간독성

3. 간 손상의 기전

약물 유발 간독성이 늦게 발견되어 시장에서 퇴출되는 사례가 계속 발생하고 있다.^[36][90] 간은 독특한 대사 작용과 소화계(특히 위장관)와의 밀접한 관계로 인해 약물 및 기타 물질에 의한 손상에 취약하다. 간으로 유입되는 혈액의 75%는 위장관과 비장으로부터 간문맥을 통해 직접 공급되는데, 이 혈액은 약물과 생체 이물질을 농축된 형태로 간에 전달한다.^{[115][36][90]} 간 손상을 유발하거나 손상 과정을 악화시키는 데에는 여러 가지 기전이 작용한다.

많은 화학물질은 세포 내에서 에너지를 생산하는 소기관인 미토콘드리아를 손상시킨다. 미토콘드리아의 기능 장애는 과도한 산화제를 방출하여 간세포를 손상시킨다. 또한, CYP2E1과 같은 시토크롬 P-450 시스템의 일부 효소가 활성화되어 산화 스트레스를 유발하기도 한다.^{[116][37][91]} 간세포와 담관 세포의 손상은 간 내부에 담즙산의 흐름이 막히는 담즙 정체를 유발하고 담즙산이 축적되게 하며, 이는 추가적인 간 손상을 촉진한다.^{[117][38][92]} 쿠퍼 세포, 콜라겐을 생성하는 간성상세포, 그리고 백혈구(예: 호중구, 단핵구)와 같은 비실질 세포들도 간 손상 기전에 관여한다.^[38][92]

약물 부작용은 크게 두 가지 유형으로 분류된다.^[6][63]

• A형 (약리학적 또는 내인성) 반응: 전체 약물 독성의 약 80%를 차지하며^[7][64], 예측 가능한 용량 반응 곡선을 보인다. 즉, 약물 농도가 높을수록 간 손상이 심해진다. 이러한 약물은 간 조직을 직접 손상시키거나 대사 과정을 차단하는 등 독성 기전이 비교적 잘 알려져 있다. 아세트아미노펜 과다 복용으로 인한 간 손상이 대표적인 예이며, 독성 역치에 도달하면 손상이 발생한다. 사염화탄소는 동물 실험에서 급성 A형 간 손상을 유발하는 데 자주 사용된다.

• B형 (특이 체질적 또는 특발성) 반응: 예고 없이 발생하며, 특정 약물에 민감한 일부 개인에게 예측 불가능한 간독성을 유발한다.^[8][65] 용량과 관련성이 적고 잠복기가 다양하며 명확한 용량-반응 관계나 시간적 관계가 없어 예측하기 어렵다. 이러한 예측 불가능성 때문에 엄격한 임상 시험을 거쳐 승인된 약물이라도 시판 후 B형 간독성 문제로 시장에서 퇴출되는 경우가 있다. 트로글리타존^{[2][9][59][66]}과 트로바플록사신^[2][9] 등이 대표적인 예이다. 허브 식물인 카바 역시 무증상부터 치명적인 경우까지 다양한 특이 체질적 간 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다. 항진균제인 케토코나졸의 경구 투여도 일부 사망 사례를 포함한 간독성과 관련이 있으나^[10][67], 이러한 부작용은 주로 7일 이상 장기 복용한 경우에 나타나는 것으로 보인다.^[11][68]

3. 1. 약물 대사

: 많은 물질이 P-450 효소 메커니즘에 영향을 줄 수 있다. 약물은 여러 방식으로 효소군과 상호작용하며^{[114][44][94]}, 시토크롬 P-450 효소 활성을 조절하는 약물은 억제제 또는 유도제로 불린다. 효소 억제제는 하나 또는 여러 P-450 효소의 대사 활성을 차단하며, 이러한 효과는 일반적으로 즉시 나타난다. 반면, 효소 유도제는 P-450의 합성을 늘리거나(예: 대부분의 유도제) 프로테아좀에서의 분해를 막음으로써(예: CYP2E1 유도제) P-450 활성을 증가시킨다. 유도제의 효과는 약물의 반감기에 따라 다르지만, 일반적으로 효소 활성이 증가하기까지 시간이 걸린다.^{[113][41][95]}

