산-염기 항상성

3. 산-염기 조절에 대한 다양한 관점

산-염기 불균형은 혈액 pH가 정상 범위(7.32~7.42)를 벗어날 때 발생한다. 세포 외액(ECF)의 pH가 비정상적으로 낮으면 산혈증, 높으면 알칼리혈증이라고 한다.^[10] 산증과 알칼리증은 호흡성 또는 대사성 구성 요소의 통상적인 영향을 나타내는 반면,^[24] 산혈증과 알칼리혈증은 세포 외액의 pH가 실제로 변동된 것을 명확하게 나타낸다.^[24] 산증은 그 자체로 산혈증을 유발하고(알칼리증에 의해 "보상되지 않은" 경우),^[24] 알칼리증은 그 자체로 알칼리혈증을 유발한다.^[24] 산-염기 문제는 대사성 산증, 호흡성 산증, 대사성 알칼리증, 호흡성 알칼리증의 네 가지가 있으며,^[5] 이들 중 하나 또는 조합이 동시에 발생할 수 있다. 예를 들어, 조절되지 않는 당뇨병과 같은 대사성 산증은 과호흡(호흡성 알칼리증)에 의해 부분적으로 보상될 수 있다.

3. 1. 전통적인 중탄산염 중심 접근법

• 는 세포외액 내 수소 이온의 몰 농도의 음의 로그(상용 대수)이다.
• 는 탄산의 산 해리 상수의 상용 대수이며, 6.1과 같다.
• 는 혈장 내 중탄산염의 몰 농도이다.
• 는 세포외액 내 탄산의 몰 농도이다.

• 는 세포외액 내 수소 이온의 몰 농도의 음의 로그이다.
• 는 혈장 내 중탄산염의 몰 농도이다.
• 는 혈장 내 이산화 탄소의 분압이다.

3. 2. 스튜어트 접근법

4. 혈액의 완충 작용

혈액의 pH는 화학 완충제, 호흡계, 신장 계통에 의해 7.32에서 7.42 사이로 엄격하게 조절된다.^{[9][10][11][12][1]} 이러한 산-염기 항상성은 세 가지 방어선을 통해 유지된다.

# 화학적 방어: 즉각적으로 pH 변화를 최소화하는 다양한 화학적 완충액으로 구성된다. 중탄산염 완충 시스템, 인산염 완충 시스템, 단백질 완충 시스템이 이에 해당한다.^[7]

# 호흡기 방어: 과호흡 또는 저호흡을 통해 호흡 속도와 깊이를 조절하여 탄산 (H₂CO₃) 농도를 조절한다. 이를 통해 혈장 내 이산화 탄소 (및 탄산)를 배출하거나 유지한다.^[5][19]

# 대사 방어: 신장 계통에 의존하며, 중탄산염 이온 (HCO₃^-)을 세포외액에 추가하거나 제거하여 염기 과잉을 조절한다. 중탄산염 이온은 대사 탄산에서 파생되며, 신세뇨관 세포에서 효소적으로 탄산으로 전환된다. 탄산은 수소 이온과 중탄산염 이온으로 해리된다.^[5] 세포외액의 pH에 따라 수소 이온 또는 중탄산염 이온이 소변으로 배설되거나 혈장으로 분비되어 혈장 pH가 조절된다.^[17]

이러한 방어 기전에서 두 번째와 세 번째 방어선은 완충액을 통해 작동하며, 각 완충액은 약산과 그 짝염기의 두 가지 성분으로 구성된다.^[5][9] 용액의 pH는 약산과 그 짝염기의 농도 비율에 따라 결정된다.^[15] 따라서 약산과 짝염기의 농도를 조작하여 세포외액 (ECF)의 pH를 조절할 수 있다. 탄산-중탄산염 완충제는 세포외액에서 가장 풍부하며, 산과 염기의 비율을 빠르고 쉽게 변경할 수 있다.^[14]

수용액 완충 용액은 과도한 H⁺ 이온 또는 OH^- 이온을 흡수하여 강산 또는 강염기와 반응하여 강산과 염기를 약산과 약염기로 대체한다.^[9] 이는 pH 변화의 영향을 완화하는 효과가 있다. 그러나 완충제는 용액의 비정상적인 pH 수준을 보정할 수는 없다. 완충제는 일반적으로 용액 내에 약산과 약염기, 두 종류의 화합물로 구성된다.^[9] 세포외액에서 가장 풍부한 완충제는 탄산(H₂CO₃)과 중탄산염(HCO₃^-) 염 용액(주로 나트륨(Na⁺) 염)으로 구성된다.^[5] 과도한 OH^- 이온은 탄산에 의해 ''부분적으로'' 중화되어 H₂O와 중탄산염(HCO₃^-) 이온을 형성한다.^[5][14] 과도한 H⁺ 이온은 중탄산염 성분에 의해 ''부분적으로'' 중화되어 탄산(H₂CO₃)을 형성하는데, 이는 약산이기 때문에 주로 해리되지 않은 형태로 남아 H⁺ 이온 방출량이 적다.^[5]

