말초신경병증

3. 증상

말초신경병증의 증상은 어떤 신경이 손상되었는지, 그리고 손상의 원인과 정도에 따라 매우 다양하게 나타난다. 신경 손상의 분포 양상에 따라 크게 다음과 같은 유형으로 나누어 볼 수 있으며, 각기 다른 증상 특징을 보인다.

• 단일신경병증: 특정 신경 하나만 손상되어 해당 신경이 지배하는 부위에 국한된 증상(예: 감각 이상, 운동 약화)이 나타난다.^[10] 손목 터널 증후군처럼 신경 압박이 흔한 원인이다.
• 다발신경병증: 여러 신경이 동시에, 종종 대칭적으로 영향을 받는다. 가장 흔한 형태는 발이나 다리처럼 몸에서 먼 쪽부터 증상이 시작되는 길이 의존성 다발신경병증이다.^[30] 전반적인 감각 저하, 감각 이상(따끔거림, 통증), 운동 약화, 균형 감각 장애 등이 나타날 수 있다.^[11][12]
• 다발 단일 신경염: 여러 개의 단일 신경이 각각 다른 시기에, 비대칭적으로 손상되는 특징을 보인다.^[16] 초기에는 특정 신경 분포 영역에 국한된 증상이 나타나며, 심한 통증이 동반될 수 있다.
• 자율신경병증: 자율신경계 손상으로 인해 기립성 저혈압, 소화 불량, 배뇨 곤란, 발한 이상 등 신체 내부 기능 조절과 관련된 다양한 문제가 발생한다.
• 신경염: 신경 자체의 염증으로 인해 통증, 감각 이상, 운동 약화 등의 증상이 나타날 수 있다.^[25]

3. 1. 일반적인 증상

• 감각 증상: 감각 신경 손상 시 나타나는 증상이다.
• * 기능 상실("음성") 증상: 감각 저하(무감각), 떨림, 균형 감각 장애, 보행 이상 등이 포함된다.^[47]
• * 기능 획득("양성") 증상: 감각 이상(따끔거림, 타는 듯한 느낌, 바늘로 찌르는 듯한 느낌, 기어 다니는 느낌), 통증, 가려움증 등이 있다.^[46] 신경염의 경우에도 통증, 감각 이상, 감각 저하 등이 나타날 수 있다.

• 운동 증상: 운동 신경 손상 시 나타나는 증상이다.
• * 기능 상실("음성") 증상: 운동 약화, 움직임의 서투름, 피로감, 근육 위축, 보행 이상 등이 포함된다.^[46] 신경염에서는 불완전 마비(쇠약), 마비, 반사 작용의 소실 등이 나타날 수 있다.
• * 기능 획득("양성") 증상: 경련 및 근육 연축(근속 연축) 등이 있다.^[46]

• 자율신경 증상: 자율신경계 손상 시 나타나는 증상으로, 자율신경병증에서 두드러진다.
• * 기립성 어지럼증, 발기 부전, 배뇨 조절 곤란(요실금 또는 소변 정체), 변비 또는 설사, 구강 건조, 발한 장애, 저혈당증에 대한 무감각 등이 나타날 수 있다.^[46]
• * 자율신경병증에서는 방광 기능 이상, 위장관 문제(연하 곤란, 복통, 구역질, 구토, 흡수 불량, 변실금, 위마비), 심혈관계 문제(심박수 장애: 빈맥, 서맥), 호흡기 계통 문제(호흡 조절 이상: 중추성 수면 무호흡증, 저호흡, 서호흡)^[24] 등 다양한 내부 장기 관련 증상이 발생할 수 있다.

3. 2. 길이 의존성 말초신경병증의 증상

• 감각 증상: 감각 기능 상실 증상으로는 무감각, 떨림, 균형 감각 저하, 보행 이상 등이 있다.^[47] 반면, 기능 획득 증상으로는 따끔거림, 통증, 가려움증, 벌레가 기어가는 듯한 느낌, 바늘로 찌르는 듯한 느낌 등이 나타날 수 있다.^[46] 일반적으로 감각 증상이 운동 증상보다 먼저 나타난다.^[30]
• 운동 증상: 운동 기능 상실 증상으로는 근육 쇠약, 쉽게 피로감을 느끼는 것, 근육 위축, 보행 이상 등이 있다.^[46] 기능 획득 증상으로는 경련이나 근육 연축(근속 연축) 등이 나타날 수 있다.^[46]
• 자율신경 증상: 자율 신경계가 영향을 받으면 변비, 입 마름, 배뇨 곤란, 기립성 어지럼증, 발기 부전 등이 나타날 수 있다.^[46]

4. 원인

말초신경병증의 원인은 매우 다양하다. 신경 손상 패턴에 따라 원인이 다를 수 있으며, 크게 다발신경병증, 다발 단일 신경염, 자율신경병증, 신경염 등으로 나눌 수 있다.

