테트라사이클린계 항생제

3. 종류

테트라사이클린계 항생제는 얻는 방식과 체내에서의 작용 시간(반감기)에 따라 분류할 수 있다.^[103][104] 주요 테트라사이클린계 항생제의 종류는 다음과 같다.

• 각 항생제에 대한 자세한 설명은 하위 섹션에서 확인할 수 있다.

3. 1. 천연 테트라사이클린

• 테트라사이클린
• 클로르테트라사이클린
• 옥시테트라사이클린
• 데메클로사이클린

3. 1. 1. 단시간 작용형 (6~8시간)

• 클로르테트라사이클린
• 테트라사이클린
• 옥시테트라사이클린

3. 1. 2. 중간 시간 작용형 (8~12시간)

3. 2. 반합성 테트라사이클린

3. 2. 1. 중간 지속형 (8~12시간)

• 데메클로사이클린: 자연적으로 발생하며, 생체 내 반감기는 12시간이다.^[103][104]
• 메타사이클린: 반합성 방식으로 얻어지며, 생체 내 반감기는 12시간이다.^[103][104]
• 라이메사이클린: 수용성 테트라사이클린 베이스이며, 생체 내 반감기는 8시간에서 12시간 사이이다.^[40]

3. 2. 2. 장시간 지속형 (12시간 이상)

• 메타사이클린: 반감기는 12시간이다.^[103][104]
• 독시사이클린: 반감기가 16시간 이상이며 지용성이다.^[103][104] 상품명으로는 비브라마이신 등이 있다.
• 6-데옥시테트라사이클린
• 미노사이클린: 반감기가 16시간 이상이며 지용성이다.^[103][104] 상품명으로는 미노마이신 등이 있다.
• 티게사이클린: 글리실사이클린 계열 항생제로, 1990년대 초 테트라사이클린을 개조하여 처음 합성되었다. 반감기는 16시간 이상이다.^[103][104] 일본에서는 2012년에 발매되었으며^[70], 티게사이클린에 감수성이 있는 대장균, 시트로박터속, 클레브시엘라속, 엔테로박터속, 아시네토박터속 중 다른 항균제에 내성을 나타낸 균주에 의한 감염 치료에 사용된다.^[71] 쥐 실험에서는 중증 알코올 의존증에 대한 유효성이 보고되기도 했다.^[72][73]
• 에라바사이클린: 반감기가 16시간 이상인 신규 항생제이다.^[104] 이전에는 TP-434로 알려졌으며, 2018년 8월 27일 FDA로부터 복합 복강내 감염 치료제로 승인받았다.^[105]
• 사레사이클린: 반감기가 16시간 이상인 신규 항생제이다.^[104] 이전에는 WC 3035로 알려졌으며, 2018년 10월 1일 FDA로부터 중등도에서 중증의 여드름 치료제로 승인받았다.^[106] 사레사이클린은 좁은범위 항생제에 속한다.^[107][108]
• 오마다사이클린: 반감기가 16시간 이상인 신규 항생제이다.^[104] 이전에는 PTK-0796으로 알려졌으며^[109], 2018년 10월 2일 FDA로부터 지역사회획득 폐렴^[110] 및 급성 피부 및 연조직 감염 치료제로 승인받았다.^[111]

3. 3. 글리실사이클린계 항생제

3. 3. 1. 티게사이클린

3. 4. 기타 테트라사이클린계 항생제

• 메클로사이클린: 반(半)-합성 방식으로 얻어지는 항생제로^[103], 반감기는 6~8시간으로 짧다.^[104] 현재는 더 이상 판매되지 않는다.
• 롤리테트라사이클린: 메클로사이클린과 같이 반(半)-합성 방식으로 만들어지며^[103], 반감기는 6~8시간으로 짧은 편이다.^[104]
• 사레사이클린: 신형 테트라사이클린계 항생제로, 이전 식별명은 WC 3035이다. 반감기는 16시간 이상으로 길다.^[103][104] 2018년 10월 1일, 중등도에서 중증 여드름 치료용으로 FDA 승인을 받았다.^[106] 다른 테트라사이클린계와 달리 좁은범위 항생제이다.^[107][108]
• 오마다사이클린: 역시 신형 테트라사이클린계 항생제로, 이전 식별명은 PTK-0796^[109]이다. 반감기는 16시간 이상으로 길다.^[103][104] 2018년 10월 2일, 지역사회획득 폐렴^[110] 및 급성 피부·연조직 감염 치료용으로 FDA 승인을 받았다.^[111]