완충 용액의 pH는 약산과 약염기의 몰 질량 농도의 ''비율''에만 의존한다. 약산의 농도가 높을수록(약염기에 비해) pH는 낮아지고, 약염기가 우세하면 pH가 높아진다. 세포외액의 pH가 7.4일 때 탄산 대 중탄산염 이온의 비율은 1:20이다.^[15]

4. 1. 산·염기와 완충용액의 화학

4. 2. 중탄산염 완충계

4. 3. 다른 완충계

4. 4. 모형: 데이븐포트 그림과 염기과잉

5. 호흡계통의 역할

호흡계통은 환기를 통해 조직에서 끊임없이 만들어지는 이산화탄소를 제거한다. 대사와 환기의 균형은 혈액의 이산화탄소 기체 분압을 결정한다. 대사가 활발해져 이산화탄소가 많이 생성되면 이산화탄소 기체 분압이 증가하고, 반대로 호흡이 가빠져 환기로 이산화탄소를 빨리 제거하면 분압이 감소한다.^[68] 그런데 호흡수는 이산화탄소 기체 분압에 반응하여 조절된다. 대사가 활발해지면 환기도 덩달아 빨라지므로 조직에 이산화탄소가 쌓이지 않고 그대로 제거된다.^[69] 이러한 음성 되먹임에 의해 이산화탄소 기체 분압이 일정하게 유지되므로 혈액의 중탄산염 완충계를 일정 압력의 기체와 평형을 이루는 열린 계로 간주할 수 있고, 탄산으로 대사되는 각종 유기산을 휘발성 산이라 부를 수 있다.

한편 호흡수는 혈중 수소 이온(H⁺) 농도에 의해서도 조절된다. 세포 대사로 이산화탄소가 많이 생산되면 탄산의 해리 반응에 의해 H⁺ 역시 많아지므로, H⁺ 농도에 의한 환기 조절은 이산화탄소 분압의 균형을 이루는 데에 기여한다. 그런데 H⁺ 농도는 다른 산·염기에 의해서도 변한다. 산을 섭취하여 H⁺가 많아지면, 설령 대사량이 이전과 똑같더라도 호흡수가 증가하여 이산화탄소를 더 빠르게 제거한다. 혈중 이산화탄소 기체 분압이 감소하므로 H⁺ 농도도 감소한다. 반대로 염기를 섭취하여 H⁺가 적어지면 호흡이 느려져 이산화탄소 분압이 상승하고 H⁺도 다시 많아진다. 이처럼 호흡계통은 혈중 H⁺ 농도에 반응하여 환기를 통한 이산화탄소 제거 속도를 조절함으로써, 혈액의 완충계에 이어 사람의 산-염기 항상성을 유지하는 제2방어선 역할을 한다.^[68]

호흡을 조절하여 H⁺ 농도를 되돌리는 데에는 한계가 있다. 호흡보상의 효율은 보통 50-75% 정도라고 보는데, 이를테면 산혈증으로 pH가 7.4에서 7.0으로 떨어지면 호흡을 빨리 해서 pH를 7.2-7.3 정도까지는 되돌릴 수 있다는 것이다. 알칼리혈증에 대한 호흡보상은 덜 효과적이다. 환기는 이산화탄소를 제거할 뿐만 아니라 산소를 공급하는 역할도 하기 때문에, 호흡이 가빠지기는 쉬워도 너무 느려져서는 위험하다. 따라서 pH가 증가하더라도 호흡수는 많이 감소하지 않는다.^[68]

혈중 이산화탄소 기체 분압 및 H⁺ 농도를 감지하여 호흡계통에 전달하는 것은 주로 호흡 중추의 화학감수성영역(chemosensitive area^영어)이다. 숨뇌의 배쪽 표면 가까이에 좌우 각 한 무리씩 신경 세포가 모여 있어, H⁺ 농도에 민감하게 반응하여 호흡 중추의 나머지 부위를 자극한다. 실제로 혈액에서 화학감수성영역을 더 효과적으로 자극하는 것은 H⁺가 아니라 오히려 이산화탄소인데, 수소 이온은 혈액뇌장벽을 쉽게 넘나들지 못하는 반면 이산화탄소 기체는 자유롭게 확산하기 때문이다. 한편 목동맥토리·대동맥토리 등에 있는 말초 화학수용기도 부수적인 역할을 한다. 주로 산소 농도를 감지하는 데에 관여하지만 이산화탄소 및 H⁺에도 반응하여 호흡 중추로 신호를 전달한다. 호흡을 조절하는 효과는 중추 화학감수성영역이 말초 화학수용기보다 훨씬 크지만, 빠르기로 따지면 말초 화학수용기의 반응이 다섯 배나 빠르다. 따라서 갑자기 운동을 시작할 때처럼 이산화탄소 분압이 급격하게 변할 때 기민하게 대응하도록 돕는 것으로 보인다.^[68]