'''다발신경병증'''은 여러 신경 세포가 동시에 영향을 받는 경우로, 말초신경병증이라는 용어가 때때로 다발신경병증을 가리키는 데 사용되기도 한다. 가장 흔한 패턴은 축삭이 길이에 비례하여 손상되는 말단 축삭병증이며, 당뇨병성 신경병증이 대표적인 원인이다.^[11][12] 축삭을 둘러싼 수초가 손상되는 탈수초성 다발신경병증이나 뉴런의 세포체 자체가 영향을 받는 경우(예: 감각 뉴런병증, 후근 신경절병증)도 있다.^[11][12]

다발신경병증은 주로 신체 전반에 영향을 미치는 질환에 의해 발생한다.

• 당뇨병과 내당능 장애가 가장 흔한 원인이다. 고혈당으로 인한 고급 당화 최종 생성물(AGEs) 형성이 당뇨병성 신경병증과 관련 있다.^[13] 과거에는 말초신경 섬유 신경병증의 많은 사례가 포도당 불내성 때문으로 여겨졌으나, 2015년 연구에서는 당뇨병 전증 단계에서 신경병증 증상이 유의미하게 증가하지 않아 다른 원인을 찾아야 한다고 제안했다.^[14]
• 기타 원인: 라임병과 같은 염증성 질환, 비타민 결핍, 혈액 질환, 독소(알코올, 특정 처방약 포함) 등 다양한 원인이 있다.

• 당뇨병
• 혈관염: 결절성 다발 동맥염,^[17][18] 다발혈관염 동반 육아종증,^[18] 호산구성 육아종증 다발혈관염^[18] 등 (혈관염성 신경병증 유발)
• 면역 매개 질환: 류마티스 관절염,^[19] 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)
• 감염: 나병, 라임병, 파보바이러스 B19,^[20] HIV^[21]
• 사르코이드증^[22]
• 혼합형 냉글로불린혈증^[23]
• 화학 물질 노출: 트리클로로에틸렌, 답손
• 기타: 특정 해파리 쏘임 (드묾)

• 신체적 부상
• 감염: 디프테리아, 대상 포진, 나병, 라임병
• 화학적 손상: 화학 요법 약물 등
• 방사선 치료
• 기저 질환: 알코올 중독, 자가 면역 질환(다발성 경화증, 길랭-바레 증후군 등), 각기병(비타민 B₁ 결핍), 암, 체강 질병,^[26] 비체강 글루텐 과민증,^[121] 당뇨병(당뇨병성 신경병증), 갑상선 기능 저하증, 포르피린증, 비타민 B₁₂ 결핍,^[27] 비타민 B₆ 과다^[28]

• 대사 및 내분비 질환: 당뇨병,^[33] 만성 신부전, 포르피린증, 아밀로이드증, 간부전, 갑상선 기능 저하증,^[37] 리보오스-5-인산 이성질화효소 결핍증, 고혈당 유도 고급 당화 최종 생성물(AGEs) 형성^[13][35][36]
• 염증 및 자가 면역 질환: 길랭-바레 증후군,^[33] 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 혈관염,^[33] 사르코이드증.^[40] 다발성 경화증 또한 원인이 될 수 있다.^[33][41]
• 감염성 질환: HIV,^[33][43] 나병, 라임병,^[33] 대상 포진, 디프테리아, 바베시아증
• 유전성 질환: 샤르코-마리-투스병,^[34] 프리드리히 운동실조증, 파브리병,^[33] 압박 마비에 대한 감수성이 있는 유전성 신경병증
• 독성 원인:
• 약물: 빈크리스틴, 메트로니다졸, 페니토인, 니트로푸란토인, 아이소니아지드, 에틸 알코올, 스타틴, 리네졸리드 (장기 사용 시), 플루오로퀴놀론^[39]
• 화학 물질: 유기 제초제 TCDD 다이옥신, 유기 금속, 중금속, 고엽제 노출^[42]
• 비타민 B₆ (피리독신) 과다 섭취
• 비타민 결핍: 비타민 B₁₂ (메틸코발라민),^[33] 비타민 A, 비타민 E, 비타민 B₁ (티아민)
• 신체적 외상: 압박, 자동차 사고, 스포츠 부상, 절단, 총상 등 투사체 부상, 뇌졸중을 포함한 혈류 장기 폐색, 감전
• 수술: 라식 (각막 신경병증 — 환자의 20~55%)^[32]
• 기타: 화학 요법,^[33] 방사선, 악성 질환, 손목 터널 증후군, MGUS (미지의 단클론 감마병증)^[44]
• 특발성 말초 신경병증: 알려진 원인이 없는 경우^[38]