4. 의학적 사용

테트라사이클린계 항생제는 요로감염증, 호흡기 감염, 위장관 감염 등에 널리 쓰이며 클라미디아 감염에도 사용된다. 또한 베타락탐계 항생제와 마크롤라이드 항생제에 알레르기가 있는 환자에게 유용하게 사용될 수 있다. 하지만 원인균이 테트라사이클린 항생제 내성을 획득하면서 이러한 용도로 사용하는 경우는 과거보다 줄어들었다.^{[112][113][5][6]}

테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 등은 중등도에서 중증의 여드름과 장미증(주사비) 치료에 널리 사용된다.^[114][7]

혐기성 세균은 호기성 세균보다 테트라사이클린에 대한 감수성이 낮은 편이다.^[115][8]

독시사이클린은 탄저균(''Bacillus anthracis'') 감염(탄저병)의 예방 목적 치료에 사용되며, 가래톳페스트(흑사병) 등의 원인균인 페스트균(''Yersinia pestis'')에도 효과적이다. 또한 말라리아의 예방 및 치료, 사상충증 치료에도 이용된다.^[116][9]

테트라사이클린계 항생제는 클라미디아속 세균이 일으키는 감염증(예: 트라코마, 앵무새병, 난관염, 일부 요도염, 성병육아림프종), 리케차 감염증(예: 로키산홍반열, 티푸스), 브루셀라증, 스피로헤타 감염증(예: 라임병, 보렐리아증, 매독) 등의 치료제로 여전히 유효하다.^[100][2] 콜레라의 유병 기간과 중증도를 줄이는 데 효과가 있을 수 있으나, 약물 내성이 증가하고 있으며^[117][10] 전반적인 사망률 감소 효과가 있는지에 대해서는 논쟁이 있다.^[118][11]

수의학 분야에서도 중요하게 사용된다.^[100][2]

5. 작용 기전

테트라사이클린계 항생제는 주로 세균의 단백질 합성 과정을 방해하여 항균 효과를 나타내는 단백질 합성 억제제이다.^[119][21] 구체적으로는 세균 리보솜의 30S 리보솜 소단위체에 결합하여 아미노아실 tRNA가 리보솜에 붙는 것을 막아 단백질 합성을 억제한다.^[119][21] 일부 연구에서는 16S rRNA뿐 아니라 23S rRNA에도 결합할 수 있다고 보고되었다.^[120][22]

이 외에도 테트라사이클린계는 기질금속단백질분해효소(MMP)를 억제하는 작용도 가지고 있다.^[121][23] 이 MMP 억제 작용은 직접적인 항균 효과와는 별개로, 염증이나 다른 질병 과정에 영향을 줄 수 있어 관련 연구가 진행되었다.^{[121][122][123][23][24][25]}

또한, 테트라사이클린계 약물은 세균 외에도 일부 바이러스나 원생동물 등 다른 종류의 병원체에도 영향을 미치며, 감염과 관련 없는 질환에도 효과를 보이기도 한다.^[120][22] 이러한 광범위한 작용 범위는 테트라사이클린이 세포 내 특정 분자(예: 이중가닥 RNA)에 결합하거나, 여러 미생물이 공유하는 생합성 경로에 영향을 미치기 때문일 수 있다.^[120][22]

5. 1. 단백질 합성 억제

5. 2. 기질금속단백질분해효소 (MMP) 억제

5. 3. 기타 작용 기전

6. 내성 획득 기전

미생물 세포가 테트라사이클린계 항생제에 대해 내성을 획득하는 주요 기전으로는 효소를 이용한 항생제 비활성화, 세포 밖으로 항생제를 내보내는 세포 외 유출, 항생제로부터 리보솜을 보호하는 리보솜 보호 등이 있다.^[100][2] 또한 세포막의 투과성을 감소시키거나 리보솜 자체에 돌연변이를 일으키는 방식도 내성 획득에 관여한다.^[139][32]