;3. 경쟁적 억제

: 일부 약물은 동일한 P-450 효소를 공유하여 서로의 생체 변환(대사)을 경쟁적으로 억제할 수 있다. 이로 인해 해당 효소에 의해 대사되는 약물이 체내에 축적될 수 있다. 또한, 이러한 유형의 약물 상호작용은 독성 대사 산물의 생성 속도를 감소시키는 효과를 나타낼 수도 있다.^{[111][39][93]}

3. 2. 간 손상 유형

• ALT 수치가 정상 상한치(ULN)의 3배 이상 상승
• ALP 수치가 ULN의 2배 이상 상승
• 총 빌리루빈 수치가 ULN의 2배 이상 상승하며 ALT 또는 ALP의 증가 동반

약물로 인한 간 손상의 구체적인 조직병리학적 양상은 다음과 같다.

'''구역 괴사''' (Zonal Necrosis)

약물 유발성 간 괴사 중 가장 흔한 형태이다. 손상이 주로 간 소엽의 특정 구역에 한정되어 나타난다. ALT 수치가 매우 높게 나타날 수 있으며, 심각한 간 기능 장애를 동반하여 급성 간부전으로 이어질 수 있다.

• 원인 약물: 파라세타몰(아세트아미노펜), 사염화탄소

• 바이러스성 간염형: 가장 흔하며, 조직학적 특징이 급성 바이러스성 간염과 유사하다.
• 원인 약물: 할로세인, 이소니아지드, 페니토인
• 국소성 또는 비특이성 간염: 산재된 세포 괴사 부위에 림프구 침윤이 동반될 수 있다.
• 원인 약물: 아스피린
• 만성 간염형: 임상적, 혈청학적, 조직학적으로 자가면역간염과 매우 유사하다.
• 원인 약물: 메틸도파, 디클로페낙

• 원인 약물:
• 염증 없음: 경구 피임약, 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐
• 염증 동반: 알로퓨리놀, 코-아목시클라브, 카르바마제핀
• 담관 손상: 클로르프로마진, 플루클록사실린

• 원인 약물:
• 미세소포성: 아스피린 (라이 증후군), 케토프로펜, 테트라시클린 (특히 유통기한 지난 경우)
• 거대소포성: 아세트아미노펜, 메토트렉세이트
• 인지질증: 아미오다론, 총 비경구 영양법
• 기타: 뉴클레오사이드 유사체 (항바이러스제), 코르티코스테로이드, 타목시펜

• 원인 약물: 알로퓨리놀, 페니토인, 이소니아지드, 퀴닌, 페니실린, 퀴니딘

• 원인 약물:
• 정맥 폐쇄 질환 (간중심정맥폐색증): 화학요법제, 부시 티(bush tea)
• 간자반병: 아나볼릭 스테로이드
• 버드-키아리 증후군 (간 정맥 혈전증): 경구 피임약

• 원인 약물: 염화 비닐, 경구 피임약, 아나볼릭 스테로이드, 비소, 토로트라스트

4. 진단

• (a) ALT 수치가 정상 상한선(ULN)의 3배 이상 상승
• (b) ALP 수치가 ULN의 2배 이상 상승
• (c) ALT 또는 ALP 상승과 함께 총 빌리루빈 수치가 ULN의 2배 이상 상승

원인 약물과 간 손상 간의 인과 관계를 객관적으로 평가하기 위해 CIOMS/RUCAM 척도 및 Maria와 Victorino 기준과 같은 여러 임상 척도가 제안되었다. CIOMS/RUCAM 척도는 여러 항목을 평가하여 점수를 매기고, 총점에 따라 인과 관계의 가능성을 "확실 또는 매우 가능성 있음" (점수 > 8), "가능성 있음" (점수 6–8), "가능성 있음" (점수 3–5), "가능성 없음" (점수 1–2), "제외됨" (점수 ≤ 0) 등으로 분류한다.