항상성 조절은 몇 초 안에 이산화탄소 분압 (''P''_CO2)를, 따라서 동맥 혈장의 pH를 변화시킬 수 있다.^[5] 동맥 혈액의 이산화탄소 분압은 숨뇌의 중추 화학수용체에 의해 모니터링된다.^[5][16] 이 화학수용체는 뇌척수액의 이산화탄소 농도와 pH에 민감하다.^[15][17][16]

중추 화학수용체는 정보를 뇌간의 숨뇌와 교뇌에 있는 호흡 중추로 보낸다.^[17] 호흡 중추는 동맥 혈액의 ''P''_CO2를 일정하게 유지하기 위해 폐포의 평균 환기율을 결정한다. 호흡 중추는 운동 신경을 통해 그렇게 하며, 이 신경은 호흡근 (특히, 가로막)을 활성화한다.^[5][18] 동맥 혈장 내 ''P''_CO2가 5.3kPa 이상으로 상승하면 반사적으로 호흡의 속도와 깊이가 증가한다. 이산화탄소 분압이 5.3 kPa로 돌아오면 정상 호흡이 재개된다.^[19] 이산화탄소 분압이 정상 범위를 벗어나 감소하면 반대 현상이 일어난다. 일시적으로 호흡이 중단되거나 느려져 폐와 동맥 혈액에 이산화탄소가 다시 축적될 수 있다.

6. 콩팥의 역할

콩팥은 오줌의 조성을 조절함으로써 산-염기 항상성을 유지한다. 산성 소변이 배설되면 체액에서 산이 제거되고, 염기성 소변이 배설되면 체액에서 염기가 제거된다. 보통 사람은 하루에 70-80 mEq 정도의 비휘발성 산을 섭취하는데, 호흡으로 제거하지 못하니 소변으로 내보내야 한다. 콩팥은 산성 소변을 내보내 하루에 70-80 mEq만큼 산을 제거함으로써 균형을 맞춘다. 또한 산혈증이 있으면 소변을 더욱 산성화하고, 반대로 알칼리혈증이 있으면 덜 산성화하거나 심지어 알칼리화하는 콩팥보상을 통해 혈액의 수소 이온 농도를 정상으로 되돌린다.^[36][70]

콩팥이 소변의 산염기 상태를 조절하는 주된 분자 기제는 수소 이온 분비이다.^[36][70] 토리에서 갓 여과한 액체는 혈액과 거의 조성이 비슷하여 중탄산염 농도가 약 24 mEq/L인 염기성 용액이다. 토리거름률이 정상이면 혈액이 하루에 약 180 L 걸러지므로, 중탄산염은 하루에 약 4320 mEq 여과된다. 수소 이온(H⁺)을 그보다 많이 분비하면 알짜로 산을 배출하는 것이고, 그보다 적게 분비하면 염기를 잃어버리게 된다. 평상시에 산-염기 균형을 유지하려면 산 80 mEq를 배출해야 하니, H⁺를 하루에 약 4400 mEq 분비하여야 한다. 이때 H⁺ 4320 mEq만큼은 중탄산염을 적정하므로 소변 pH를 크게 변화시키지 않지만, 나머지 80 mEq는 만일 완충되지 않으면 pH를 급격하게 떨어뜨린다.^[70] 소변 1.5 L에 H⁺가 80 mEq 있으면 pH로는 1.3 정도에 해당한다.^[36] 그런데 소변이 너무 산성이면 H⁺가 세뇨관 밖으로 확산하기 시작하기 때문에 소변의 pH는 4.5 미만으로 떨어지기 어렵다.

소변에는 인산염 등 완충계가 있어, 소변으로 분비한 H⁺는 수용액 속을 자유롭게 돌아다니는 것이 아니라 예컨대 HPO₄^2-와 결합하여 H₂PO₄^-로 있다. 이로써 pH를 심하게 낮추지 않으면서 산을 다량 배설할 수 있다.^[70] 소변 속 완충계의 완충 능력은 각 완충계의 농도와 p''K''a 값, 그리고 소변의 pH에 따라서 달라진다. 인산염 완충계의 p''K'' 값은 6.8이므로, pH 7.4인 혈액에서는 20%가량이 HPO₄^2-로 있는 반면, pH 6.2에서는 80%가 HPO₄^2-로 존재한다. 즉 소변의 pH가 6.2가 될 때까지 H⁺를 분비하면 인산염의 60%를 적정하게 된다. 소변을 더 산성화하면 p''K''a 값이 더 낮은 요산염과 크레아티닌이 주로 수소 이온을 적정하는 역할을 한다.^[36][70]