이 중 효소를 통한 비활성화는 가장 드물게 나타나는 내성 획득 방식이며,^[138][31] 세포 외 유출은 가장 흔하게 발견되는 기전이다.^[120][22] 리보솜 보호 기전에는 여러 종류의 단백질이 관여하며, 다양한 방식으로 항생제의 작용을 방해한다.^{[141][34][142][35]}

6. 1. 효소를 이용한 비활성화

6. 2. 세포 외 유출

6. 3. 리보솜 보호

6. 4. 기타 내성 기전

7. 부작용

테트라사이클린계 항생제는 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 흔하지는 않지만 광독성, 위장 장애, 알레르기 반응 등이 나타날 수 있으며, 어린이의 치아 착색 문제나 드물게 특발성 두개내 고혈압, 간독성 등 심각한 부작용도 보고된다.^{[126][127][12][13][128][129][130][14][15][16][83]} 자세한 내용은 아래 하위 문서를 참고한다.

7. 1. 일반적인 부작용

7. 2. 특발성 두개내 고혈압

7. 3. 치아 착색 및 발달 장애

7. 4. 간독성 및 신독성

7. 5. 기타 부작용

8. 주의 사항

테트라사이클린계 항생제는 간독성이 있으므로 간 손상이 있는 환자는 주의해서 사용해야 한다. 또한, 테트라사이클린계 항생제의 분자는 대개 물에 잘 녹기 때문에 신부전을 악화시킬 수 있다. 다만, 지용성 약물인 독시사이클린과 미노사이클린은 여기에 해당하지 않는다. 중증근무력증 환자의 근육 약화를 심화시키거나 전신홍반루푸스를 악화시킬 수도 있다.

알루미늄이나 칼슘을 포함한 제산제는 모든 테트라사이클린계 항생제의 흡수를 방해할 수 있으며, 유제품은 미노사이클린을 제외한 모든 테트라사이클린계 항생제의 흡수를 크게 감소시킨다.

테트라사이클린의 분해 산물은 독성을 가지며, 신장 네프론의 근위세뇨관 기능 이상을 일으키는 판코니 증후군의 원인이 될 수 있다. 이 약물은 간독성을 유발할 수도 있으므로 유통기한이 지난 약물은 폐기해야 한다.

과거에는 모든 테트라사이클린계 항생제가 호르몬 피임법의 효과를 방해한다고 여겨졌으나, 최근 연구에 따르면 대부분의 테트라사이클린계 항생제 사용 시 경구 피임약의 효과가 유의미하게 감소하지는 않는 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 많은 의사들은 원치 않는 임신을 막기 위해 테트라사이클린계 항생제 복용 중에는 물리적인 피임법(차단 피임법)을 함께 사용할 것을 권장한다.^{[131][132][133][17][18][19]}

테트라사이클린 제제는 안정성을 고려하여 독성을 가진 에피-안하이드로테트라사이클린이 형성되지 않도록 주의해야 한다.

9. 금기증

테트라사이클린계 항생제는 특정 집단에게 사용이 금지되거나 신중한 사용이 요구된다.

주요 금기 대상은 임신 중이거나 수유 중인 여성, 그리고 치아가 아직 발달 중인 8세 미만 어린이이다.^[79] 이는 테트라사이클린계 항생제가 영구적인 치아 변색을 유발하고, 치아와 뼈 성장에 악영향을 줄 수 있기 때문이다.^[134][20] 이러한 영향 때문에 테트라사이클린은 기형발생 물질로 분류되기도 한다.^[12][13] 치아 변색은 위아래 치열에 걸쳐 가로로 어두운 띠가 나타나는 짙은 황갈색 형태를 띨 수 있으며,^[20] 드물게 성인에게서도 옅은 회색조의 변색이 나타날 수 있다.^[12][13]