5. 진단

말초신경병증은 개인이 발의 무감각, 따끔거림 및 통증 증상을 보고할 때 처음 의심해 볼 수 있다. 중추신경계의 병변이 원인이 아닌지 확인한 후, 환자의 증상, 임상 병력, 상세한 신체 검사 및 신경학적 검사, 그리고 추가적인 실험실 검사 결과를 바탕으로 진단한다.

신체 검사, 특히 신경학적 검사에서는 일반적으로 원위부(몸의 중심에서 먼 부위)의 감각 또는 운동 및 감각 기능 소실이 나타난다. 발목 반사 소실이 흔하며, 발의 궤양 유무도 확인한다. 큰 섬유 신경병증의 경우, 128Hz 음차를 이용한 진동 감각 검사나 나일론 모노필라멘트를 이용한 가벼운 촉각 검사에서 비정상적인 감각 저하가 관찰될 수 있다.^[30]

진단을 위해 일반적으로 말초신경병증을 유발할 수 있는 대사성 질환이나 면역 질환 등의 유무를 확인하기 위해 혈액검사 및 소변검사를 시행하며, 이와 함께 수초화된 큰 신경 섬유를 평가하는 신경전도검사(NCS)와 근전도검사(EMG)를 실시한다.^[30] EMG 검사에서는 탈수초성 신경병증의 경우 전도 속도 감소와 원위 및 F파 잠복기 연장이 특징적으로 나타나며, 축삭 신경병증은 신경 신호의 진폭 감소를 보인다.^[45]

주요 실험실 검사 항목으로는 비타민 B₁₂ 수치, 전혈구 검사(CBC), 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수치, 당뇨병 및 전당뇨병 확인을 위한 종합 대사 패널(CMP), 혈액 내 특정 항체 유무를 확인하는 혈청 면역 고정 검사 등이 있다.^[46]

작은 신경 섬유(small fiber)의 손상이 의심될 경우, 자율신경계 기능을 평가하기 위한 검사가 추가될 수 있다. 여기에는 땀 분비 검사나 기립경사 검사 등이 포함된다. 또한 펀치 생검으로 종아리 피부의 표피 내 신경 섬유 밀도(IENFD)를 측정할 수 있으며, 밀도 감소는 작은 섬유 말초신경병증 진단을 뒷받침한다.^[47]

환자의 감각 정도를 측정할 수 있는 전기식지각계를 이용하여 환자의 신경 감각 정도 및 치료 경과를 확인하는 데 도움을 받을 수도 있다.

6. 치료

말초신경병증의 치료는 원인 질환을 치료하거나 조절하는 것이 핵심이며,^[47] 크게 세 가지 목표를 가진다. 첫째, 원인을 제거하거나 조절하고, 둘째, 근력과 신체 기능을 유지하며, 셋째, 신경병성 통증과 같은 증상을 조절하는 것이다.

6. 1. 원인 질환 치료

6. 2. 증상 완화

• 삼환계 항우울제 (예: 노르트립틸린,^[48] 아미트립틸린,^[49] 이미프라민,^[50] 및 데시프라민^[76])
• 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI) 약물 (예: 둘록세틴,^[51] 벤라팍신,^[52] 및 밀나시프란^[53])
• 항경련제 (예: 가바펜틴,^[54] 프레가발린,^[55] 옥스카르바제핀,^[56] 토피라메이트,^[57][60] 레베티라세탐,^[58] 라모트리진,^[59] 클로나제팜,^[61] 페니토인,^[62] 라코사미드,^[63] 발프로산나트륨^[64] 및 카르바마제핀^[65])
• 오피오이드 및 아편 제제 (예: 부프레노르핀,^[66] 모르핀,^[90] 메타돈,^[67] 펜타닐,^[68] 하이드로모르폰,^[69] 트라마돌^[91] 및 옥시코돈^[70])