암모늄은 콩팥에서 중요한 완충 작용을 한다. 세뇨관 벽 세포가 글루타민을 α-케토글루타르산으로 대사할 때 암모늄이 생성되어 소변으로 확산해 나가거나 능동수송으로 분비된다.^[70] 이를 암모니아생성(ammoniagenesis^영어)이라고 한다. 글루타민은 가장 흔한 비필수 아미노산으로 각종 음식에 풍부하게 들어 있다. 암모니아생성은 필요에 따라 탄력적으로 조절되어 산 제거에 크게 기여할 수 있다.^[71]

콩팥의 산염기 조절을 정량적으로 분석하는 지표는 알짜산배설량(net acid excretion^영어, NAE)으로, 다음처럼 계산된다.

:$\backslash ce\{NAE\}\; =\; \backslash ce\{TA\}\; +\; (\backslash ce\{NH4+\})\; -\; (\backslash ce\{HCO3-\})$

여기서 (NH₄⁺)와 ( HCO₃^- )는 각각 소변을 통한 암모늄과 중탄산염의 배설량을 가리킨다. 암모늄을 배설할수록 산을 제거하는 것이고, 중탄산염을 배설할수록 염기를 잃어버리는 셈이다. 한편 TA는 적정산도(titratable acidity^영어)로, 암모늄과 중탄산염 이외의 다른 완충계가 적정한 산의 양을 가리킨다. 소변의 pH가 7.4가 될 때까지 첨가해 주어야 하는 강염기의 양으로 측정할 수 있다. 평상시에 콩팥은 중탄산염을 대부분 재흡수하여 배설량은 0에 가깝다. 나머지 두 항인 적정산도와 암모늄 배설량은 항상성을 유지하기 위해 제거하여야 하는 산 80 mEq를 대략 40 mEq씩 나누어 맡는다.^[70] 그런데 산혈증이 있어서 산을 더 많이 제거해야 하는 경우, 인산염 등은 여과되는 양 자체에 한계가 있으므로 적정산도가 크게 증가하기는 어렵다. 반면 암모늄 분비는 탄력적으로 조절되어 많게는 하루에 500 mEq까지도 늘어날 수 있다. 따라서 만성 산혈증 상황에서는 암모늄 분비가 콩팥의 산 제거에서 가장 큰 비중을 차지한다. 반대로 알칼리혈증이 있으면 암모늄 분비가 0에 가까워지고 중탄산염 분비가 늘어나 NAE가 음수가 되므로 알짜로 염기가 제거된다.^[70][73]

6. 1. 중탄산염 중심 해석

6. 2. 암모니아 생성의 역할

6. 3. 조절

소변 속 완충계의 완충 능력은 각 완충계의 농도와 p''K''a 값, 그리고 소변의 pH에 따라서 달라진다. 인산염 완충계의 p''K'' 값은 6.8이므로, pH 7.4인 혈액에서는 20%가량이 HPO₄^2-로 있는 반면, pH 6.2에서는 80%가 HPO₄^2-로 존재한다. 소변을 더 산성화하면 p''K''a 값이 더 낮은 요산염과 크레아티닌이 주로 수소 이온을 적정하는 역할을 한다.^[36][70]

또다른 중요한 성분은 암모늄이다. 세뇨관 벽 세포가 글루타민을 α-케토글루타르산으로 대사할 때 생성되어 소변으로 확산해 나가거나 능동수송으로 분비된다.^[70] 이를 암모니아생성(ammoniagenesis^영어)이라고 한다. 글루타민은 가장 흔한 비필수 아미노산으로 각종 음식에 풍부하게 들어 있다. 암모니아생성은 필요에 따라 탄력적으로 조절되어 산 제거에 크게 기여할 수 있다.^[71]

콩팥의 산염기 조절을 정량적으로 분석하는 지표는 알짜산배설량(net acid excretion^영어, NAE)으로, 다음처럼 계산된다.

: $\backslash ce\{NAE\}\; =\; \backslash ce\{TA\}\; +\; (\backslash ce\{NH4+\})\; -\; (\backslash ce\{HCO3-\})$