임신 중 사용과 관련하여, 임신 초기 12주 동안의 사용은 주요 선천적 결손 발생 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다.^[134][20] 일부 연구에서는 임신 초기 18주까지도 안전하게 사용할 수 있다고 보고하기도 한다.^[12][13] 다만, 샅굴탈장과 같은 사소한 선천적 결손의 위험이 약간 증가할 수 있다는 보고가 있었으나, 사례 수가 매우 적어 실제 위험 증가 여부는 불확실하다.^[134][20]

한편, 테트라사이클린계 약물 중 독시사이클린의 경우, 8세 미만 소아에게 사용했을 때 치아 변색이나 에나멜질 형성 부전 등이 관찰되지 않았다는 보고도 존재한다.^[81] 이는 랫트 실험에서 뼈나 치아 등에서 노란색 자외선 형광이 확인된 것^[80]과는 다른 결과이다.

10. 구조-활성 관계

테트라사이클린계 항생제는 모두 4개의 고리가 융합된 견고한 골격을 가지고 있다.^[100][2] 이 고리 구조는 크게 상부의 변형(modification) 가능한 영역과 하부의 변형 불가능한 영역으로 나눌 수 있다.^{[135][136][28][29]}

활성 상태를 유지하기 위해 테트라사이클린은 특정 구조적 특징을 필요로 한다. 여기에는 C10 위치의 페놀기, 12a 위치의 -OH기가 결합된 C11-C12 케토-에놀 하위구조, 그리고 C1-C3 다이케토 하위구조가 포함된다.^{[100][136][135][2][29][28]}

구조의 일부 변형은 항균 활성에 영향을 미친다. 예를 들어, C4 위치의 다이메틸아민기를 제거하면 항균 활성이 감소한다.^{[136][135][29][28]} C2 위치의 카복실아민기를 다른 작용기로 대체하는 경우에도 항균 활성은 떨어지지만, 전구약물 형태인 라임사이클린처럼 용해도를 높인 유사체를 만들기 위해 다른 치환기를 도입하기도 한다.^[100][2]

측정 가능한 항균 활성을 나타내는 가장 단순한 구조는 6-디옥시-6-디메틸테트라사이클린이며, 이 구조는 테트라사이클린계 항생제의 최소 약물작용발생단(pharmacophore)으로 간주되기도 한다.^{[100][137][2][30]} 한편, C5부터 C9까지의 위치를 변형함으로써 다양한 항균 활성을 가지는 여러 유도체를 합성할 수 있다.^{[136][135][29][28]}

11. 약물 상호작용

몇몇 약물과의 병용으로 인해 본래의 약리 작용이 감소하거나, 혹은 증강되는 약물 상호작용이 보고되고 있다.^[82]

• 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철분제, 비스무트 염
• 항응고제
• 카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신, 바르비투르산 유도체
• 설포닐우레아계 혈당 강하제

12. 투여 방법

일반적으로 수용성이 높고 작용 시간이 짧은 테트라사이클린(일반 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 메타사이클린)은 충분한 양의 물과 함께 식사 2시간 후 또는 식사 2시간 전에 복용하는 것이 좋다. 이는 대부분의 테트라사이클린이 음식물과 결합하거나, 마그네슘, 알루미늄, 철, 칼슘과 같은 미네랄과 쉽게 결합하여 몸 안에서 제대로 흡수되는 것을 방해하기 때문이다. 따라서 약을 먹는 시간 전후로는 유제품, 제산제, 철분이 든 약이나 영양제를 피해야 한다.

하지만 독시사이클린과 미노사이클린은 예외적으로 음식과 함께 복용할 수 있다. 다만, 이 경우에도 철분, 제산제, 칼슘 보충제는 함께 먹지 않아야 한다. 특히 미노사이클린은 칼슘과 잘 결합하지 않아 유제품과 함께 복용할 수 있지만, 유제품이 미노사이클린의 흡수를 약간 줄일 수는 있다.^[39]