그러나 실제 임상 진료에서는 이러한 척도보다는 환자의 생화학적 검사 결과 패턴과 의심되는 약물의 알려진 간독성 패턴(예: 아목시실린-클라불란산 유발 담즙 정체성 손상) 사이의 유사성을 비교하는 방식이 더 중요하게 고려되는 경우가 많다.^[47]

5. 치료 및 예후

대부분의 경우, 문제가 되는 약물의 복용을 조기에 중단하면 간 기능은 정상으로 회복된다.^[123][124] 필요한 경우 환자는 보조적인 치료(대증 치료)를 받을 수 있다.

파라세타몰(아세트아미노펜) 과다 복용은 전 세계적으로 약물 유발 간 질환과 급성 간부전의 가장 흔한 원인이다.^[36] 처방된 용량에서는 일반적으로 내약성이 좋지만, 과다 복용 시 간에서 생성되는 독성 대사물질(N-아세틸-p-벤조퀴논 이민, NAPQI)로 인해 간 손상이 발생한다.^[12] 정상적인 경우 이 대사 물질은 글루타티온과 결합하여 해독되지만, 과다 복용 시 해독 과정을 넘어서는 많은 양의 NAPQI가 생성되어 간세포 손상을 일으킨다. 일산화 질소도 독성에 관여하는 것으로 알려져 있다.^[13] 간 손상 위험은 섭취 용량, 알코올 등 다른 약물 동시 복용 여부, 복용 후 해독제 투여까지의 시간 등 여러 요인에 따라 달라진다. 독성 용량은 개인차가 크며, 만성 알코올 중독자의 경우 더 낮을 수 있다.^[14][15] 아세트아미노펜 중독의 경우, 초기 손상이 치명적일 수 있으며, 혈중 농도 측정은 예후 평가에 중요하다. 글루타티온의 전구체인 아세틸시스테인을 투여하면 독성 NAPQI를 제거하여 간 손상의 심각성을 줄일 수 있다.

약물 유발 간독성으로 인해 급성 간부전이 발생한 경우 간 이식이 필요할 수 있다. 뇌병증이나 응고병증과 같은 불량한 예후 징후가 나타나면 이식을 고려해야 한다(킹스 칼리지 기준 참조).^[16]

과거에는 알레르기 특징이 있는 경우 글루코코르티코이드를, 담즙 정체성 간 손상에는 우르소데옥시콜산을 사용하기도 했으나, 그 효과를 뒷받침할 만한 충분한 근거는 없다.

혈청 빌리루빈 수치가 정상 상한치(ULN)의 2배 이상으로 상승하고, 관련 아미노기전이효소(트란스아미나제) 수치가 함께 상승하는 것은 예후가 좋지 않음을 시사한다. 이는 하이의 법칙으로 알려져 있으며, 심각한 간독성을 의미한다. 특히 원인 약물 투여를 중단하지 않으면 환자의 10~15%가 사망에 이를 수 있다.^{[49][50][102][103]} 이는 빌리루빈 배설 장애가 발생할 정도로 간 손상이 심각하다는 것을 의미하며, 경미한 손상(담도 폐쇄나 길버트 증후군이 없는 경우)만으로는 황달이 발생하지 않기 때문이다. 다른 좋지 않은 예후 인자로는 고령, 여성, 높은 AST 수치 등이 있다.^{[51][52][104][105]}

6. 대한민국에서의 현황 및 관리

이소니아지드(INH)는 결핵 치료에 가장 널리 사용되는 약물 중 하나이지만, 환자의 20%에서 경미한 간 효소 수치 상승이, 1~2%에서 심각한 간독성이 나타나는 것으로 알려져 있다.^[74]

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