 폭포를 완화하여 염증과 염증성 질환의 증상을 줄이는 데 도움이 된다.[111]

독시사이클린은 여드름(acne vulgaris) 및 주사(rosacea) 치료에 사용된다.[116][117][14] 그러나 독시사이클린의 세균 정지 특성이 더 기여하는지(피지선 표면의 세균, 예를 들어 Propionibacterium acnes[14]에 영향을 미침) 또는 '미생물 이하'라고 불리는 낮은 용량에서도 효과가 있는지 여부[118][119] 아니면 '항균 이하'[120][121][122] 용량에서 독시사이클린의 항염증 효과가 더 기여하는지는 불분명하다. 항염증 효과는 여드름(acne vulgaris)과 주사(rosacea)를 포함한 안구 주사의 염증을 줄여주는 효과이며, 이러한 피부 질환에 대한 치료 효과에 기여한다.[43][123] 항균 이하 용량의 독시사이클린(SDD)은 특히 여드름과 주사 치료에서 여러 달과 같이 장기간 복용할 경우 여전히 세균 정지제 효과를 가질 수 있다.[124] SDD가 항균 효과보다는 항염증 효과가 있는 것으로 여겨지지만, SDD는 여드름 및 주사와 관련된 염증을 줄임으로써 효과가 있는 것으로 입증되었다. 하지만 정확한 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.[125] 한 가지 가능한 메커니즘은 독시사이클린이 활성 산소 (ROS)의 양을 감소시키는 능력이다. 주사의 염증은 염증 세포에 의한 활성 산소 (ROS) 생산 증가와 관련될 수 있으며, 이러한 ROS는 증상 악화에 기여한다. 독시사이클린은 하이드록실 라디칼 및 일중항 산소를 직접 제거하여 ROS 수치를 줄이고 항산화 활성을 유도하여 고산화 및 염증 상태로 인한 조직 손상을 최소화하는 데 도움을 줄 수 있다.[126] 연구에 따르면 SDD는 항생제 내성을 유도하지 않으면서 여드름 및 주사 증상을 효과적으로 개선할 수 있다.[127][128] 독시사이클린은 주사 및 여드름에서 염증 및 ROS 활성과 관련된 일반적인 메커니즘인 중성구 주화성 및 산화 버스트를 억제함으로써 항염증 효과를 발휘하는 것으로 관찰된다.[112]

항균 및 항염증제로서 독시사이클린의 이중적 이점은 주사 및 여드름과 같은 피부뿐만 아니라 골관절염 또는 치주 질환과 같은 염증 관련 질환에 대한 유용한 치료 옵션으로 만든다.[129] 그럼에도 불구하고 현재 결과는 결정적이지 않으며, 지금까지 동물 모델의 상반된 보고서를 고려할 때 독시사이클린의 항염증 특성에 대한 증거를 개선해야 한다.[130][131][132] 독시사이클린은 류마티스 관절염, 루푸스 및 치주 질환을 포함한 다양한 면역 질환에서 연구되었다.[133] 이러한 질환에서 독시사이클린은 이러한 질환의 치료에 유익할 수 있는 항염증 및 면역 조절 효과를 결정하기 위해 연구되었다. 그러나 아직 확고한 결론을 제시해야 한다.[134][135][136][137]

11. 2. 신경 보호

독시사이클린은 항산화, 세포 자멸사(anti-apoptotic) 방지, 항염증 메커니즘과 관련된 신경 보호 특성에 대해 연구되고 있다. 특히, 독시사이클린이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다는 점이 중요하다.[138] 여러 연구에서 독시사이클린이 축삭 및 시냅스 단백질을 늘려 도파민성 신경 퇴행을 억제하는 것으로 나타났다.[139] 축삭 변성과 시냅스 소실은 파킨슨병 (PD)과 같은 신경 퇴행성 질환에서 신경 세포 사멸보다 먼저 나타나는 주요 현상이다. 따라서 축삭 및 시냅스 연결을 재생하는 것은 파킨슨병 치료에 도움이 될 수 있다.[140] 독시사이클린은 신경 성장 인자 (NGF) 신호를 PC12 세포주 세포에서 모방한다고 알려져 있지만, 이 메커니즘이 독시사이클린의 신경 보호 효과에 관여하는지는 아직 밝혀지지 않았다.