13. 연구 시약으로서의 사용

테트라사이클린계 항생제는 세균을 대상으로 하는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 생물 의학 연구 실험뿐만 아니라, 테트라사이클린 조절 전사 활성화 (Tet on/off 시스템)를 이용한 유도성 단백질 발현 시스템 연구에서도 시약으로 자주 사용된다.^[61][85] 이 항생제의 항균 작용 원리는 세균의 단백질 번역 과정을 방해하여 세균이 성장하고 복구하는 능력을 손상시키는 것이다. 그러나 이 과정에서 진핵생물의 미토콘드리아 단백질 번역 또한 방해받을 수 있어 실험 결과에 교란 요인이 될 수 있다는 점이 지적된다.^[62][63][85] 특히 µg/mL 오더의 낮은 농도에서도 미토콘드리아 단백질 독성 스트레스를 유발할 수 있어, 가축 사육 등에서의 대량 사용이 환경 및 인체 건강에 미칠 잠재적 영향에 대한 우려가 제기되고 있다.^[86]

또한, 테트라사이클린계 항생제는 야생 동물 연구에서 인공 생체 지표로 활용되기도 한다. 백신이나 약물이 포함된 미끼를 동물이 섭취했는지 확인하는 데 사용되는데, 테트라사이클린은 형광성을 띠고 칼슘과 결합하는 성질이 있어 동물의 치아에 축적된다. 이후 자외선(UV) 램프를 이용해 치아에서 테트라사이클린의 존재 유무를 확인하는 방식이다. 예를 들어, 미국에서는 너구리가 경구 광견병 백신 미끼를 섭취했는지 확인하기 위해 이 방법이 사용되었다. 하지만 이 방법은 동물의 치아를 뽑아야 하므로 동물에게 침습적이고 연구자에게도 많은 노력이 필요한 단점이 있다. 따라서 최근에는 로다민 B와 같이 동물의 털이나 수염에서 검출할 수 있는 다른 염료가 더 선호되는 추세이다.^[64]

14. 잔류 항생제 문제

테트라사이클린계 항생제는 사료에 배합되기 때문에 우유, 쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 양식 어류 등 광범위한 축산 생산물에 잔류할 수 있다^[87]。

일본의 경우, 약사법과 사료 안전법 규정에 따라 가축 감염증 치료 목적으로 투여가 인가되어 있으며^[88][89], 옥시테트라사이클린(70 ppm) 등은 성장 촉진(체중 증가) 효과도 있어 예방적 차원에서 사료에 첨가되어 장기간 사용되기도 한다^[89]。

그러나 수의학 분야에서 테트라사이클린계 항생제의 대량 사용이나 부적절한 사용은^[90][91] 우유 등에 안전하지 않은 농도로 잔류하여 공중 위생에 부정적인 영향을 미칠 수 있다^[92]。따라서 규제 당국은 동물의 젖을 짜기 전 충분한 휴약 기간을 설정하도록 관리 감독을 강화할 필요가 있다^[93]。 일반적으로 젖소에 사용된 약물은 우유에 잔류하므로 사람이 섭취하는 용도로 판매하는 것이 금지된다. 이렇게 판매되지 못하는 우유는 폐유라고 불리는데, 미국 내 낙농장의 약 3분의 1이 이유 전의 송아지에게 폐유(대체유)를 급여하는 것으로 알려져 있다^[94]。 축산 및 낙농 산업에서 항생 물질이 잔류한 대량의 우유를 폐기물로 폐기 처분하는 과정에서 토양이나 수질 환경 오염에 대한 우려도 제기된다^[95]。 테트라사이클린계 항생제는 칼슘과 같은 2가 금속 이온과 킬레이트를 형성하는 성질 때문에, 일본 후생노동성의 동물용 의약품 일제 시험법으로는 잔류량을 정확히 측정하기 어려운 측면이 있었다^[96]。

동물 실험 연구에 따르면, 수유 중인 어미 쥐에게 테트라사이클린을 소량(250, 500 ppm) 투여했을 때, 그 젖을 먹고 자란 새끼 쥐에게서 성장 후 뇌 중량 감소나 이상 행동이 관찰되었다. 이는 테트라사이클린이 소량이라도 생리적 발달이나 행동에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다^[97]。

또한, 작물의 발아와 뿌리 성장에 미치는 영향에 대한 연구에서는 저농도(0.01 ppm)에서는 성장을 약간 촉진하지만, 고농도(300 ppm)에서는 약 90%까지 억제하는 것으로 나타나 식물 독성 문제가 지적되고 있다^[98]。

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