여기서 (NH₄⁺)와 ( HCO₃^- )는 각각 소변을 통한 암모늄과 중탄산염의 배설량을 가리킨다. 암모늄을 배설할수록 산을 제거하는 것이고, 중탄산염을 배설할수록 염기를 잃어버리는 셈이다. 한편 TA는 적정산도(titratable acidity^영어)로, 암모늄과 중탄산염 이외의 다른 완충계가 적정한 산의 양을 가리킨다. 소변의 pH가 7.4가 될 때까지 첨가해 주어야 하는 강염기의 양으로 측정할 수 있다. 평상시에 콩팥은 중탄산염을 대부분 재흡수하여 배설량은 0에 가깝다. 나머지 두 항인 적정산도와 암모늄 배설량은 항상성을 유지하기 위해 제거하여야 하는 산 80 mEq를 대략 40 mEq씩 나누어 맡는다.^[70] 그런데 산혈증이 있어서 산을 더 많이 제거해야 하는 경우, 인산염 등은 여과되는 양 자체에 한계가 있으므로 적정산도가 크게 증가하기는 어렵다. 반면 암모늄 분비는 탄력적으로 조절되어 많게는 하루에 500 mEq까지도 늘어날 수 있다. 따라서 만성 산혈증 상황에서는 암모늄 분비가 콩팥의 산 제거에서 가장 큰 비중을 차지한다. 반대로 알칼리혈증이 있으면 암모늄 분비가 0에 가까워지고 중탄산염 분비가 늘어나 NAE가 음수가 되므로 알짜로 염기가 제거된다.^[70][73]

콩팥은 체액의 산염기 상태에 따라 오줌의 조성을 조절함으로써 산염기 변동을 되돌린다. 산혈증이 있으면 H⁺ 분비 및 암모니아생성을 늘림으로써 산을 많이 제거하고 중탄산염을 많이 만든다. 반대로 알칼리혈증이 있으면 H⁺ 분비를 줄여 중탄산염이 재흡수되지 않고 그대로 빠져나가도록 하며, 암모늄 역시 분비하지 않는다. 이로써 염기를 제거한다.^[74]

토리쪽곱슬세관 세포는 세뇨관 내강을 마주하는 꼭대기면의 수소 이온 운반 단백질 개수, 그리고 반대쪽인 바닥면의 중탄산염 운반 단백질 개수를 조절함으로써 H⁺ 분비를 늘리거나 줄인다. 토리쪽곱슬세관 세포의 바닥면과 맞닿는 용액의 이산화탄소 분압이 높으면 외포작용이 활발하게 일어나 세포막에 이온 운반 단백질이 많아져 내강으로 H⁺를 많이 분비하고, 이산화탄소 분압이 낮으면 반대로 운반 단백질이 덜 활성화되어 H⁺를 적게 분비한다.^[75]

토리쪽곱슬세관 세포에서는 산염기 변동에 반응하여 암모니아생성도 조절한다. 세포내액이 산성화되면 암모니아생성에 관여하는 각종 효소의 활성이 증가한다. 미토콘드리아의 글루탐산분해효소가 활성화되면 글루타민이 암모늄과 글루탐산으로 분해되는 반응이 더 활발하게 일어난다. 포스포에놀파이루브산 카르복실레이스(PEPCK) 효소가 활성화되면 포도당신생합성이 촉진되어, 글루탐산 탈아미노화의 산물인 α-케토글루타르산을 포도당으로 전환하는 반응이 더 활발하게 일어난다. 이로써 산혈증 상황에서 암모늄 생성·분비가 촉진된다.^[75]

한편 집합세관에는 A형과 B형 사이세포라는 두 종류 세포가 있다. A형 사이세포는 꼭대기면에 양성자 펌프가 있고 바닥면에 Cl^--HCO₃^- 교환체가 있어 내강으로 H⁺를 분비한다. B형 사이세포는 꼭대기면과 바닥면의 이온 운반 단백질 분포가 이와 반대로 되어 있어 내강으로 HCO₃^-를 분비한다. 만성 산혈증 상황에서는 A형 사이세포가 늘고 B형 사이세포가 줄어 H⁺ 분비가 촉진된다. 반대로 만성 알칼리혈증 상황에서는 B형 사이세포가 많아지고 A형 사이세포가 적어져 H⁺ 분비가 억제되고 오히려 HCO₃^-가 분비된다.^[75]

6. 4. 스튜어트 해석

7. 산-염기 장애

인체는 체액의 pH를 일정하게 유지하기 위해 방어 기전을 작동시킨다. 전통적인 관점에서는 헨더슨-하셀바흐 방정식에서 $\backslash rm[HCO\_3^-]$와 $[\backslash ce\{CO2\}]\; =\; s\; \backslash cdot\; P\_\{\backslash ce\{CO2\}\}$의 비가 20:1이기 때문에 pH가 7.4로 유지된다고 보았다.^[47] 그러나 등수소이온농도 원칙(isohydric principle^영어)에 따르면 어떤 완충계에 대해서도 같은 꼴의 수식을 도출할 수 있으므로, 와 의 농도비가 와 의 농도비보다 특별히 중요하다고 볼 이유는 없다.^[39][42]

:$\backslash textrm\{pH\}\; =\; \backslash textrm\{p\}K\; +\; \backslash log\; \backslash left(\; \backslash frac\{[\backslash ce\{HCO3-\}]\}\{s\; \backslash cdot\; P\_\{\backslash ce\{CO2\}\}\}\; \backslash right)\; =\; \backslash textrm\{p\}K\_a\; +\; \backslash log\; \backslash left(\; \backslash frac\{[\backslash ce\{HPO4^\{2-\}\}]\}\{[\backslash ce\{H\_2PO4-\}]\}\; \backslash right)$