독시사이클린은 주요 우울증과 관련된 염증 변화를 되돌리는 데에도 연구되고 있다.[121] 주요 우울증 치료에 독시사이클린을 사용하는 것에 대한 연구가 있지만, 결과는 엇갈리고 있다.[121][141][142]

독시사이클린은 PAC1 수용체에 대한 리간드 결합을 촉진하고, PAC1의 활성화를 증강시켜 신경을 보호한다.[183] 이 신경 보호는 1ng/mL부터 유의미하게 작용했다.[183][184][154]

독시사이클린은 활성화된 미세아교세포를 감소시킨다.[185]

독시사이클린은 강력한 폴리ADP리보스 중합효소1 저해 작용을 한다. PARP-1 저해의 EC50은 70nM이다. 100nM 농도에서는 유사 약물인 미노사이클린과 마찬가지로 PARP-1을 약 75% 저해한다.[186][187]

11. 3. 연구 시약

독시사이클린과 테트라사이클린 계열 항생제는 세균을 포함한 ''생체 외'' 및 ''생체 내'' 생물 의학 연구 실험에서 연구 시약으로 사용되며, 테트라사이클린 조절 전사 활성화를 사용하는 유도성 단백질 발현 시스템을 가진 진핵 세포 및 유기체 실험에서도 사용된다.[149][150] 테트라사이클린의 항균 효과는 세균의 단백질 번역을 방해하여 미생물의 성장 및 복구 능력을 손상시키는 기전을 통해 나타난다. 그러나 진핵 미토콘드리아에서도 단백질 번역이 방해받아 신진대사를 손상시키고 실험 결과에 혼란을 줄 수 있다.[149][150]

독시사이클린은 "tet-on"(독시사이클린에 의해 활성화되는 유전자 발현) 및 "tet-off"(독시사이클린에 의해 비활성화되는 유전자 발현) 테트라사이클린 조절 전사 활성화에서 유기체 및 세포 배양에서 전이 유전자 발현을 조절하는 데 사용된다.[151] 독시사이클린은 이러한 목적으로 테트라사이클린보다 안정적이다.[151] 항균 미만 용량에서 독시사이클린은 기질 금속 단백분해 효소의 억제제이며, 재발성 각막 미란과 같은 다양한 실험 시스템에서 이러한 목적으로 사용되어 왔다.[152]

독시사이클린은 PAC1 수용체에 대한 리간드 결합을 촉진하고, PAC1의 활성화를 증강시켜 신경을 보호한다.[183] 이 신경 보호는 1ng/mL부터 유의미하게 작용했다.[183][184][154]

독시사이클린은 활성화된 미세아교세포를 감소시킨다.[185]

독시사이클린은 강력한 폴리ADP리보스 중합효소1 저해 작용을 한다. PARP-1 저해의 EC50은 70nM이다. 100nM 농도에서는 유사 약물인 미노사이클린과 마찬가지로 PARP-1을 약 75% 저해한다.[186][187]

가역적인 유전자 발현 조절 실험 시스템인 Tet on/off 시스템에 사용된다. iPS 세포 연구에서 생체 내에서 야마나카 4인자[188]의 작용을 독시사이클린 투여로 제어할 수 있다.[189] 또한, 독시사이클린 투여에 반응하여 일시적으로 ALS 등의 난치병을 발병시킬 수 있다고 여겨진다. 이 메커니즘을 이용한 한국 연구팀은 독시사이클린을 투여하면 자외선 조사로 형광 녹색 빛을 내는 "빛나는 개"를 만들어냈다.[190]

11. 4. 기타 연구

독시사이클린은 난소암 및 자궁경부암에 대한 항암 작용이 나타났다.[175][176]

치료법이 발견되지 않은 치명적 가족성 불면증에 대한 시험이 진행 중이다.[177] 동물 연구에서는 유효성이 나타났다.[178][179][180][181][182]

골관절염에 대해 연골 두께 감소 억제 효과가 인정되고 있다.

12. 축산

일본에서는 독시사이클린 염산염이 돼지, 닭, 농어목 어류를 대상으로 동물용 의약품으로 승인받았다.[157]

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