• 파라세타몰: 단독 또는 코데인 등과 병용 시 신경병성 통증에 대한 효과는 알려지지 않았다.^[94]
• 비스테로이드성 소염 진통제 (NSAIDs): 말초 신경병증 치료에 효과적인지 조사한 연구는 거의 없다.^[95]
• 국소 캡사이신: 말초 신경병증의 통증에 대한 증상 완화를 얻을 수 있다는 증거가 있으나, 증거의 질은 중간에서 낮으므로 신중한 해석이 필요하다.^[96]
• 칸나비노이드: 일부 형태의 신경병성 통증에 사용을 뒷받침하는 증거가 있다.^[97] 칸나비스 기반 약물은 위약에 비해 50% 이상의 통증 완화를 달성하는 사람들의 수를 증가시킬 수 있다는 연구 결과가 있지만, 증거의 질이 낮고 잠재적 해로움을 고려해야 한다.^[98]
• 국소 리도카인: 몇몇 낮은 품질의 연구에서 그 사용을 뒷받침하지만, 고품질의 무작위 대조 시험을 통한 효능이나 안전성 입증은 부족하다.^[99]
• 국소 클로니딘: 당뇨병성 신경병증 치료에 위약 대비 약간의 이점을 제공할 수 있으나, 증거의 품질이 낮고 연구가 잠재적 편향에 영향을 받을 수 있다.^[100]
• 알도스 환원 효소 억제제: 당뇨병성 다발 신경병증에서 파생된 통증 치료에 위약보다 더 나은 효과가 없음을 발견했다.^[101]

• 경피적 전기 신경 자극 (TENS): 다양한 유형의 신경병증 치료에 사용되지만, 통증 완화 효과에 대한 증거의 질은 매우 낮아 효과를 단언하기 어렵다.^{[102][103][104]}
• 심리 요법: 만성 신경병성 통증에 대한 심리적 중재의 효능과 안전성에 대한 증거가 불충분하다.^[115]
• 약초 의약품: 육두구 또는 세인트존스 워트가 신경병성 통증 질환에 유의미한 효능이 있는지 판단할 증거가 불충분하다.^[116]
• 침술: 신경병성 통증에 대한 사용을 뒷받침하거나 반박할 충분한 증거가 부족하며, 연구의 질적 문제도 지적된다.^[117]
• 알파 리포산 (ALA): 통증성 당뇨병성 신경병증에 제안되는 치료법이다.^[118] 경구 복용은 임상적으로 유의미한 이점을 보이지 않았고, 정맥 투여된 ALA는 3주 이상 투여 시 증상을 개선할 수 있으나 장기적인 치료 효과는 조사되지 않았다.^[119] 벤포티아민도 함께 언급된다.^[118]

6. 3. 신경 기능 회복 촉진

7. 연구 동향

오피오이드 계열 약물의 신경병성 통증 치료 효과에 대한 연구는 여러 코크란 리뷰를 통해 진행되었으나, 명확한 결론을 내리기에는 증거가 부족하거나 품질이 낮은 경우가 많다. 2015년부터 2017년 사이에 발표된 부프레노르핀, 펜타닐, 하이드로모르폰, 모르핀에 대한 리뷰에서는 신경병성 통증 치료 효과를 논평할 충분한 증거가 없다고 결론지었다. 해당 리뷰의 저자들은 이해관계 충돌을 선언하기도 했다.^{[66][90][68][69]} 2017년 메타돈에 대한 코크란 리뷰 역시 매우 낮은 품질의 증거와 제한적인 연구(3개)만을 확인했으며, 위약과 비교하여 효과와 안전성에 대한 결론을 내릴 수 없다고 밝혔다.^[67]

트라마돌의 경우, 코크란 리뷰는 신경병성 통증 사용에 대한 이점 정보가 미미하다고 평가했다. 연구 규모가 작고 편향의 잠재적 위험이 있었으며, 증거의 전반적인 품질은 낮거나 매우 낮아 "가능한 효과에 대한 신뢰할 수 있는 지침을 제공하지 않는다"고 언급했다.^[91] 옥시코돈에 대해서는 당뇨병성 신경병증과 대상 포진 후 신경통 치료에 유용할 수 있다는 매우 낮은 품질의 증거가 발견되었으나, 저자 4명 중 1명은 제약 회사로부터 금전적 지원을 받았음을 밝혔다.^[70]