미국의 생리학자 피터 스튜어트는 $\backslash rm[HCO\_3^-]$ 등의 변수가 다른 요인에 의해 결정되는 종속변인이라고 강조하며, 독립변수를 중심으로 체액의 산-염기 상태를 이해해야 한다고 주장했다. 온도와 각종 평형 상수를 제외하면 세 가지 독립변수가 존재한다.^{[39][42][141][49]}

# 이산화탄소 분압: 호흡계통에 의해 조절된다.

# 비휘발성 약산 총량: 주로 인산과 혈장 단백질, 특히 알부민이 기여하며, 간에서 조절된다.

# 강이온차이: 강한 전해질의 알짜 전하량으로, 주로 콩팥에서 조절된다.

혈액의 산-염기 상태를 변화시키는 요인은 이 세 가지뿐이며, [H+], [OH- ], $[\backslash rm\; HCO\_3^-]$ 등은 모두 이들에 의해 결정되는 종속변수이다. 이산화탄소 분압이 높아지거나 비휘발성 약산이 더해지면 체액은 산성화된다. 강이온차이는 전기 중성 원리(electroneutrality principle^영어)에 따라 혈중 양전하 총합과 음전하 총합이 같아야 한다는 제약을 통해 pH에 영향을 준다.

:$\backslash rm\; SID\; +\; [H^+]\; -\; [HCO\_3^-]\; -\; [CO\_3^\{2-\}]\; -\; [A^-]\; -\; [OH^-]\; =\; 0$

생리학적인 상황에서 [H+], [OH- ], [CO3^{2-} ]는 매우 작으므로,

:$\backslash rm\; SID\; =\; [HCO\_3^-]\; +\; [A^-]$

로 근사할 수 있다. 즉, 강이온차이는 중탄산염 완충계와 다른 완충계의 평형에 영향을 준다. 예를 들어, HCl과 같은 강산이 유입되어 SID가 감소하면 약한 음이온의 총합이 적어져야 한다. 와 가 줄어들면 평형 조건에 따라 는 늘어나 혈액이 산성화된다. 는 강산 HCl이 첨가되었음을 알리는 '발자국(footprint)' 역할을 한다.^[52]

스튜어트 접근법은 논쟁의 대상이지만, 강이온차이 개념은 현상을 다른 시각으로 보는 방법이라고 해석할 수 있다.^[51] 강이온차이는 첨가된 강산 총량과 강염기 총량의 차이를 반영하는 대리변수(surrogate variable)이므로,^[51][53][54] 전통적인 산-염기 생리학과 양립 가능하다.^[54]

산-염기 장애는 원인에 따라 크게 호흡성과 대사성으로 나뉜다. 자세한 내용은 하위 섹션을 참고하라.

1980년대에 캐나다의 생리학자 피터 스튜어트는 중탄산염 중심의 전통적인 접근법에 불만을 느끼고, 산-염기 생리학을 새롭게 이해하는 방법을 고안했다.^[140] 독립변수인 이산화탄소 분압 ($P\_\{\backslash rm\{CO\}\_2\}$), 비휘발성 약산 총량 (A_TOT), 강이온차이 (SID)의 값이 주어지면 체액의 산-염기 상태는 다음 6가지 방정식에 의해 하나로 결정된다.

# 물의 자동 이온화 반응 (H₂O \leftrightharpoons + )의 평형 조건: $[\backslash textrm\{H\}^+][\backslash textrm\{OH\}^-]\; =\; \{K\_w\}\text{'}$.

# 탄산 해리 반응의 평형 조건 ( 헨더슨-하셀바흐 방정식 ): $[\backslash textrm\{H\}^+][\backslash textrm\{HCO\}\_3^-]\; =\; 10^\{-6.1\}\; \backslash times\; 0.03\; \backslash times\; P\_\{\backslash rm\{CO\}\_2\}$.

# 탄산수소 이온 해리 반응 ( \leftrightharpoons + )의 평형 조건: $[\backslash textrm\{H\}^+][\backslash textrm\{CO\}\_3^\{2-\}]\; =\; K\_c\; [\backslash textrm\{HCO\}\_3^-]$. (사실상 무시 가능)

# 비휘발성 약산 (HA)의 해리 반응 (HA \leftrightharpoons + )의 평형 조건: $[\backslash textrm\{H\}^+][\backslash textrm\{A\}^-]\; =\; K\_\{\backslash rm\{A\}\}\; [\backslash rm\{HA\}]$.

# 비휘발성 약산의 질량 보존 법칙: $\backslash rm\; [HA]\; +\; [A^-]\; =\; A\_\{TOT\}$. (물질 출입에 의해 변하는 상수)

# 전기 중성 원리: $\backslash rm\; SID\; +\; [H^+]\; -\; [HCO\_3^-]\; -\; [CO\_3^\{2-\}]\; -\; [A^-]\; -\; [OH^-]\; =\; 0$.

위의 식을 연립하면 $[\backslash rm\; H^+]$에 대한 사차방정식을 얻고, 수치적으로 풀면 각종 평형 상수 및 $P\_\{\backslash rm\{CO\}\_2\}$, A_TOT, SID 값에 따라 $[\backslash rm\; H^+]$가 어떻게 변화하는지 분석할 수 있다.^[141][142]

스튜어트 접근법은 지금까지도 논쟁의 대상이다.^[39] 임상적 유용성이 주요 쟁점 중 하나인데, 지지자들은 강이온차이 개념을 바탕으로 대사성 산-염기 이상을 더 정확히 평가하고 진단 기준을 발굴하고자 했다.^{[50][143][144]} 스튜어트 이론 기반의 임상 접근법이 전통적인 방법보다 더 나은 결과를 낳지 않았다는 연구도 있지만,^[145][146] 혈액투석을 통해 염화 이온을 선택적으로 제거하여 산혈증을 교정했다는 연구는 "중탄산염 시대의 끝"을 조심스럽게 질문하게 만들었다.^[147][148]

세포외액, 특히 혈장의 pH는 화학 완충제, 호흡계, 신장에 의해 7.32에서 7.42 사이로 조절된다.^{[9][10][11][12][1]} 태아의 정상 pH는 성인과 다르다. 제대 정맥의 pH는 7.25에서 7.45 사이, 제대 동맥의 pH는 7.18에서 7.38 사이이다.^[13]

수용액 완충 용액은 과도한 또는 이온을 흡수하여 강산 또는 강염기와 반응, 약산과 약염기로 대체한다.^[9] 이는 pH 변화를 완화한다. 완충제는 용액의 비정상적인 pH를 보정할 수는 없고, 약산과 약염기 두 종류의 화합물로 구성된다.^[9] 세포외액에서 가장 풍부한 완충제는 탄산(H₂CO₃)과 나트륨(Na⁺)의 중탄산염() 염 용액이다.^[5] 이온이 과도하면 탄산은 H₂O와 중탄산염() 이온을 형성하여 ''부분적으로'' 중화한다.^[5][14] 과도한 H⁺ 이온은 중탄산염 성분에 의해 ''부분적으로'' 중화되어 탄산(H₂CO₃)을 형성하며, 약산이므로 주로 해리되지 않은 형태로 남아 H⁺ 이온 방출량이 적다.^[5]

완충 용액의 pH는 약산과 약염기의 몰 질량 농도 ''비율''에만 의존한다. 약산 농도가 높을수록 pH는 낮아지고, 약염기가 우세하면 pH는 높아진다.

탄산-중탄산염 완충제는 이 원리를 이용하여 세포외액의 pH를 ''조절''한다. 약산 대 약염기의 몰 비율이 1:20이면 pH는 7.4가 된다. 세포외액의 pH가 7.4일 때 탄산 대 중탄산염 이온의 비율은 1:20이다.^[15]

7. 1. 병인에 따른 분류

7. 2. 코펜하겐 접근법: 대사성 장애의 척도

7. 3. 보스턴 접근법: 보상 반응에 대한 경험적 규칙

7. 4. 스튜어트 접근법: 비휘발성 약산의 역할

8. 역사

8. 1. 혈액의 산염기 성질

8. 2. 산염기 생리학의 태동

8. 3. 추정과 측정: 대사성 산-염기 장애를 평가하다

8. 4. 1952년 소아마비 유행과 횡대서양 대논쟁

8. 5. 스튜어트의 물리화학적 접근

9. 세포내액의 항상성 조절

체액 구획 가운데 세포질에서 갖가지 생화학적 반응이 가장 활발하게 일어나기에, 세포내액이야말로 pH 조절이 가장 필요한 구획이다.^[149] 세균에서 사람에 이르기까지 거의 모든 생물이 세포 내 pH(이하 pHi)를 대략 비슷한 값으로 유지하는 기제를 갖춘 것을 보면 세포내액의 산-염기 항상성 조절이 얼마나 중요한지 짐작할 수 있다.^[150] 사람을 비롯한 척추동물에서 pHi는 대체로 세포외액의 pH(이하 pHe)에 의존하여 조절된다. 즉 산염기 변동이 일어났을 때 pHe가 정상으로 되돌아오지 않으면 pHi 역시 완전히 회복되지 못한다.^[149][151] 그러나 pHe와 pHi는 단지 서로를 따라가기만 하는 것은 아니며, 서로 영향을 주고받으면서 복잡하게 조절된다.^[149][150] 또한 일부 어류 등에서는 pHi만이 선택적으로 조절되는 사례가 보고된 바 있다.^[151]