보다 일반적으로, 2013년의 대규모 리뷰에서는 오피오이드가 단기 사용보다 중간 기간 사용에 더 효과적이라는 점을 발견했지만, 데이터 부족으로 만성 사용 효과는 제대로 평가하지 못했다. 그럼에도 불구하고 신경병성 통증의 약물 치료에 대한 최신 지침은 이 리뷰 결과에 동의하며 오피오이드 사용을 권장하고 있다.^[92] 한편, 2017년 코크란 리뷰는 주로 프로폭시펜 요법을 다양한 비암성 통증 증후군(신경병성 통증 포함) 치료법으로 검토한 결과, "어린이와 청소년의 만성 비암성 통증 치료에 오피오이드 사용을 지지하거나 반박할 무작위 대조 시험의 증거는 없었다"고 결론 내렸다.^[93]

체강 질병과 말초 신경병증의 연관성에 대해서는 2008년 문헌 검토에서 근거 중심 의학 원칙에 따라 평가한 결과, 낮은 수준의 근거와 상충되는 근거로 인해 '가능성 있는' 연관성만 존재하며, 아직 인과 관계에 대한 설득력 있는 증거는 없다고 결론지었다.^[120] 2019년 검토에서는 글루텐 신경병증이 서서히 진행되는 질환이며, 환자의 약 25%에서 생검 시 체강 질병의 증거가 나타나지만, 체강 질병 유무는 엄격한 글루텐 프리 식단의 긍정적인 효과에 영향을 미치지 않는다고 밝혔다.^[121]

줄기 세포 치료 역시 말초 신경 손상을 복구하는 가능한 방법으로 연구되고 있지만, 아직 그 효능이 입증되지는 않았다.^{[122][123][124]}

8. 관련 질환

말초신경병증은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으며, 주요 원인은 다음과 같이 분류할 수 있다.

• 유전 질환: 리보오스-5-인산 이성질화효소 결핍증, 프리드리히 운동실조증, 파브리병,^[33] 샤르코-마리-투스병,^[34] 압박 마비에 대한 감수성이 있는 유전성 신경병증
• 대사 및 내분비 질환: 당뇨병 (고혈당으로 인한 고급 당화 최종 생성물(AGEs) 형성 포함^[13][35][36]),^[33] 만성 신부전, 포르피린증, 아밀로이드증, 간부전, 갑상선 기능 저하증^[37]
• 염증성 질환: 길랭-바레 증후군,^[33] 전신성 홍반성 루푸스, 나병, 쇼그렌 증후군, 바베시아증, 라임병,^[33] 혈관염,^[33] 사르코이드증.^[40] 다발성 경화증 또한 원인이 될 수 있다.^[33][41]
• 독성 물질 노출: 특정 약물(빈크리스틴, 메트로니다졸, 페니토인, 니트로푸란토인, 아이소니아지드, 에틸 알코올, 스타틴), 유기 제초제 TCDD 다이옥신, 유기 금속, 중금속. 비타민 B₆(피리독신) 과다 섭취나 리네졸리드 장기 사용(21일 이상)도 원인이 될 수 있다. 플루오로퀴놀론 계열 약물의 심각한 부작용으로 비가역적 신경병증이 발생할 수 있다.^[39] 고엽제 노출도 관련이 있다.^[42]
• 비타민 결핍: 비타민 B₁₂(메틸코발라민),^[33] 비타민 A, 비타민 E, 비타민 B₁(티아민) 결핍
• 신체적 외상: 신경 압박, 자동차 사고, 스포츠 부상, 절단, 총상과 같은 투사체 부상, 혈류의 장기간 폐색(뇌졸중 포함), 감전
• 수술: 라식 수술 후 각막 신경병증이 발생할 수 있다 (환자의 20~55%).^[32]
• 기타 원인: 화학 요법 (화학 요법 유발 말초 신경병증 참조),^[33] 손목 터널 증후군, HIV,^[33][43] 악성 질환, 방사선 치료, 대상 포진, 미지의 단클론 감마병증(MGUS)^[44]
• 특발성: 알려진 원인이 없는 경우 특발성 말초 신경병증으로 분류한다.^[38]

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