사람에서 pHi는 (적혈구 등 일부 예외를 제외하면) 대체로 6.8에서 7.2 사이이다. 만약 세포막 안팎의 H⁺가 전기화학적 평형을 이룬다면, 세포외액의 pH가 7.4이고 막 전위가 -60 ㎷일 때 네른스트 식에 의해 pHi는 6.4가 되어야 한다. 즉 세포내액은 H⁺가 수동적 평형을 이룬다고 가정했을 때 예상되는 것보다 훨씬 알칼리성이다. H⁺는 다른 양이온에 비해 빠르게 확산하며 세포막도 제법 쉽게 통과한다. 세포막의 H⁺에 대한 투과도(permeability^영어)는 10^-4-10^-2 cm/s 정도로 추산되는데, 통상적인 K⁺ 투과도보다 10⁴배가량 높은 값이다. 그럼에도 pHi가 평형에서 벗어난 값으로 유지될 수 있는 까닭은 H⁺의 농도가 나노몰 단위로 매우 낮기 때문이다. 이는 밀리몰 단위인 K⁺에 비하면 10^-6배에 지나지 않는 값이므로, 투과도와 농도의 곱인 전도도는 H⁺가 K⁺보다 100배 작다. H⁺가 전기화학적 기울기를 따라 세포 안으로 끊임없이 들어오더라도, 이처럼 양이 적으므로 손쉽게 도로 내보낼 수 있다.^[152] 다만 작은 흐름이라도 계속되면 언젠가는 세포를 산성화할 터이므로 능동수송으로 제거하여야만 한다.^[153]

10. 체온의 영향

체온이 변하면 체액의 산-염기 균형도 변화한다. 해리는 흡열 반응이므로 온도가 높아지면 해리가 더 잘 일어나고, 낮아지면 덜 일어난다. 따라서 저체온증에서는 알칼리증이 흔히 나타난다.^[167]

20세기 중반, 심장 수술에서 저체온증을 치료 목적으로 사용하는 방법이 널리 쓰이면서, 저체온 상태인 환자의 호흡을 어떻게 조절해야 하는지가 중요한 문제로 떠올랐다.^[155] 연구 결과, 혈액 온도가 1℃ 변할 때마다 pH는 약 0.0147만큼 반대로 변하는 것으로 나타났다.^[156]

변온동물 연구에서는 주변 온도 변화에 따라 혈액 pH가 변한다는 사실이 관찰되었고,^[158] 추가 연구를 통해 변온동물의 혈액 pH 변화가 포유류 혈액의 pH 변화와 매우 유사하다는 것이 밝혀졌다.^[159]

이러한 연구 결과를 바탕으로, 체온에 따른 혈액 pH 조절의 생리적 의미를 설명하기 위해 여러 가설이 제시되었다. 그 중 하나는 농도 자체가 아니라 과의 농도비, 즉 상대적 알칼리도(relative alkalinity^영어)가 중요하다는 가설이었다.^{[113][161][162]}

오늘날 가장 큰 영향을 미치는 가설은 산-염기 항상성의 목적이 단백질 이온화도 조절이라고 보는 알파 조절 장치 가설(alpha-stat hypothesis^영어)이다.^[157] 이 가설에 따르면, 중요한 것은 pH 자체가 아니라 이미다졸의 이온화도(α)이므로, 보정하지 않은 동맥혈 가스 분석값을 사용해야 한다.^[167][168] pH 조절 장치와 알파 조절 장치 방법 중 어느 것이 환자에게 더 유용한지는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.^[169]

10. 1. 산-염기 균형은 온도에 달렸다

10. 2. 알파 조절 장치 가설

• 첫째, 혈중에 다량 존재하는 완충계의 pK 값은 온도에 따라 -0.015 (pK 단위)/℃만큼 변화해야 한다.
• 둘째, 동물은 체온에 따라 호흡을 조절하여 혈중 이산화탄소 총량을 일정하게 유지해야 한다.^[168][166]

10. 3. 임상적 의미

11. 다른 생물에서

식물과 세균 등 다른 생물들도 각자의 방식으로 산-염기 항상성을 유지한다. 식물 세포는 pH를 정밀하게 조절하며, 화학적 완충 작용, 대사 활동, 양성자 펌프 등을 통해 산-염기 균형을 유지한다. 특히 식물은 세포벽과 그 사이 공간인 전세포벽을 통해 수소 이온(H⁺)을 내보내거나, 주변 환경의 pH에 영향을 주기도 한다.

세균은 세포 안팎의 pH 차이를 견디는 전략을 택한다. 생존 가능한 pH 범위에 따라 호중성, 호산성, 호염기성 등으로 나뉘며, 대장균과 같은 일부 세균은 극한 환경에서도 생존할 수 있다.

11. 1. 식물

11. 2. 세균

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